Неиммуногенная стафилокиназа (Фортелизин®, ООО «СупраГен», Россия) — оригинальный отечественный лекарственный препарат с низким уровнем иммуногенности, высоким уровнем фибринселективности и тромболитической активности (международное непатентованное наименование/химическое наименование — рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы, Фортеплазе®, регистрационное удостоверение №ЛП-001941 от 18.12.2012).

С 2015 г. неиммуногенная стафилокиназа входит в перечень жизненно-необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утвержденный распоряжением Правительства Российской Федерации, клинические рекомендации и стандарты Минздрава России по диагностике и лечению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ОИМпST) [1][2]. С 2024 г. неиммуногенная стафилокиназа включена в клинические рекомендации по лечению пациентов с ишемическим инсультом [3][4].

В 2024 г. было завершено многоцентровое открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследовании ФОРПЕ, в котором рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа применялась у пациентов с массивной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) с гемодинамической нестабильностью [5][6]. Установлено, что неиммуногенная стафилокиназа в единой дозе 15 мг вне зависимости от массы тела пациентов, вводимая однократным болюсом, не уступает болюсно-инфузионному введению алтеплазы по эффективности и обладает высоким профилем безопасности. Применение неиммуногенной стафилокиназы не сопровождалось развитием больших кровотечений и геморрагического инсульта. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с контрастированием легочных артерий, после проведения тромболизиса неиммуногенной стафилокиназой отмечается значительное уменьшение тромботических масс и снижение признаков дисфункции правого желудочка (ПЖ).

Post-hoc анализ безопасности и эффективности тромболитической терапии у пациентов старше 60 лет показал, что в группе неиммуногенной стафилокиназы не зарегистрировано ни одного случая геморрагического инсульта или большого кровотечения, тогда как в группе алтеплазы количество больших кровотечений (типа 3 и 5 по BARC (Bleeding Academic Research Consortium) было статистически значимо больше (0% vs 5%, p=0,026). При этом установлено, что все большие кровотечения и внутричерепные кровоизлияния в группе алтеплазы регистрировались только у пациентов старше 60 лет, что подчеркивает важность тщательной оценки риска при принятии решения о проведении тромболитической терапии у пожилых пациентов [7].

В настоящей статье представлено клиническое наблюдение эффективности и безопасности тромболитической терапии неиммуногенной стафилокиназой у пожилого пациента с массивной ТЭЛА высокого риска на фоне субдуральной гематомы.

Описание клинического случая

Пациентка С.Л.И., 85 лет, госпитализирована ОГБУЗ «БОКБ Святителя Иоасафа» г. Белгород 11.12.2023 с жалобами на эпизоды повышения артериального давления (АД) до 230/80 мм рт.ст., сопровождающиеся диффузной головной болью распирающего характера. В течение последнего месяца пациентка отмечала постепенное появление одышки при нагрузках, превышающих обычные повседневные.

В анамнезе — бессимптомный тромбоз суральных вен слева (февраль 2023 г.). Получала лечение апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сут. под наблюдением сосудистого хирурга, прием антикоагулянтов прекращен в течение последних 1,5 мес. Так же из сопутствующих заболеваний — атеросклероз брахиоцефальных артерий; резекция с редрессацией внутренней сонной артерии слева (2011 г.), сосудистая энцефалопатия с цефалгиями, инсомнией; полиостеоартрит с преимущественным поражением коленных суставов; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; постхолецистэктомический синдром; постменопаузальная остеопения.

Объективно при поступлении: повышенного питания, индекс массы тела 32 кг/м2. Периферических отеков нет. Частота дыхательных движений 16 в мин. Тоны сердца приглушены. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 65 уд./мин. АД 140/70 мм рт.ст.

Лабораторно: клинический, биохимический анализы крови, общий анализ мочи — в пределах нормы. Скорость клубочковой фильтрации по формуле Кокрофта-Голта 46 мл/мин. Уровень фибриногена 4,7 г/л.

Электрокардиография (ЭКГ): синусовый ритм. ЧСС 62 уд./мин. Электрическая ось сердца горизонтальная.

