Определяя степень сердечно-сосудистого риска у больных, страдающих ожирением, следует опираться не только на индекс массы тела (ИМТ), но и на другие данные, а именно наличие висцерального ожирения (ВО), метаболических нарушений и/или сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета 2 типа (СД) [1-5].

Биоимпедансный метод служит относительно простым и доступным в широкой клинической практике способом диагностики избыточного содержания висцеральной жировой ткани, позволяя тем самым выявить больных, страдающих ожирением, с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений даже в рамках первой встречи с врачом [6-9].

Неудовлетверенность существующей классификацией ожирения является причиной дискуссий и предложений по ее совершенствованию [4][10][11]. Опираясь на имеющиеся данные, предлагается разделять лиц с избыточной массой тела и страдающих ожирением на 2 группы в зависимости от наличия у них ВО. Лица с ВО и метаболическими нарушениями имеют высокий риск развития ССЗ и их осложнений. Лица без ВО и метаболических нарушений имеют низкий риск ССЗ и их осложнений. На наш взгляд, выявление ВО, по аналогии с определением триглицеридов, может улучшить определение сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE2. Лицам с ВО показано лечение в первую очередь, вне зависимости от ИМТ, включая назначение медикаментозной терапии.

Традиционно в лечении ожирения используются немедикаментозные методы лечения: это модель питания, направленная на уменьшение калорийности потребляемой пищи, и оптимальные физические нагрузки. Причем совместное применение правильного питания и физических нагрузок обеспечивает большее снижение массы тела, чем их использование по отдельности. При сравнении различных моделей питания оказалось, что средиземноморская диета с оптимальным соотношением овощей, оливкового масла, рыбы, мяса, курицы, свежих фруктов и орехов оказывает благоприятное влияние на здоровье человека, увеличивая продолжительность жизни. Это было зафиксировано в Российских и Европейских рекомендациях по профилактике ССЗ [12][13]. Другие модели питания: высокоуглеводная, низкоуглеводная, кетодиета, хотя и позволяли быстрее снизить массу тела, не влияли на продолжительность жизни и были трудны в соблюдении [14].

Физическая активность в виде ходьбы является приоритетным видом физической нагрузки. Очень важны темп ходьбы и продолжительность ходьбы: рекомендуется ходьба в ускоренном темпе, который должен как минимум на 30% превышать привычный темп ходьбы (со скоростью 4-5 км/ч). И такой темп должен выдерживаться пациентами в течение 45-60 мин. В некоторых рекомендациях определяют эффективный темп ходьбы, как 6,5 км/ч, что может быть затруднительно для пациентов с уже имеющимися ССЗ. Если пациент сразу не может выполнить нагрузку в полном объеме, следует установить максимально переносимый лимит (например, 15, 20 или 25 мин) и постепенно наращивать темп и продолжительность ходьбы. Считается, что основной липолитический эффект достигается только после 30-й мин, а до этого времени тренируется сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Также авторы полагают, что сочетание правильного питания и регулярных физических нагрузок приводит к ускорению обмена веществ у пациентов, с замедленным, в силу возраста, метаболизмом. В результате активации метаболических процессов происходит большее сжигание калорий в течение суток.

Выделяют аэробную и силовую физическую нагрузку. С целью снижения массы тела необходимо начинать с аэробной физической нагрузки, а затем переходить к силовым упражнениям для укрепления мышц туловища и костей скелета. Состав тренировок складывается из 2 занятий по аэробной нагрузке (быстрая ходьба) и 2 силовых занятий (упражнения с весом собственного тела или гантелями) в неделю. Согласно рекомендациям Европейского и Российского общества кардиологов по профилактике и лечению ССЗ, а также Российского общества кардиологов по диагностике и лечению ожирения, рекомендуется выполнять 150-300 мин в неделю умеренно интенсивной физической нагрузки или 75-150 мин высоко интенсивной физической нагрузки в неделю для снижения риска сердечно-сосудистой смерти от всех причин. Лицам, которые не могут выполнять 150 мин физической активности средней интенсивности, рекомендуется оставаться такими же активными, как позволяет их здоровье [12][13][15].

