Начиная с 80-х годов XX века в научной литературе активно обсуждался вопрос о роли дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭАс) в организме человека, поскольку, по данным разных исследований, этот показатель мог обладать множеством протективных эффектов, влияющих на продолжительность жизни и здоровье [1]. К тому же резкое снижение концентрации ДГЭАс в организме с возрастом позволило предположить его особую роль в старении организма, что само по себе чрезвычайно интересно и привлекает внимание исследователей [2].

В последние годы в мире наблюдается рост продолжительности жизни населения и увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста, что, к сожалению, приводит и к повышению распространенности деменции и болезни Альцгеймера. По данным экспертов, ожидается трехкратное увеличение частоты болезни Альцгеймера к 2050 г. [3]. Считается, что ДГЭАс действует как нейростероид, влияя на нейротрансмиттерные рецепторы в мозге [4]. Потенциальное значение этого показателя для функциональной активности головного мозга косвенно подтверждается тем, что с возрастом его концентрация в сыворотке крови неуклонно снижается, достигая минимальных значений примерно в то время, когда проявляются заболевания, связанные со старением, в частности нейро-дегенеративные расстройства. Некоторыми исследователями выдвинуто предположение, что увеличение скорости дегенерации и дисфункции нейронов, которые происходят в процессе старения, ассоциированы с возрастным снижением уровня ДГЭАс. В других исследованиях сообщалось об изменении концентрации данного показателя в сыворотке крови у пациентов с деменцией и болезнью Альцгеймера [5]. Однако данные о возможной взаимосвязи между ДГЭАc и когнитивными способностями немногочисленны и противоречивы. Нет даже единства в том, имеются ли половые различия во влиянии ДГЭАc на ментальное здоровье. Одни исследователи указывают, что это оказывает влияние только на мужскую популяцию, другие, напротив, демонстрируют связь ДГЭАс с нейро-дегенеративными заболеваниями исключительно у женщин [6]. В то же время использование заместительной терапии препаратом ДГЭАс не оказало влияния или оказало лишь незначительное влияние на конкретные показатели, отражающие когнитивные функции (КФ) [7]. Тем не менее в исследовании InCHIANTI были показаны ассоциации между низким уровнем ДГЭАс и КФ, в том числе в проспективной части исследования [8].

Несколько больше исследований посвящено потенциальной роли ДГЭАс в возникновении и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако здесь также нет единого мнения. Результаты нескольких проспективных исследований свидетельствовали о связи между снижением уровня ДГЭАс и прогрессированием атеросклеротических процессов по данным коронарной ангиографии, а также ультразвукового исследования сонных артерий [9][10]. Другие исследователи не выявили связи между уровнем ДГЭАс и возникновением фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий [11].

Цель исследования — оценить возможные ассоциации между низким уровнем ДГЭАс и когнитивными нарушениями, а также их вклад в смертность от CCЗ у населения 55 лет и старше.

Проанализированы результаты проспективного когортного исследования "Стресс, старение и здоровье" (Stress, Aging and Health in Russia — SAHR), проведенного в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России) при участии Института демографических исследований Макса Планка (Росток, Германия) и университета Дьюка (Дарем, США). Подробный протокол исследования опубликован ранее [12]. Исследование одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и экспертным советом университета Дьюка.

Все участники (1876 человек в возрасте 55 лет и старше, в том числе 898 мужчин и 978 женщин) после подписания информированного согласия, были опрошены по стандартной анкете, разработанной с привлечением международных экспертов. КФ оценивались по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE). Снижение КФ устанавливалось при значениях суммы баллов <24 исходя из 30 баллов, составляющих общую сумму. Артериальное давление измеряли электронным автоматическим тонометром Omron HEM-712 дважды с интервалом примерно 2-3 мин. Артериальная гипертония характеризовалась наличием систолического артериального давления ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического артериального давления ≥90 мм рт.ст., или приемом гипотензивных препаратов. В анализ включено среднее из двух измерений. Курящими считались лица, выкуривавшие одну или более сигарет в сутки. Диагноз сахарного диабета 2 типа устанавливался по анамнезу. Для лабораторного обследования взятие крови из локтевой вены проводился утром натощак после 12-14-часового голодания. Уровень ДГЭАс в сыворотке крови определялся с использованием наборов ELISA (Immunotech, Czech Republic). Все участники были ранжированы по квинтилям уровня ДГЭАс (>2,61 мкмол, 2,34-2,61 мкмоль/л, 1,60-2,33 мкмоль/л, 1,05-1,59 мкмоль/л, <1,05 мкмоль/л). Через 3 года проведено повторное обследование, включающее в том числе оценку КФ с помощью вопросника MMSE. Результаты повторного исследования нарушений КФ использовались в настоящем исследовании.