Эхокардиография (ЭхоКГ) от 12.12.2023: Конечный диастолический объем левого желудочка (ЛЖ) 125 мл, конечный систолический объем ЛЖ 46 мл, фракция выброса 64%, конечный диастолический размер ПЖ 30 мм, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 35 мм рт.ст. Атеросклероз аорты с расширением на уровне синусов Вальсальвы. Симметричная гипертрофия миокарда ЛЖ. Нарушение диастолической функции миокарда ЛЖ. Легочная гипертензия.

Дуплексное сканирование вен нижних конечностей от 13.12.2024: справа без патологии; слева в просвете суральных вен по медиальной поверхности голени тромбомассы окклюзивного характера с признаками выраженной реканализации.

Пациентке скорректирована антигипертензивная терапия: к ранее принимаемым препаратам (телмисартан/гипотиазид 80 мг + 12,5 мг; лерканидипин 20 мг; небиволол 5 мг) добавлены спиронолактон 50 мг, торасемид 5 мг.

14.12.2023 у пациентки возник эпизод потери сознания, ввиду чего была получена закрытая черепно-мозговая травма с ушибом головного мозга и возникновением острой субдуральной пластинчатой гематомы справа. Гемодинамика со склонностью к гипертензии, тахикардии и одышки не отмечалось. С учетом ранее регистрировавшейся при мониторировании ЭКГ по Холтеру желудочковой экстрасистолии и приема препаратов, вероятно влияющих на интервал QT (алимемазин с целью лечения бессонницы), синкопальный эпизод был расценен как возможный пароксизм желудочковой тахикардии.

МСКТ головного мозга от 14.12.2023: диагностирована субдуральная пластинчатая гематома правой большой гемисферы головного мозга, максимальной толщиной 6 мм в височной области, гематома мягких тканей теменно-затылочной области справа. Осмотрена нейрохирургом, рекомендована консервативная терапия.

20.12.2023 — повторный эпизод потери сознания с резкой нехваткой воздуха, слабостью, давящей болью за грудиной. Объективно при осмотре: бледность и повышенная влажность кожных покровов, цианоз губ, ногтевых лож, десатурация до 74%, аускультативно акцент 2 тона над легочной артерией. АД 125/60 мм рт.ст., ЧСС 115 уд./мин.

На ЭКГ-появление признаков перегрузки ПЖ.

ЭхоКГ от 20.12.2023: отмечается парадоксальное движение межжелудочковой перегородки, дилатация правых камер сердца (конечный диастолический размер ПЖ 43 мм, конечный диастолический диаметр (КДД) ПЖ/КДД ЛЖ 1,0), увеличение диаметра легочного ствола до 3,0 см, повышение СДЛА до 60 мм рт.ст., в полости правого предсердия определяется подвижное лентовидное образование размерами 2,8 × 3,0 × 0,5см.

Лабораторно: повышение уровня D-димера до 3820 нг/мл, N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) до 1194 пг/мл.

МСКТ легочных артерий с контрастированием от 20.12.2023: выявлены дефекты контрастирования в дистальном отрезке правой легочной артерии, с обеих сторон в долевых, сегментарных и субсегментарных ветвях, в большей степени справа. В S1-S3 и S6 левого легкого уплотнения по типу матового стекла. Индекс Qanadli 23 из 40, КТ-индекс — 15 баллов из 17. Заключение: двусторонняя массивная ТЭЛА.

МСКТ головного мозга от 20.12.2023: начальные признаки лизиса субдуральной пластинчатой гематомы — максимальная толщина гематомы в височной области 5 мм, плотность снижена (рис. 1А, Б).

Дуплексное сканирование вен нижних конечностей от 20.12.2023: справа в просвете ствола малой подкожной вены (МПВ) на уровне верхней трети голени — реканализированный тромб в виде пристеночных гиперэхогенных включений, на уровне средней и проксимальной трети — гипоэхогенный тромб окклюзивного характера без признаков реканализации, в просвете притоков МПВ на уровне средней трети голени — аналогичный тромб, признаков флотации верхушки тромба не выявлено.

Пациентке проводилась постоянная инфузия нефракционированного гепарина с коррекцией дозы до достижения целевого активированного частичного тромбопластинового времени.

