В настоящее время очевидно, что наиболее эффективным способом профилактики инсульта и кардиоэмболических осложнений не в сосуды центральной нервной системы при фибрилляции предсердий (ФП) является прием антикоагулянтов [1-3]. Препаратами выбора являются прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), если к ним нет противопоказаний (механические протезы клапанов сердца, умеренный или тяжелый стеноз митрального клапана, выраженное нарушение функции почек, антифосфолипидный синдром, беременность и кормление грудью). Эффективность и безопасность каждого из ПОАК при так называемой «неклапанной» ФП (условный термин, под которым понимают ФП у больного в отсутствие механических протезов клапанов сердца и умеренного или тяжелого стеноза митрального клапана), сопоставлена с варфарином в рамках проспективных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [4-7]. Эти исследования различались как по критериям отбора больных, так и характеристикам рандомизированных пациентов. Прямого сопоставления клинических эффектов разных ПОАК в рамках специально спланированных РКИ не проводилось, поэтому с точки зрения доказательной медицины нет ответа на вопрос, какой ПОАК эффективнее и/или безопаснее при неклапанной ФП как в целом, так и у отдельных категорий больных. При отсутствии прямого сопоставления в рамках РКИ невозможно определить, чем обусловлено несовпадение результатов отдельных клинических исследований — различиями в эффективности/безопасности ПОАК, выбранной для изучения дозой/кратностью приема препаратов или особенностями контингента больных, отобранных для исследования. Восполнить этот пробел в знаниях пытаются за счет анализа так называемой «повседневной» врачебной практики: данных регистров и, наиболее часто, ретроспективного изучения различных баз данных. Однако из-за отсутствия случайного распределения больных на группы результаты такого подхода менее надежны. Так, неизвестны причины выбора того или иного ПОАК у конкретного больного и группы больных, получавших различные ПОАК, обычно не совпадают по множеству других факторов, влияющих на результат. Попытки учесть эти различия в ходе математического анализа не дают уверенности в том, что результат связан именно с применяемым ПОАК. У подобного подхода есть и другие проблемы, вносящие дополнительную неопределённость (например, выбор доз ПОАК, не соответствующих клиническим рекомендациям, учет только выписанных рецептов без информации о том, следовал ли больной врачебным предписаниям, а при анализе баз данных — отсутствие стандартизации в определении клинических исходов и пропущенные сведения). Соответственно, результаты анализа «повседневной» врачебной практики нельзя рассматривать как окончательные, но только как гипотезу, нуждающуюся в подтверждении в последующих РКИ. Примечательно, что в обновленной версии рекомендаций Европейского кардиологического общества по лечению ФП (сентябрь 2024 г.) изъяты фрагменты с обсуждением предпочтительности конкретных ПОАК в тех или иных клинических ситуациях [2].

Цель статьи — напомнить читателю о клинических эффектах, которые ожидаются при использовании ПОАК ривароксабана по итогам его прямого сопоставления с варфарином. С учетом приведенных выше соображений результаты нерандомизированных исследований рассматриваются только при отсутствии соответствующих РКИ.

Прямое сопоставление ривароксабана и варфарина проведено в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ROCKET AF, в которое было включено 14264 больных с неклапанной ФП. К необходимым условиям относили наличие ишемического инсульта, транзиторной ишемической атаки (ТИА) или системной (артериальной) тромбоэмболии (ТЭ) не в сосуды центральной нервной системы в анамнезе, а при их отсутствии — как минимум два фактора риска, входящих с состав шкалы CHADS2 (сердечная недостаточность или фракция выброса левого желудочка ≤35%, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет) [7]. В итоге средний балл по шкале CHADS2 у изученных больных составил 3,5 и как минимум 3 балла и выше по этой шкале отмечено у 87% из них. Наличие инсульта, ТИА или системной ТЭ отмечено в 54% случаев. Средний балл по шкале HAS-BLED составлял 3,0 и как минимум 3 балла по этой шкале имели 62% включённых в это РКИ. Таким образом, сопоставление ривароксабана с варфарином проведено на группе больных с неклапанной ФП и достаточно высоким риском как кардиоэмболических осложнений, так и кровотечений.

К критериям невключения, помимо протезов клапанов и гемодинамически значимого митрального стеноза, относили обратимую причину ФП, клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, активное внутреннее кровотечение, а также высокий риск кровотечения (включая внутричерепное кровотечение в анамнезе).

Ривароксабан использовали в дозе 20 мг 1 раз в сут. или 15 мг 1 раз в сут. у больных с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин.