В табл. 1 приведена классификация интенсивности физических нагрузок, согласно Европейским рекомендациям по профилактике и лечению ССЗ [12].

Лечение ожирения и избыточной массы тела должно предотвращать развитие ССЗ, связаных с накоплением жировой ткани. Улучшение факторов риска ССЗ начинается уже при снижении массы тела всего лишь от 2 до 3%, однако, по данным существующих рекомендаций, клинически значимым считается ее снижение от 5 до 10% в течение 6 мес. за счет более глубокого улучшения основных факторов риска ССЗ, включая липиды, глюкозу, чувствительность к инсулину, жесткость артерий и артериальное давление в покое [16].

Ожирение высокого риска служит показанием для одномоментного начала медикаментозной терапии вместе с правильным питанием и физическими нагрузками.

К преимуществами фармакотерапии ожирения относятся следующие факты:

Орлистат

До недавнего времени в нашей стране из-за соображений безопасности был разрешен только орлистат в дозах 60 и 120 мг 3 раза в сут. Уменьшенная доза орлистата сохраняет 85% эффективности его максимальной дозы. Разрешенная максимальная длительность непрерывного лечения составляет 4 года [17]. Орлистат принимается во время еды или в течение 1 часа после еды. Препарат инактивирует липазу поджелудочной железы в пищеварительном тракте, тем самым подавляя всасывание пищевых жиров на 25-30% и усиливая выведение непереваренного жира в стуле, что приводит к снижению массы тела за счет уменьшения потребления энергии. Преимуществом орлистата является то, что снижение массы тела в большей степени достигается за счет уменьшения висцерального жира и сочетается со стойким снижением атерогенных липидов общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности, глюкозы, гликированного гемоглобина. Большинство побочных реакций связаны с дефекацией. У больных имели место такие симптомы, как маслянистые кровянистые выделения и газы с выделением небольшого количества стула или масла [17]. Снижение массы тела на терапии орлистатом составляет от 3% [16][18] до 5% и редко достигает 10% [19]. По данным исследования XENDOS, орлистат снижает риск развития СД на 3% в сравнении с плацебо [18]. Данные по влиянию терапии орлистатом на сердечно-сосудистые события противоречивы. В ретроспективном исследовании было выявлено снижение общей смертности на 3% и незначительное, но статистически значимое снижение сердечно-сосудистых событий инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта. Учитывая ретроспективный характер исследования и тот факт, что в группе орлистата большему количеству больных была выполнена бариатрическая хирургия (БХ), делает ценность результатов сомнительной [20]. Таким образом, данных позволяющих судить о влиянии терапии орлистатом на общую или сердечно-сосудистую смертность в настоящее время нет [15].

Метформин

Целесообразна и обоснованна терапия метформином, которая при правильном применении может снижать массу тела на 5-10%. Кроме того, терапия метформином обладает способностью снижать концентрации атерогенных липидов и глюкозы [21], оказывая защитное действие у пациентов, особенно с ишемической болезнью сердца. Кроме того, терапия метформином оказывает влияние на прогноз, увеличивая продолжительность жизни и снижая частоту госпитализаций. Основным механизмом действия метформина является ингибирование глюконеогенеза в печени, за счет чего снижается секреция глюкозы и ее содержание в периферической крови. Кроме этого, терапия метформином тормозит всасывание углеводов и, в частности, глюкозы в кишечнике. А также повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения использования глюкозы скелетными мышцами [22][23]. Снижение массы тела и, в частности, висцеральной жировой ткани связано как с потерей аппетита на фоне лечения метформином, так и с прямым окислением жиров и усилением адаптивного термогенеза [21][24][25].

