Вопреки современным возможностям первичной и вторичной профилактики, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смертности взрослого населения в последние десятилетия. Атеросклероз, клиническими проявлениями которого служат ишемическая болезнь сердца (ИБС) и его осложнение — инфаркт миокарда (ИМ), рассматривается как хроническое заболевание, обладающее двумя ключевыми характеристиками: накоплением липидов в сосудистой стенке и воспалительным процессом [1-3]. Многочисленные исследования показали, что воспаление занимает ключевое место на всех стадиях развития атеросклероза, способствует как образованию атероматозных бляшек, так и их разрушению, истончению фиброзной покрышки атеромы и последующему атеротромбозу [1][4][5]. Несмотря на наличие безопасных и эффективных гиполипидемических и антитромбоцитарных препаратов, частота развития острых кардиоваскулярных осложнений все еще остается высокой.

Воспалительные реакции при атеросклерозе преимущественно опосредуется через NLRP3 инфламмасому (белковый комплекс, отвечающий за активацию воспалительного ответа), интерлейкин-1 бета (ИЛ-1β) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), который индуцирует синтез в печени С-реактивного белка (СРБ) [6][7]. Согласно современным представлениям, повышение уровня высокочувствительного СРБ (вчСРБ) до значения ≥2 мг/л интерпретируется как маркер субклинического воспаления в стенке артерии, вызванного атеросклерозом [1][6][8]. Доказано, что плазменная концентрация СРБ статистически значимо ассоциирована с риском развития ИМ, инсульта и поражения периферических артерий [1][9][10].

Значительный вклад воспаления в развитие атеросклероза привлек внимание ученых к параллелям между механизмами иммунопатогенеза атеросклероза и такого иммуновоспалительного заболевания, как ревматоидный артрит (РА) [11][12]. В развитии обоих патологий особо важную роль играют не только уже упомянутые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6), но и фактор некроза опухоли α, ИЛ-17 и др. [12]. Известно, что основная причина (40-50%) смертности у пациентов с РА является раннее развитие и быстрое прогрессирование атеросклероза [12-14]. Результаты патоморфологического исследования, проведенного у больных РА, выявили интересную картину: несмотря на относительно низкий процент "критических" стенозов в коронарных артериях, наблюдались высокая частота "уязвимых" атеросклеротических бляшек (АСБ) и выраженные воспалительные изменения в сосудистой стенке [15]. Богатый арсенал иммуномодулирующих препаратов, применяемых в лечении ревматологических заболеваний, в настоящее время включает в себя не только глюкокортикоиды и базисные противовоспалительные препараты, но и инновационные биофармацевтические препараты, направленные на угнетение "провоспалительных" свойств цитокинов [12]. В ряде работ отмечено, что интенсивная противовоспалительная терапия способствует замедлению прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов и снижению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов страдающих РА [12][16].

Таким образом, проанализировав эти данные, исследователи сосредоточили свое внимание на потенциале применения иммуномодулирующих средств, используемых в ревматологии, для лечения атеросклероза. На сегодняшний день в научной литературе представлены исследования, подтверждающие положительные клинические эффекты двух лекарственных средств: канакинумаба (табл. 1) и колхицина (табл. 2).

Канакинумаб — человеческое моноклональное антитело, селективный блокатор провоспалительного цитокина ИЛ-1β [17]. Препарат используется для лечения различных заболеваний, включая подагру, семейную средиземноморскую лихорадку, ювенильный идиопатический артрит, а также редкие аутоиммунные расстройства, такие как периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли, и синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS-синдром) и др.