Консилиум от 21.12.2023: диагноз — массивная ТЭЛА очень высокого риска смертности (135 баллов — V класс по шкале PESI). Принимая во внимание пожилой возраст пациентки (85 лет), рецидивирующие синкопальные состояния, гипотонию, десатурацию, дилатацию правого желудочка, высокий уровень NT-proBNP, консилиум заключил, что очень высокий риск смертности от ТЭЛА значительно превышает возможный риск геморрагических осложнений. Консилиумом принято решение о проведении тромболитической терапии с применением фибринселективного препарата с минимальным риском геморрагических осложнений неиммуногенной стафилокиназой (Фортелизин®, ООО «СупраГен», Россия) в дозе 15 мг однократно внутривенно болюсно.

Пациентка проинформирована о своем состоянии, предупреждена о возможных осложнениях, получено добровольное информированное согласие.

21.12.2023 в 18:20 выполнена тромболитическая терапия неиммуногенной стафилокиназой в дозе 15 мг. В течение нескольких часов после тромболизиса появилась головная боль. По данным МСКТ головного мозга, имело место нарастание объема субдуральной гематомы (максимальная толщина 8 мм) и распространение вдоль конвекса полушария, без дислокационного синдрома и без очагового неврологического дефицита (рис. 1В). Показаний к оперативному лечению нейрохирургом при динамическом контроле не установлено. Инфузия гепарина прекращена. Со следующих суток начата терапия апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сут. В течение недели по данным МСКТ головного мозга субдуральная гематома справа в процессе лизиса; очаговой, клинически общемозговой и менингеальной симптоматики нет. Отмечено снижение уровня NT-proBNP до 112,4 пг/мл.

На фоне проведенной тромболитической терапии массивной ТЭЛА состояние пациентки с положительной динамикой: субъективно отмечено отсутствие одышки в покое и при ходьбе в пределах палаты, сатурация крови кислородом (SpO2) 97%.

ЭхоКГ от 22.12.2023: отмечается снижение уровня СДЛА до 31 мм рт ст., уменьшение КДД ПЖ до 36 мм (КДД ПЖ/КДД ЛЖ 0,9), легочного ствола, отсутствие тромба в правом предсердии.

Дуплексное сканирование вен нижних конечностей от 25.12.2023: справа начальные признаки реканализации тромба в МПВ на уровне средней трети голени и отдельных притоков на уровне средней трети голени.

МСКТ легочных артерий с контрастированием от 28.12.2023: относительно исследования от 20.12.2023 наблюдается истончение, уменьшение протяженности внутрисосудистых дефектов контрастирования лёгочных артерий с обеих сторон, нормализация их диаметра. Индекс Qanadli 16 баллов, КТ индекс — 11 баллов. Пневматизация S1-S3 и S6 левого легкого восстановилась.

28.12.2023 пациентка выписана в удовлетворительном состоянии для продолжения лечения в амбулаторных условиях.

Рекомендации при выписке: ношение компрессионного трикотажа 2 класса компрессии; антикоагулянтная терапия — апиксабан по 5 мг 2 раза в сут. длительно, венотонизирующее средство — диосмин + гесперидин по 500 мг 2 раза в сут. в течение 3 мес. курсами два раза в год, антигипертензивная терапия — телмисартан + гидрохлоротиазид 80 мг + + 12,5 мг 1 раз в сут., лерканидипин 10 мг 2 раза в сут., спиронолактон 50 мг 1 раз в сут. постоянно.

Осмотр пациентки 30.01.2024. Переносимость физических нагрузок соответствует хронической сердечной недостаточности, функциональный класс II. Достигнуты целевые значения АД 125/65 мм рт.ст.

Лабораторно: D-димер 670 нг/мл, NT-proBNP48,1 пг/мл.

ЭхоКГ: размеры камер сердца, систолическое давление в легочной артерии в норме (КДД ПЖ/КДД ЛЖ 0,7; СДЛА 30 мм рт.ст.).

МСКТ легочных артерий с контрастированием: относительно данных от 28.12.2023 наблюдается истончение, уменьшение протяженности внутрисосудистых дефектов контрастирования легочных артерий с обеих сторон, нормализация их диаметра. Снижение индекса Qanadli до 9 баллов, КТ индекса до 5 баллов.

МСКТ головного мозга: относительно предыдущего исследования отмечается лизис и, как следствие, понижение плотности содержимого, максимальная толщина сохраняется до 8 мм (без динамики при схожих измерениях) (рис. 1Г).