В исследованиях, где использовались дозы метформина, не превышающие 1500 мг/сут., снижение массы тела составляло от 1 до 3 кг. В исследовании, спланированным немецкими учеными специально для оценки эффективности метформина у лиц с избыточной массой тела и страдающих ожирением без СД, снижение массы тела на фоне терапии метформином составило 5,8±7,0 кг или 5,6±6,5% от общей массы тела, а в группе контроля без терапии — 0,8±3,5 кг или 0,8±3,7% от общей массы. В данном исследовании приняли участие 159 лиц с ИМТ >27 кг/м2 и 45 человек в группе контроля без терапии. По результатам исследования, снижение массы тела >10% наблюдалось у 16,2% исследуемых, >5% — у 47,4%. Снижение массы тела отсутствовало у 20,8% участников исследования. В данном исследовании доза метформина титровалась постепенно и подбиралась в соответствии с ИМТ. Начальная доза метформина составила 500 мг и постепенно увеличивалась до финальной дозы 1500 мг/сут. у лиц с ИМТ <30 кг/м2, 2000 мг/сут. у лиц с ИМТ 30-35 кг/м2 и 2500 мг/сут у лиц с ИМТ >35 кг/м2. Средняя доза метформина составила 2230 мг/сут. при этом среднее снижение массы тела за 6 мес. терапии была 5,8 кг (5,6%) [26].

Основное преимущество терапии метформином — практически полное отсутствие гипогликемии и гиперинсулинемии как у пациентов с гипергликемией, так и у пациентов с эугликемией, в связи с чем она может быть использована и у лиц с повышенной массой тела и страдающих ожирением без СД. К частым побочным явлениям относят реакцию со стороны органов желудочно-кишечного тракта: диарею, вздутие живота, боль в желудке, металлический вкус во рту; лактатацидоз встречается редко [27].

Причинами небольшого снижения массы тела на фоне терапии метформином в других исследованиях считаются использование низких доз препарата, небольшая продолжительность наблюдения и использование диеты до назначения лекарственного препарата, что искажало результаты [26]. В другом исследовании терапия метформином 1700 мг/сут сопровождалась умеренным, но устойчивым снижением массы тела в течение многих лет и была безопасна у пациентов, страдающих ожирением и избыточной массой тела с нарушением толерантности к глюкозе и повышенным уровнем глюкозы натощак [22]. Кроме этого, терапия метформином на 31% снижает риск развития СД [28], в связи с чем в 2021 г. Американская диабетическая ассоциация рекомендовала метформин для предотвращения СД у лиц с предиабетом, особенно с ИМТ ≥35 кг/м2 и младше 60 лет, а также женщинам с предшествовавшим диабетом беременных [28].

Систематические обзоры и метаанализы показали, что использование метформина ассоциировано со снижением общей и сердечно-сосудистой смертности и риска реваскуляризации [29][30]. В крупном систематическом обзоре и метаанализе показано, что у лиц с СД, принимающих метформин, уровень смертности от всех причин ниже, чем у людей, не страдающих диабетом, и населения в целом. Результаты метаанализа демонстрируют, что терапия метформином может быть эффективной в продлении продолжительности жизни у людей, не страдающих СД [30]. По данным исследования UKPDS, метформин является препаратом выбора у больных с избыточной массой тела и страдающих ожирением и СД. В исследовании наблюдались 1704 пациента с избыточной массой тела и страдающих ожирением, у 411 пациентов проводилась диетотерапия, у 342 пациентов — интенсивная терапия метформином, у 951 пациента — интенсивная терапия с использованием одного из препаратов: хлорпропамида, глибенкламида или инсулина. Результаты исследования показали, что терапия метформином по сравнению с диетой, снижала общую смертность на 36%, смертность, связанную с СД, — на 42% и на 32% снижал любую конечную точку, связанную с диабетом, на 39% снижала количество ИМ (данные указаны в относительных процентах, при пересчете в абсолютные проценты общая смертность снижалась на 7%, смертность, связанная с СД, снижалась на 5% и количество ИМ на 6%). Кроме этого, терапия метформином не сопровождалась увеличением массы тела и эпизодами гипогликемии, как при терапии инсулином и препаратами сульфонилмочевины [31].

В наблюдательном исследовании с участием 6185 пациентов с СД и сердечной недостаточностью (из них 1561 пациент на фоне терапии метформином) выявлено, что терапия метформином на 9,7% снижает риск смерти (15,8% vs 25,5%, р<0,001), в том числе в подгруппах пациентов, страдающих ожирением, почечной недостаточностью и перенесших ИМ [27]. Терапия метформином увеличивала продолжительность жизни на 15% у лиц с СД, принимающих препарат в сравнении с лицами без СД и без терапии, и на 38% в сравнении с пациентами с СД находящимися на терапии препаратами сульфонилмочевины [21]. В большей степени метформин снижал смертность у пациентов с СД в подгруппах с сердечной недостаточностью и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-45 мл/мин×1,73 м2) [32][33].