Во время приема исследуемых препаратов в группе ривароксабана отмечено снижение риска указанных событий, достаточное для того, чтобы констатировать его превосходство перед варфарином. Однако при учете событий у всех рандомизированных больных вплоть до даты окончания исследования имелись основания говорить только об их равной эффективности. Это несоответствие могло быть связано с особенностями перехода с ривароксабана на варфарин при окончании РКИ, когда врачи должны были отменить ривароксабан и начать подбор дозы варфарина. В итоге даже через месяц после отмены ривароксабана значения международного нормализованного отношения (МНО) не ниже 2,0 отмечались только в 48,8% случаев [10]. За этот месяц, когда многие больные оказались без адекватной защиты антикоагулянтами, частота инсульта была существенно выше, чем у продолжающих прием варфарина в ранее подобранной дозе (6,4 и 1,7 на 100 человеко-лет, соответственно; р=0,004). Еще одним аргументом в пользу преимущества ривароксабана перед варфарином является более низкая частота артериальных ТЭ не в сосуды центральной нервной системы (0,04% vs 0,19% в год в группе варфарина, соответственно; р=0,003).

Частота как крупных, так и клинически значимых некрупных кровотечений в группах ривароксабана и варфарина существенно не различалась. При этом в группе ривароксабана реже возникали смертельные кровотечения и кровотечения c наиболее тяжелыми последствиями (включая внутричерепные) и чаще — кровотечения из различных отделов желудочно-кишечного тракта (как крупные, так и клинически значимые некрупные) [11]. В целом частота крупных желудочно-кишечных кровотечений была сравнительно невысока (3,2% в год у получавших ривароксабан) и в группе ривароксабана частота этих событий была на 1% выше, чем в группе варфарина, что соответствует 10 дополнительным случаям на каждую 1000 больных в год. При этом по сравнению с варфарином увеличивался риск снижения гемоглобина и необходимость в переливании 2-3 единиц крови, в то время как потребность в переливании более 4 единиц крови и смертность не увеличились. Это указывает на сравнительно небольшую тяжесть и обратимость данного осложнения. Предикторами клинически значимых желудочно-кишечных кровотечений в исследовании ROCKET AF, помимо использования ривароксабана (а не варфарина), были:

— анемия до начала приема антикоагулянтов (относительный риск (relative risk, RR) 1,70; р<0,0001);

— желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (RR 2,11; р<0,0001);

— длительный прием ацетилсалициловой кислоты при начале использования антикоагулянтов (RR 1,47; р<0,0001);

— возраст (RR 1,11 для увеличения на каждые 5 лет; р<0,0001);

— диастолическое АД: (RR 1,10 для дополнительного уменьшения на каждые 5 мм рт.ст. <80 мм рт.ст.; р=0,0002);

— курение в анамнезе или в настоящее время (RR 1,37; р=0,0002);

— обструктивное апноэ сна (RR 1,60; р=0,0007);

— прием ингибиторов протонного насоса при начале использования антикоагулянтов (RR 1,36; р=0,0018);

— клиренс креатинина: (RR 1,06 для дополнительного уменьшения на каждые 5 единиц <60 мл/мин; р=0,015);

— хроническая обструктивная болезнь легких (RR 1,30; р=0,016);

— мужской пол (RR 1,21; р=0,037);

— прием антиагрегантов (отличных от ацетилсалициловой кислоты) при начале использования антикоагулянтов (RR 1,50; р=0,039).

Очевидно, что многие из этих показателей указывают на наличие патологии желудочно-кишечного тракта и, соответственно, свидетельствует в пользу активного поиска и устранения факторов риска и потенциальных источников желудочно-кишечного кровотечения.

Результаты анализа подгрупп были аналогичны общим результатам исследования ROCKET-AF как при учете суммы случаев инсульта и системах ТЭ, так и совокупности крупных и клинически значимых некрупных кровотечений [7, 12, 13]. Не было существенных различий между ривароксабаном и варфарином при персистирующей и пароксизмальной ФП; у мужчин и женщин; у больных моложе и старше 75 лет; у лиц разной расовой принадлежности; у больных с массой тела до 70, 70-90 и >90 кг, с клиренсом креатинина ниже 50, 50-80 и >80 мл/мин, с различными значениями шкалы CHADS2 (начиная с минимального, которое составляло 2), c инсультом/транзиторной ишемической атакой в анамнезе и без них, с хронической сердечной недостаточностью и без нее, с артериальной гипертензией и без нее, с сахарным диабетом и без него, при наличии инфаркта миокарда в анамнезе и без него, а также при применении и не применении ацетилсалициловой кислоты, антагонистов витамина К или ингибиторов протонного насоса до включения в исследование.