Известно, что важную роль в развитии многих острых и хронических иммуновоспалительных заболеваний играет ИЛ-1β. Обращают на себя внимание данные о способности кристаллов холестерина стимулировать выработку ИЛ-1β за счет активации сборки NLRP3-инфламмасомы, контролирующей синтез этого цитокина. В свою очередь сам интерлейкин активизирует продукцию ИЛ-6 (рис. 1) [1][7][12]. H. Kirii и соавт. в эксперименте на мышах продемонстрировали, что ингибируя образование ИЛ-1β, можно ограничить прогрессирование атеросклероза [18]. Первым клиническим исследованием, подтвердившим действенность противовоспалительной терапии в предотвращении сердечно-сосудистых событий, стало опубликованное в 2017 г. исследование CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcome Study) с применением канакинумаба [19]. В нем принял участие 10061 пациент со стабильной ИБС, имевший в анамнезе ИМ и уровень вчСРБ >2 мг/л. В зависимости от получаемой дозы канакинумаба пациенты были распределены на 4 группы: 50 мг (n=2170), 150 мг (n=2284), 300 мг (n=2263) подкожно каждые три месяца и группа плацебо (n=3344). Результаты показали, что спустя 4 года наблюдения у больных, получавших канакинумаб, уровень вчСРБ снизился на 26% (при дозировке 50 мг), на 37% (при дозировке 150 мг) и на 41% (при дозировке 300 мг) по сравнению с контрольной группой. Аналогичные результаты были зафиксированы и по уровню ИЛ-6, который измеряли через 12 месяцев терапии. Кроме того, в группах, где канакинумаб вводился в дозах 150 мг и 300 мг, наблюдалось снижение риска комбинированной первичной конечной точки (ИМ, инсульт, кардиоваскулярная смерть), медиана наблюдения в исследовании составляла 3,7 лет. Следует отметить, что доза 150 мг продемонстрировала наилучшие результаты в сравнении с контрольной группой (относительный риск (ОР) 0,85 при 95%; доверительный интервал (ДИ) 0,74-0,98; p=0,0208). Вместе с тем, терапия канакинумабом не оказала значимого влияния на частоту общей смертности (ОР 0,94 при 95% ДИ, 0,83-1,06; р=0,31). Что касается побочных реакций, то в исследовании CANTOS прием канакинумаба ассоциировался с увеличением частоты фатальных инфекционных осложнений в сравнении с плацебо (соответственно, 0,31 и 0,18 случаев на 100 человеко-лет; p=0,02). Кроме того, у пациентов, принимавших канакинумаб, наблюдалась тромбоцитопения, но случаев кровотечений не было зафиксировано [19].

Интересным открытием в исследовании стало снижение частоты смертности, связанной со злокачественными новообразованиями (p=0,007) в группе приема канакинумаба. У пациентов, получавших препарат в дозе 300 мг летальность, ассоциированная с раком, была на 50% ниже (p=0,0009), чем в группе плацебо [19].

Таким образом, исследование CANTOS установило важные ориентиры для будущего клинической практики, подчеркнув необходимость регулярного мониторинга состояния здоровья пациентов, которые получают противовоспалительные препараты. Кроме того, результаты показали, что канакинумаб может служить эффективным средством вторичной профилактики и лечения атеросклероза, тем самым подтвердив концепцию необходимости направленного воздействия на воспаление. Однако, рост частоты развития инфекционных осложнений на фоне приема блокатора ИЛ-1β послужил одной из причин, почему FDA (Food and Drug Administration, FDA) отклонило заявку по использованию канакинумаба при ССЗ [1][20]. Вместе с тем, полученные в исследовании данные о снижении онкологического риска на фоне приема канакинумаба указывают на его потенциальную пользу в профилактике онкологических заболеваний, что требует детального изучения.

Следом за исследованием CANTOS в 2019 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого исследования CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial, см. табл. 1), включавшего 4786 пациентов с анамнезом ИМ или многососудистым поражением, сахарным диабетом 2 типа или метаболическим синдромом [21]. Участники были распределены на 2 группы: одна группа принимала метотрексат в дозе 15-20 мг в неделю, а другая — плацебо. Основой для разработки исследования послужили данные нескольких работ, продемонстрировавших что у пациентов с РА терапия метотрексатом сопровождалась снижением кардиоваскулярного риска [18][22]. Анализ полученных результатов показал, что препарат не оказал значимого влияния на уровни ИЛ-1β, ИЛ-6 и вчСРБ (медиана наблюдения 2,3 года) [1, 18, 21]. Кроме того, у пациентов группы метотрексата не наблюдалось улучшение сердечно-сосудистого прогноза в сравнении с плацебо. Среди побочных эффектов препарата зарегистрированы: умеренная лейкопения, повышение уровней печеночных трансаминаз, а также чаще встречался рак кожи, в связи с чем исследование было прекращено досрочно [21]. В отличие от канакинумаба, метотрексат не влияет на сигнальный путь NLRP3-инфламмасома-ИЛ-1β, чем и могут быть обусловлены полученные результаты [18][23].

После того, как в 2009 г. Управление по санитарному контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило применение колхицина при подагре и семейной средиземноморской лихорадке, он стал одним из широко изучаемых препаратов [18].