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1)

В настоящее время агонисты рецепторов GLP-1, такие как лираглутид и семаглутид, позиционируются, как новая стратегия снижения массы тела без серьезных побочных эффектов, однако при высоких материальных затратах. Агонисты рецепторов GLP-1 приводят к снижению массы тела и уменьшению объема жировой ткани при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и активации термогенеза. Они действуют как гормон насыщения, снижая аппетит и объем потребляемой пищи. Препараты показали очень высокую эффективность в снижении массы тела. Так, лираглутид уменьшал массу тела на 9%, эффективность семаглутида 9-15% [34][35].

По данным клинических исследований и метаанализов, эффективность семаглутида по снижению массы тела колеблется между 5-10 и 20%. Около 50% пациентов достигают снижения массы тела 15% и более, остальные 50% пациентов снижали массу тела на 5-10% [36]. Первоначально препараты были разработаны для лечения СД, поэтому они очень эффективно снижают глюкозу и гликированный гемоглобин без развития гипогликемии. Лираглутид показал эффективность в снижении риска развития СД на 4% в сравнении с плацебо [37][38].

Оба препарата уменьшают количество висцеральной жировой ткани и влияют на уровень общего холестерина. Однако семаглутид не влияет на уровни холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [38]. Возможно, именно с этим связана неэффективность семаглутида в снижении риска ИМ, общей и сердечно-сосудистой смертности, по данным исследования SELECT, которое было спланировано для оценки влияния терапии препаратом на сердечно-сосудистые исходы у пациентов, страдающих ожирением без СД [39]. Показано, что несмотря на снижение массы тела на 9%, на фоне терапии семаглутидом статистически значимых различий по общей, сердечно-сосудистой смертности, рецидивам ИМ, инсульта, частоты реваскуляризации не выявлено. Были выявлены различия по первичной конечной точке, которая включала сердечно-сосудистую смертность, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт, время до первого сердечно-сосудистого события. В исследование SELECT в группу семаглутида было рандомизировано 8803 пациента, в группу плацебо 8801 пациент. Все включенные пациенты имели в анамнезе перенесенный инсульт, ИМ или клинически выраженный периферический атеросклероз. В группе семаглутида первичная конечная точка развилась у 569 (6,5%) пациентов, в группе плацебо у 701 (8%) пациента, таким образом разница между группами составила 1,5%, р<0,001.

Снижение сердечно-сосудистой смерти в группе семаглутида было статистически незначимо (у 223 (2,5%) больных и у 262 больных в группе плацебо (3%), p=0,07).

По влиянию на общую смертность результаты препарата и плацебо не различались.

При этом, частота побочных эффектов была в 2 раза больше в группе семаглутида по сравнению с группой плацебо у 1461 (16,6%) пациентов в группе семаглутида и у 718 (8,2%) пациентов в группе плацебо, соответственно р<0,001 [39].

В проспективном исследовании LEADER эффективность лираглутида была исследована у пациентов с СД в сочетании с ССЗ или факторами риска, что составило группу очень высокого риска развития сердечно-сосудистых событий. 9340 пациентов на фоне стандартной терапии ССЗ были разделены на 2 группы: терапия лираглутидом 1,8 мг/сут или плацебо. Медиана наблюдения составила 3,8 года. Снижение массы тела в группе лираглутида составило 2,3 кг в сравнении с плацебо. В группе терапии лираглутидом общая смертность была ниже на 1,4% (8,2% vs 9,6%; p=0,02), сердечно-сосудистая смертность — на 1,3% (4,7% vs 6,0%; p=0,007), первичная конечная точка (время до развития инсульта, ИМ или смерти) — на 1,9% (13% vs 14,9%; p<0,001; p=0,01). Различия по частоте ИМ и инсультов между группами были статистически незначимы. Количество пациентов, которым необходима терапия лираглутидом для предотвращения 1 смерти, составляет 98 человек [40].