Смертность изучалась с помощью стандартных методов на базе постоянно действующего регистра смерти. Средняя длительность наблюдения за смертностью составила 12 лет, контакт был потерян с 4 участниками. В течение периода наблюдения 384 участников 55 лет и старше умерли от ССЗ, из них 240 мужчин и 144 женщины.

Статистический анализ выполнен при помощи языка статистического программирования R (версия 4.2). Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Количественные показатели описаны средним и стандартным отклонением (M±sd) или медианой и интерквартильным размахом (MED [Q1; Q3]). Оценка различий между независимыми группами для непрерывных переменных проводилась при помощи критерия Манна–Уитни, для дискретных — при помощи точного теста Фишера. Ассоциации с конечными точками оценивались с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса. В качестве ковариат включались возраст, наличие высшего образования, отсутствие работы, наличие в анамнезе инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения, сахарного диабета 2 типа, а также курение, чрезмерное потребление алкоголя. Значимость различий для всех проверяемых гипотез устанавливали на уровне р<0,05.

В табл. 1 представлена исходная характеристика изучаемой когорты. Обследовано практически равное число мужчин (n=898) и женщин (n=948), которые несколько моложе мужчин. Среди мужчин больше лиц с высшим образованием, среди женщин больше работающих. Мужчины чаще курят и чрезмерно потребляют алкоголь. Выборка демонстрирует более высокую распространенность ССЗ у мужчин сравнительно с женщинами. Снижение КФ и среднего уровня ДГЭАс более выражено у женщин. В обоих случаях различия между полами статистически значимы (р<0,05). Определена частота сниженных КФ в квинтилях ДГЭАс исходно и через 3 года (рис. 1). Причем в исходных данных выявлено увеличение сниженных КФ при уменьшении уровня ДГЭАс. Половые различия между ДГЭАс и КФ демонстрирует, что с уменьшением уровня ДГЭАс у женщин значимо снижаются КФ (1 квинтиль против 5 квинтиля ДГЭАс), однако у мужчин ассоциаций не обнаружено (рис. 2). Частота снижения КФ как исходно, так и через 3 года у мужчин практически не зависит от уровня ДГЭАс, за исключением более высоких значений в 5 квинтиле ДГЭАс. Среди женщин выявлены противоположные ассоциации — низкие уровни КФ преобладают в первом квинтиле, независимо от времени исследования. Для оценки ассоциаций в проспективном фрагменте оценки снижения КФ был проведен анализ при добавлении 1 балла MMSE через 3 года (рис. 3). Примечательно, что женщины, у которых выявлено ухудшение КФ>1 балла за 3 года, исходно имели уровень ДГЭАс на уровне 1 и 2 квинтиля. У мужчин отмечена обратная зависимость.

Одна из целей данной работы — оценка связи КФ и ДГЭАс с сердечно-сосудистой смертностью (табл. 2). Наличие сниженных КФ увеличивает риск смерти от ССЗ в 2 раза у мужчин и в 2,3 раза у женщин. Низкий уровень ДГЭАс также считается прогностически неблагоприятным показателем как у мужчин, так и у женщин. Суммарный вклад снижения КФ и низкого уровня ДГЭАс статистически значимо увеличивает риск смерти от ССЗ, но только у женщин.