Колхицин представляет собой мощное алкалоидное соединение, извлеченное из клубнелуковиц осеннего безвременника (Colchicum autumnale Stev.). Считается, что его название происходит от древнего царства Колхида, на территории которого растения рода Colchicum росли в изобилии. Первое свидетельство о применении колхицина в качестве средства для облегчения суставной боли можно найти в египетском медицинском манускрипте — папирусе Эберса, датируемом около 1550 г. до нашей эры. В начале XIX века французские химики Пьер Жозеф Пеллетье и Жозеф Бьенеме выделили колхицин как активное вещество [5]. Благодаря своему выраженному противовоспалительному эффекту и в настоящее время он традиционно используется в лечении аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний (например, постперикардиотомном синдроме), а в кардиологической практике успешно применяется для лечения перикардитов [4][18].

Основной механизм действия колхицина, заключается в ингибировании полимеризации тубулина — белка стенки микротрубочек, являющихся ключевой составляющей цитоскелета и в инактивации NLRP3 — инфламмасомы [4-6][18][20][24][25]. Это в свою очередь приводит к подавлению высвобождения цитокинов лейкоцитами (в частности ИЛ-1β, ИЛ-18, контролирующих выработку клетками ИЛ-6 и СРБ), ухудшает хемотаксис, адгезию и мобилизацию нейтрофилов, высвобождение супероксида (рис. 2). В ряде исследований отражено положительное влияние колхицина на уровни воспалительных маркеров у больных с коронарным атеросклерозом. Так, G. J. Martínez и соавт. показали, что краткосрочный прием колхицина у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) сопровождался значительным снижением локальной продукции ИЛ-1β, ИЛ-18, ИЛ-6 [26]. Аналогичные результаты в отношении концентраций СРБ и ИЛ-6 в крови выявлены в исследовании у пациентов с ИБС (n=138), где колхицин назначали в течение одного месяца в дозировке 0,5 мг/сут. [27]. S. M. Nidorf и соавт. также продемонстрировали, что у пациентов со стабильной ИБС (n=200) ежедневный прием колхицина в дозе 1 мг на протяжении месяца эффективно снижал уровень вчСРБ, независимо от использования аторвастатина [28]. В субисследовании LoDoCo2, о котором речь пойдет далее, установлено, что 30-дневный курс лечения колхицином пациентов, с ИМ давностью более чем 6 месяцев в анамнезе (n=174) сопровождался значимым уменьшением концентраций ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-18 и CРБ в крови [29]. Вместе с тем наблюдалось увеличение экспрессии 23 биомаркеров, обладающих антиатеросклеротическими свойствами, включая фактор роста фибробластов; белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста и др. Метаанализ 8 рандомизированных контролируемых исследований, где наблюдались 5872 пациента, перенесших острый ИМ, выявил статистически значимое снижение уровня СРБ в крови на фоне приема колхицина в течении месяца (ОР -0,66, при 95% ДИ, 0,98-0,35; p <0,0001) [30].

Помимо упомянутых свойств, колхицин подавляет миграцию нейтрофилов посредством снижения экспрессии молекул адгезии (L-селектина и Е-селектина) на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток [4-6][18][25]. Важным эффектом этого препарата является его способность регулировать нейтрофильно-тромбоцитарное взаимодействие, препятствуя образованию тромба на атеросклеротически измененной сосудистой стенке. Кроме того установлено, что колхицин оказывает стабилизирующее действие на АСБ благодаря своему противовоспалительному воздействию на иммунные клетки, что в свою очередь уменьшает вероятность их разрыва [31]. Так, W. Li и соавт. в экспериментах на мышах продемонстрировали улучшение критериев стабильности атером на фоне терапии колхицином, в частности наблюдалось утолщение фиброзной крышки и сокращение размеров некротического ядра бляшки [32]. Влияние препарата в дозе 0,5 мг/сут на состав АСБ у мышей было изучено группой австралийских авторов [33]. Согласно полученным данным, у Apoe-/- мышей, получавших колхицин, площадь бляшек в аорте уменьшилась на 50% по сравнению с контрольной группой (p=0,001). Также установлено, что препарат уменьшал количество рецепторов CD36 на поверхности клеток, участвующих в поглощении окисленных липопротеидов низкой плотности, таким образом препятствуя образованию пенистых клеток и прогрессированию воспаления. В обсервационном, нерандомизированном, проспективном исследовании K. Vaidya и соавт. в течение года наблюдали 80 пациентов с ОКС [34]. На основании результатов ангиографии, выполненной с помощью компьютерной томографии, выявлено, что в группе приема колхицина 0,5 мг/сут. дополнительно к оптимальной медикаментозной терапии, отмечалось статистически значимое снижение объёма компонентов низкой плотности в бляшке (признак нестабильности АСБ, т.н. low attenuation plaque volume — LAPV) в сравнении с группой контроля. Таким образом, благодаря росту знаний о механизмах действия и противовоспалительных эффектах колхицина, его стали рассматривать, как перспективное средство, в терапии пациентов с ИБС [24].