По данным американских исследователей, предотвращение 1 смертельного исхода у пациентов с СД и ССЗ при помощи лираглутида является крайне дорогим. По ценам 2017 г. стоимость терапии в течение 1 года при помощи помощи лираглутида 9300 долларов США, таким образом для предотвращения 1 смерти потребовалось израсходовать 2 575 312 долларов США (95% доверительный интервал от $1 607 526 до $7 807 986) [41].

Давно известный, недорогой лекарственный препарат метформин оказывается более эффективным в плане лечения и продления жизни у больных с ССЗ, чем новые препараты из группы агонистов рецепторов GLP-1. Сравнение эффективности препаратов по влиянию на прогноз представлено в табл. 2. При этом считается, что результаты, полученные в больших исследованиях LEADER и SELECT, более значимы, чем результаты небольших исследований, но с высоким уровнем доказанности, как это было представлено в Европейских рекомендациях по лечению СД и ССЗ [42]. По мнению авторов, статистически значимые различия могут быть получены и в небольших исследованиях, и наоборот, высокая статистическая значимость мало значимых с клинической точки зрения данных не позволяет полагаться на них. Новые препараты при очень высокой стоимости и хорошем эффекте по снижению массы тела показали весьма посредственные результаты по снижению смертности, что позволяет широко доступному в клинической практике метформину оставаться препаратом первой линии при лечении больных с СД и ССЗ, а также у лиц, страдающих ожирением.

Комбинированная терапия

Тем не менее, комбинированное использование лекарственных препаратов из группы агонистов рецепторов GLP-1 и метформина может считаться рациональной комбинацией, которая позволяет быстрее достигнуть более значительного снижения массы тела, при этом сохраняя положительное влияние на прогноз за счет влияния метформина. Оба препарата можно принимать в течение длительного времени.

Комбинацию сибутрамина и метформина, по мнению авторов, не стоит считать рациональной. Сибутрамин — препарат центрального действия, ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. Вследствие такого двойного эффекта достигается чувство насыщения и снижается количество потребляемой пищи, увеличивается расход энергии в результате усиления термогенеза. Совместное применение сибутрамина и метформина обеспечивает большее снижение массы тела по сравнению с монотерапией метформином. Однако, несмотря на то, что применение сибутрамина эффективно для снижения массы тела, его использование связано с большим количеством сердечно-сосудистых проблем по сравнению с плацебо у лиц с ССЗ. По данным исследования SCOUT, терапия сибутрамином повышала риск развития несмертельного ИМ и несмертельного инсульта на 16%, в связи с чем от применения этого лекарственного препарата в Европе и США полностью отказались. В нашей стране было проведено 2 исследования, изучавших эффективность сибутрамина у пациентов, страдающих ожирением — "Весна" и "Примавера". Эти исследования, включавшие более 100000 пациентов, продемонстрировали эффективность и безопасность применения сибутрамина при его назначении молодым пациентам без ССЗ. На наш взгляд, здоровым молодым лицам с избыточной массой тела и, страдающим ожирением, наиболее показаны немедикаментозные методы лечения, так как у них низкий риск развития ССЗ и осложнений. Кроме того, продолжительность терапии сибутрамином не должна превышать 1 год, максимальный эффект достигается в первые 3 мес. терапии. Среднее снижение массы тела на терапии сибутрамином составляет 4,2 кг. Побочные эффекты включают повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений, возникновение аритмий, ксеростомии, анорексии, запора и головной боли. Комбинированная терапия метформином и сибутрамином по стоимости на 2024 г. в 10 раз превышает стоимость монотерапии метформином [14][15].