Осмотр пациентки 05.04.2024: Состояние больной без отрицательной динамики, одышки при повседневных нагрузках не возникает.

ЭхоКГ: существенной динамики в размерах правых камер сердца и уровня давления в легочной артерии не выявлено.

МСКТ головного мозга: относительно данных от 30.01.2024: отмечается регресс субдуральной гематомы — ранее выявленное серповидное скопление по конвексу правого полушария не определяется, в его проекции нитевидное уплотнение толщиной <2 мм.

В таблице представлена динамика клинических, инструментальных и лабораторных параметров пациентки.

В статье представлен успешный опыт тромболитической терапии неиммуногенной стафилокиназой у пациента старческого возраста с массивной ТЭЛА высокого риска смертности. Закрытая черепно-мозговая травма, полученная вследствие синкопального состояния на фоне массивной ТЭЛА, стала причиной развития субдуральной гематомы. Проанализировав степень тяжести состояния пациентки, анамнез и клинико-лабораторные данные, консилиум врачей пришел к выводу, что очень высокий риск смертности от ТЭЛА значительно превышает возможный риск геморрагических осложнений, обосновав, таким образом, необходимость проведения жизнеспасающей тромболитической терапии с применением наиболее фибринселекивного препарата — неиммуногенной стафилокиназы в полной дозе (15 мг) однократно внутривенно болюсно.

Уже в первые сутки после проведения тромболизиса была отмечена положительная динамика состояния пациента в виде снижения одышки, увеличения сатурации с 74% до 97%, снижения СДЛА с 60 до 31 мм рт.ст., регрессу признаков дисфункции ПЖ (уменьшение конечного диастолического диаметра с 43 до 36 мм, сокращение отношения КДД ПЖ/КДД ЛЖ с 1,0 до 0,9). По данным МСКТ головного мозга, имело место нарастание объема субдуральной гематомы (максимальная толщина 8 мм) без дислокационного синдрома и без очагового неврологического дефицита. Через неделю пациентка была выписана с рекомендациями продолжения антикоагулянтной, венотонизирующей и антигипертензивной терапии.

Таким образом, применение неиммуногенной стафилокиназы позволило купировать симптомы массивной ТЭЛА. Клиническое улучшение было подтверждено объективными лабораторными и инструментальными методами диагностики. Высокая фибринселективность неиммуногенной стафилокиназы позволила избежать развитие больших кровотечений и геморрагического инсульта.

Безопасность неиммуногенной стафилокиназы подтверждена обширным клиническим опытом ее применения. За период с 2012 г. неиммуногенная стафилокиназа использована более чем у 50 тыс. пациентов с ОИМпST и более чем у 20 тыс. пациентов с ишемическим инсультом. По данным регистра ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова» Минздрава России, 36% пациентов с ОИМпST получают тромболитическую терапию с использованием неиммуногенной стафилокиназы, а на догоспитальном этапе этот показатель достигает 42% [8].

Мониторинг безопасности неиммуногенной стафилокиназы показал, что большие кровотечения наблюдаются в 1,3% случаев, внутричерепные кровоизлияния — в 0,5%, малые кровотечения, как правило, из мест пункций — в 2,4% случаев [1]. Безопасность неиммуногенной стафилокиназы ранее была показана в том числе у пациента с высоким риском развития кровотечений в раннем послеоперационном периоде [9].

В настоящее время начато рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое исследование неиммуногенной стафилокиназы у пациентов с ТЭЛА промежуточно-высокого риска (разрешение Минздрава России № 106 от 21.03.2024, clinicaltrials.gov №NCT06362746) [10], а также клиническое исследование неиммуногенной стафилокиназы при ее интраартериальном интратромбальном введении у пациентов с тромбозом артерий нижних конечностей в сравнении с хирургическими методами лечения ФОРАТ (разрешение Минздрава России № 184 от 18.03.2022, clinicaltrials.gov № NCT05372718) [11].

Неиммуногенная стафилокиназа показала высокую эффективность и безопасность в лечении массивной ТЭЛА высокого риска у пожилого пациента с высоким риском геморрагических осложнений на фоне субдуральной гематомы.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Публикация подготовлена при поддержке ООО «СупраГен».

Funding. The publication was prepared with the support of SupraGen LLC.