Необходимо подчеркнуть, что за последние годы была выполнена серия крупномасштабных клинических исследований с участием колхицина. В 2013 г. S. M. Nidorf и соавт. опубликовали одиночное слепое, рандомизированное контролируемое исследование LoDoCo (Low-dose Colchicine), где наблюдали 532 пациента с ИБС на протяжении 3 лет [35]. Результаты показали, что у больных, принимавших 0,5 мг колхицина ежедневно в дополнение к стандартной терапии, частота кардиальных событий была статистически значимо ниже в сравнении с контрольной группой. Преимущества терапии колхицином в низких дозах были подтверждены в ходе исследования COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial), опубликованного в 2019 году [36]. В нем приняли участие 4745 пациентов, которые перенесли ИМ в течение 30 дней (в среднем 13,5 дней) до включения в исследование, медиана наблюдения составила 22,6 месяцев. Частота наступления событий первичной конечной точки (смерть от ССЗ, реанимационные мероприятия при остановке сердца, ИМ, инсульт, экстренная госпитализация по поводу ишемии миокарда, потребовавшей проведения коронарной реваскуляризации) составила 5,5% для группы приема колхицина и 7,1% для группы плацебо (ОР 0,77 при 95% ДИ 0,61-0,96; p=0,02) [36]. В последующем 5522 пациента со стабильной ИБС приняли участие в контролируемом двойном слепом исследовании LoDoCo2. За период наблюдения в 2,4 года выявлено, что частота сердечно-сосудистых событий (смерть от ССЗ, спонтанный ИМ, ишемический инсульт или ишемия миокарда, потребовавшая проведения коронарной реваскуляризации) была статистически значимо ниже у пациентов, ежедневно получавших стандартную терапию в комбинации с колхицином в дозе 0,5 мг, чем в группе плацебо (6,8% против 9,6% случаев соответственно; ОР 0,69 при 95% ДИ 0,57-0,83; р<0,001) [37-39]. Положительное влияние препарата на снижение частоты первичной конечной точки — смерти от ССЗ, ИМ или инсульта (OР 0,70 при 95% ДИ 0,60-0,83, P <0,0001) также подтверждены в метаанализе, включающем 8 рандомизированных клинических исследований [40], и в ряде других работ [30][41].

Следует отметить, что в обоих вышеупомянутых исследованиях (COLCOT и LoDoCo2), несмотря на уменьшении частоты ишемических осложнений и реваскуляризаций, не было установлено влияния колхицина на общую смертность [38].

Пока еще нет четких представлений связаны ли эти результаты с недостаточной статистической мощностью исследований либо обусловлены "нейтральностью" колхицина в отношении несердечной смертности. Однако, широкие доверительные интервалы показателя смертности в этих исследованиях (LoDoCo2: число смертей в группе лечения было 73 (ОР, 1,21; 95% ДИ 0,86-1,71), в COLCOT число смертей 43 (ОР, 0,98; 95% ДИ 0,64-1,49) больше свидетельствуют в пользу первой гипотезы [42]. Для более детального изучения этого вопроса требуется проведение дополнительных исследований либо анализ более длительного срока наблюдения пациентов.