Проведенный анализ подтверждает гипотезу, что низкий уровень ДГЭАс может быть связан с ухудшением КФ у женщин. Выявить такую связь у мужчин нам не удалось. При анализе данных исследования SAHR также получены положительные связи между низким уровнем ДГЭАс и смертностью у женщин. У мужчин такой связи не обнаружено [13]. В то же время в литературе представлены неоднозначные результаты оценки таких ассоциаций. Полученные в настоящем исследовании данные согласуются с результатами исследования D. A. Glei и соавт., проведенного по схожему протоколу. Авторы показали зависимость между ДГЭАс и КФ только в женской когорте [14]. S. R. Davis и соавт. в ходе проведенного одномоментного исследования с участием 295 женщин с высшим образованием выявили значимую и независимую связь между уровнем ДГЭАс в сыворотке крови и КФ. Однако это исследование проводилось только у женщин, хотя и в более широком возрастном диапазоне (21-77 лет) [15]. Вместе с тем в других одномоментных исследованиях получены противоположные результаты. Так, S. J. Fonda и соавт. по результатам обследования мужчин в возрасте от 48 до 80 лет не удалось обнаружить значимой связи между ДГЭАс и КФ, что также совпадает с нашими данными [16]. Аналогичные результаты получены и в более позднем исследовании, проведенном в Англии [17]. В то же время G. Valenti и соавт. показали значимую связь между уровнем сывороточного ДГЭАс и снижением когнитивных способностей у лиц обоего пола [8]. Аналогичная тенденция связи между ДГЭАc и снижения КФ обнаружена в исследовании C. Berr и соавт., проведенном во Франции среди пациентов обоего пола, сходных по возрасту [18]. Как и в настоящем исследовании, E. Barrett-Connor и соавт., используя данные 270 мужчин и 167 женщин, через 16-18 лет наблюдения выявили значимую связь между ДГЭАc и развитием новых случаев снижения КФ, и тоже только у женщин [19]. Несмотря на противоречивые данные литературы, независимая взаимосвязь между ДГЭАc и КФ, оцениваемыми с помощью MMSE, наблюдаемая в нашем исследовании у женщин, не вызывает сомнений. Доклинические исследования показывают, что существует несколько потенциальных механизмов, посредством которых ДГЭАс влияют на трофику мозга и нейротрансмиссию [2]. Предполагается, что когнитивные эффекты ДГЭАс модулируются антагонистическими эффектами рецепторов ɣ-аминомасляной кислоты-А, N-метил-D-аспарагиновой кислоты и эффектами потенцирования σ-рецепторов. Эти гормоны повышают региональную активность серотонина и дофамина в головном мозге, потенцирование вспышек в гиппокампе и холинергическую функцию, антиглюкокортикоидную активность, ингибируют выработку провоспалительных факторов и биодоступность инсулиноподобного фактора роста I [20–22]. Полученные ранее в исследованиях, а также данные настоящей работы свидетельствуют, что низкие исходные уровни ДГЭАс потенциально могут рассматриваться как фактор риска снижения КФ. К основным преимуществам представленного исследования относится то, что обследование проводилось среди популяционной когорты, включающей большое количество пожилых мужчин и женщин, а также то, что в ходе работы проводилась 3-летняя проспективная оценка эффекта и оценка выживаемости и смертности при коррекции на факторы риска у лиц со сниженным уровнем ДГЭАс и низким уровнем MMSE.

Примечательно, что при анализе ассоциаций с сердечно-сосудистой смертностью продемонстрирован более существенный риск у лиц со снижением КФ, а не при наличии низкого уровня ДГЭАс как у мужчин, так и у женщин. В то же время сочетанное воздействие на риск увеличивает последний, но только в отношении сердечно-сосудистой смертности и только у женщин.

Данные о связи когнитивных нарушений и сердечно-сосудистой смертности показаны в крупном метаанализе, проведенном в 2024 г. Среди людей среднего и пожилого возраста с когнитивными нарушениями риск сердечно-сосудистой смертности был на 75% выше, по сравнению с людьми без когнитивных нарушений [23]. Предполагается, что когнитивные нарушения и ССЗ имеют одни и те же факторы риска, такие как атеросклероз, артериальную гипертонию и сахарный диабет [24]. Эти факторы могут приводить к повреждению клеток мозга в результате окислительного стресса и дисфункции эндотелия [25]. С другой стороны, когнитивные нарушения могут оказать влияние на контроль и прием терапии [26]. Потенциальные ассоциации низкого уровня ДГЭАс с сердечно-сосудистой смертностью изучались довольно давно. В исследовании C. Ohlsson и соавт., проведенном среди мужчин, низкий уровень данного показателя повышал риск смерти от ССЗ в 1,6 раз [27]. Аналогичные данные получены и в популяции женщин в менопаузе [28]. Механизм полученных ассоциаций до конца неясен. Предполагается, что ДГЭАс может играть противовоспалительную и/или антиоксидантную роль, а также обладать антиатерогенным свойством [29]. Есть данные, что ДГЭАс увеличивает синтез оксида азота в эндотелиальных клетках [30]. Он также может участвовать в пролиферации эндотелиальных клеток, ангиогенезе и защите от апоптоза [31]. Таким образом, отсутствие ДГЭАс может привести к воспалению и повреждению эндотелия, что будет способствовать прогрессированию ССЗ и смерти.

Ограничения исследования

В исследовании использовались результаты однократных измерений MMSE, а использование одного измерения может быть не таким точным, как усреднение нескольких измерений, проведенных с небольшим интервалом. Кроме того, оценка КФ была ограничена результатами только одной методики (MMSE), таким образом, авторы не могут эффективно оценить потенциальное влияние на другие аспекты когнитивной деятельности.

Данные, полученные в ходе одномоментного популяционного исследования, показали связь между уровнем ДГЭАc в сыворотке крови и когнитивными нарушениями, выявленными с помощью теста MMSE, но только в женской популяции. Последующая проспективная оценка результатов когортного исследования после 3-летнего наблюдения не подтвердила предположение, что низкие уровни ДГЭАс могут предсказывать более значительное снижение показателя MMSE. Также отмечается значимый суммарный вклад когнитивных нарушений и низкой концентрации ДГЭАс в сердечно-сосудистую смертность у женщин.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование: в рамках государственного задания (рег. номер: 1023022000026-8).

Funding: within the framework of the state assignment (registration number: 1023022000026-8).