В последнее время БХ рассматривают как альтернативу медикаментозного лечения ожирения. Она даже была включена в европейские и российские рекомендации по профилактике ССЗ [12][13]. В целом БХ показала высокую эффективность в плане снижения симптомов заболеваний СД, артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий, хронической сердечной недостаточности [43][44], однако ее эффективность в плане снижения летальности остается невысокой и колеблется на уровне от 1,3%, по данным проспективного исследования SOS [45], до 3,7% — по данным национального когортного исследования Великобритании [46]. Наибольший эффект от БХ наблюдается в группе больных, страдающих СД, где на фоне этого вида лечения общая смертность снижается на 10% в группе с СД и на 3% в группе без СД. На фоне БХ в группе с СД на 10% была меньше вероятность развития острого коронарного синдрома, в группе без СД различий по острому коронарному синдрому выявлено не было. Первичная комбинированная конечная точка, под которой понимали госпитализации по поводу острого коронарного синдрома, инсульта или общую смертность, в большей степени снизилась в группе больных с СД (на 13%), в группе больных без СД ее снижение составило 4%. Различий по цереброваскулярным заболеваниям на фоне хирургического лечения ожирения выявлено не было, вне зависимости от наличия СД [47][48].

БХ и изменение образа жизни по-разному влияют на уровень и распределение в плазме крови насыщенных жирных кислот. После БХ содержание жирных кислот в плазме крови не меняется, при этом на фоне изменения образа жизни уровень жирных кислот снижается [49][50]. Этим фактом может объясняться умеренный эффект БХ и агонистов рецепторов GLP-1 на прогноз при ожирении и высокую эффективность немедикаментозных методов лечения. При избытке жирных кислот в плазме крови происходит повышенный синтез триглицеридов, проникновение жирных кислот в мышцы и внутренние органы, обеспечивая развитие инсулинорезистентности, неалкогольной жировой болезни печени, инфильтрации миокарда жирными кислотами, что влечет за собой развитие диастолической дисфункции, фибрилляции предсердий. Не стоит забывать, что БХ сопряжена с риском серьезных осложнений, качество жизни после вмешательства может быть снижено за счет изменений в желудочно-кишечном тракте [14], а также анемии, дефицита витаминов и микронутриентов, повышения риска остеопороза и самоубийств [14][50].

В большинство исследований по БХ были включены лица от 35-40 до 60 лет, в в основном женщины. Снижение ИМТ максимально в первые годы после операции, затем этот показатель может немного увеличиваться. По данным исследований, ИМТ не предсказывает положительного эффекта от хирургического лечения. Для демонстрации благоприятных эффектов БХ требуются длительные периоды наблюдения. С учетом того, что БХ является операцией, изменяющей анатомию и функционирование органов желудочно-кишечного тракта, ее можно рассматривать у пациентов, страдающих ожирением высокого риска при наличии ССЗ и у больных с СД при неэффективности немедикаментозных и медикаментозных методов коррекции ожирения и СД.

Согласно имеющимся данным, ИМТ не только не отражает степень сердечно-сосудистого риска, но и не связан с улучшением прогноза при его выраженном снижении при уменьшении массы тела. Таким образом, определяя степень сердечно-сосудистого риска у больных, страдающих ожирением, необходимо опираться на другие данные, нежели ИМТ, а именно наличие ВО, метаболических нарушений и/или ССЗ и СД. Агонисты рецепторов GLP-1 и БХ, несмотря на существенное снижение массы тела, показали наименьшее влияние на прогноз и развитие ССЗ и осложнений. Более того, они дороги в применении и имеют значимые побочные эффекты. Недорогой и доступный лекарственный препарат метформин показал наилучшие результаты по влиянию на прогноз у больных, страдающих ожирением, его следует добавлять к лечению больных, страдающих избыточной массой тела и ожирением в сочетании с метаболическими нарушениями и ССЗ. При этом следует индивидуально подбирать дозы в зависимости от ИМТ пациента. Наряду с терапией метформином, регулярные физические нагрузки и модель питания, приближенная к средиземноморской, несмотря на более медленное и умеренное снижение массы тела, оказывают наилучшее влияние на прогноз у больных, страдающих ожирением. Показания для БХ должны быть существенно ограничены. Наиболее показана БХ группе лиц с СД и/или наличием ССЗ при невозможности их коррекции с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: Работа выполнена при поддержке Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования и Национального медицинского исследовательского центра кардиологии им. ак. Е. И. Чазова Минздрава России.

Funding: The study was performed with the support of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia and E. I. Chazov National Medical Research Center of Cardiology.