Нельзя не упомянуть также о результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования COPS (Colchicine in Patients With Acute Coronary Syndrome), включившего 795 больных с ОКС [43]. Пациенты, включенные в группу колхицина (n=396), принимали его в течение первого месяца в дозе 1 мг в сутки, после чего переходили на дозу 0,5 мг в день. По итогам годового наблюдения установлено, что терапия колхицином не оказала существенного влияния на риск возникновения кардиальных осложнений и сопровождалась высокой смертностью. Однако, если учитывать исключительно смертность от ССЗ, то частота событий в группе колхицина была статистически значимо ниже по сравнению с группой, получавшей плацебо (5,0% против 9,5%; ОР, 0,51 при 95% ДИ: 0,29-0,89; р=0,019). Исследователи предполагают, что такой результат может быть связан с длительным приемом препарата и дозировкой 1 мг/сут в первые тридцать дней [43]. Анализ результатов показал эффективность раннего назначения препарата, в течение 3 суток после перенесенного ИМ. У пациентов группы колхицина отмечалось снижение частоты развития первичной конечной точки на 48% (95% ДИ 0,32-0,84; р=0,007) в отличие от группы больных, лечение которых начиналось позже [43]. Аналогичные данные подтверждены в метаанализе Y. Zhou и соавт [30]. Несмотря на выраженные противовоспалительные свойства колхицина, он обладает преимущественно дозозависимыми побочными эффектами, таким как желудочно-кишечные расстройства, миотоксичность, гематологические реакции (включая тромбоцитопению, нейтропению и в некоторых случаях апластическую анемию) и инфекционные заболевания [24][27]. Согласно исследованию COLCOT, частота пневмонии как серьезного побочного эффекта была заметно выше в группе колхицина (0,9%), по сравнению с группой плацебо (0,4%) [36]. Важно подчеркнуть, что риск возникновения пневмонии напрямую связан с кумулятивной дозой и продолжительности использования препарата. В рамках упомянутого ранее исследования LoDoCo2 проводилась оценка влияния длительной терапии колхицином на функцию печени, почек, а также уровень креатининфосфокиназы [44]. Прием колхицина сопровождался небольшим повышением уровней аланинаминотрансферазы и креатинфосфокиназы и не оказывал значимого влияния на уровень креатинина крови. Считается, что при отсутствии значительных почечных или печеночных нарушений длительное применение низких доз колхицина является безопасным для пациентов с атеросклерозом [45]. У пациентов с хронической болезнью почек более 3а стадии рекомендуется избегать постоянной терапии колхицином [45]. Известно, что препарат, как и статины, способен провоцировать развитие миопатии, в связи с чем правомерен вопрос безопасности их совместного назначения пациентам с ИБС. Метаанализ крупных плацебо-контролируемых исследований показал, что у пациентов, получавших комбинированное лечение статинами и колхицином (n=7136), частота развития миотоксичности была менее 1%, аналогично показателям группы плацебо (n=7052) [46]. Тем не менее в обзоре, опубликованном Американской кардиологической ассоциацией, наиболее предпочтительной предлагается комбинация колхицина с розувастатином [4, 47]. Таким образом, колхицин действует на многие противовоспалительные пути, что приводит к снижению частоты сердечно-сосудистых событий, трансформации атеросклеротических бляшек и их уменьшению. В 2023 г. FDA одобрено использование данного препарата у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Колхицин был включен в рекомендации Европейского общества кардиологов по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2021 г., в частности для применения у пациентов с ИБС высокого риска (класс рекомендаций IIb) в рамках комплексной терапии [48-50]. Кроме того, с целью вторичной профилактики его применение предложено в обновленных рекомендациях Американской кардиологической ассоциации, Американской коллегии кардиологов и других профессиональных медицинских обществ по лечению хронической стабильной ишемической болезни сердца 2023 г. (класс рекомендаций IIb) [51] и в последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с хроническими коронарными синдромами 2024 г. (класс рекомендаций IIa) [52]. Однако следует помнить, что для безопасного применения колхицина необходим тщательный мониторинг дозы препарата, его лекарственных взаимодействий, а также контроль показателей крови [53].

Итак, недавние крупномасштабные клинические исследования в очередной раз подтвердили значимую роль воспаления в патогенезе атеротромботических осложнений. Вместе с тем продемонстрировано, что противовоспалительная терапия, в частности воздействующая на сигнальный путь NLRP3-инфламмасома/ИЛ-1β/ИЛ-6, может стать перспективной стратегией лечения пациентов с атеросклерозом. Однако, есть опасения, что подавление иммунного ответа может спровоцировать рост частоты развития серьезных инфекционных осложнений, что и наблюдалось в исследовании CANTOS с канакинумабом.

В настоящее время доказана эффективность и безопасность низких доз колхицина в профилактике кардиальных осложнений, что свидетельствует о наступлении новой эры в терапии ССЗ. Вместе с тем необходимо продолжать дальнейшие исследования иммуномодулирующих стратегий, направленных на снижение риска кардиоваскулярных осложнений.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.