Больные с нарушенной функцией почек

Результаты сопоставления эффективности и безопасности ривароксабана и варфарина у больных с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин воспроизводили результаты исследования в целом (включая меньшую частоту кровотечений в критический орган и смертельных кровотечений) и не отличались от результатов в подгруппе больных с клиренсом креатинина не ниже 50 мл/мин [14]. Это указывает на правильность выбора сниженной дозы ривароксабана у больных с нарушенной функцией почек. В целом в группе ривароксабана клиренс креатинина снижается немного медленнее, чем в группе варфарина [15]. Результаты сопоставления эффективности ривароксабана и варфарина зависели от выраженности снижения клиренса креатинина через 1 год после начала лечения: при снижении клиренса креатинина >20% отмечалось преимущество ривароксабана перед варфарином по влиянию на сумму случаев инсульта и артериальных ТЭ. При этом риск клинически значимых кровотечений в группе ривароксабана существенно не отличался от варфарина во всем диапазоне изменений клиренса креатинина.

В исследование ROCKET AF не включали больных с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Данные фармакокинетического моделирования указывают на отсутствие опасного увеличения содержания действующего вещества в крови вплоть до клиренса креатинина 15 мл/мин, что стало основой решения разрешить его использование у больных с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Однако клинические данные для этой категории больных ограничены. В небольшом рандомизированном исследовании у 109 больных с расчетной скоростью клубочковой фильтрации 15-29 мл/мин/1,73 м2 ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в сут. оказался безопаснее варфарина (частота малых кровотечений по критериям Академического исследовательского консорциума (Bleeding Academic Research Consortium, BARC) и Международного общества по тромбозу и гемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH), а также крупных и клинически значимых некрупных кровотечений по критериям ISTH в среднем за 18 мес. наблюдения оказалась существенно ниже в группе ривароксабана [16].

Больные пожилого и старческого возраста

В исследовании ROCKET AF было включено 44% больных в возрасте ≥75 лет. Средний балл по шкале CHADS2 у них составил 3,7, что указывает на достаточно частое наличие полиморбидности. Статистически значимых различий по эффективности ривароксабана и варфарина, а также частоте и структуре кровотечений в подгруппах больных моложе 75 лет и ≥75 лет не было [17].

Доля больных в возрасте ≥80 лет составила 18%, что не позволяет надежно сопоставить клинические эффекты ривароксабана и варфарина в этой подгруппе. У подобных больных было выполнено проспективное наблюдательное исследование SAFIR-AF, проводившееся в 33 гериатрических центрах [18]. В него были включены 1903 больных с неклапанной ФП ≥80 лет (средний возраст составил 86 лет). Части больных был назначен ривароксабан, остальным — антагонист витамина К. Выбор ПОАК и дозы ривароксабана не контролировался и осуществлялся по усмотрению врача. В итоге 45% больных с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин получали неоправданно низкую дозу ривароксабана (15 мг 1 раз в сут.). Для сопоставления эффектов ривароксабана и варфарина группы были уравновешены по ряду факторов, способных повлиять на результат, с использованием метода «псевдорандомизации» (propensity score matching). С учетом всех этих особенностей применение ривароксабана было сопряжено с более низким риском крупных и внутричерепных кровотечений, в то время как по частоте желудочно-кишечных кровотечений, ишемического инсульта и смертности статистически значимых различий между группами не было. Очевидно, эти данные свидетельствуют, что и у больных старческого возраста от ривароксабана можно ожидать сопоставимой с варфарином эффективности и, возможно, большей безопасности.

Больные с коронарной болезнью сердца

В исследование ROCKET AF не включались больные, нуждающиеся в сочетании ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела (и, соответственно, недавно перенесшие острый коронарный синдром и/или коронарное стентирование). У больных с инфарктом миокарда в анамнезе и без него статистически значимых различий по сумме случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии между группами ривароксабана и варфарина не было [12]. Сочетание ривароксабана с одним антиагрегантом (преимущественно клопидогрелом) и сочетанием ацетилсалициловой кислотой и блокатором рецепторов P2Y12 тромбоцитов (в основном с клопидогрелом) изучено в рандомизированном открытом исследовании PIONEER AF-PCI у 2214 больных с неклапанной ФП, которым проведено коронарное стентирование (примерно у половины — при лечении острого коронарного синдрома) [19]. И хотя это исследование не было предназначено для надежной оценки частоты ишемических (тромботических) осложнений, при раннем отказе от двойной антитромбоцитарной терапии с переходом на сочетание ривароксабана с блокатором P2Y12 рецептора тромбоцитов (в основном с клопидогрелом) не было тенденции к увеличению частоты суммы случаев сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта, а также тромбоза стента по сравнению с длительной тройной антитромботической терапией (сочетание антагониста витамина К, ацетилсалициловой кислоты и блокатора P2Y12 рецептора тромбоцитов, в основном клопидогрела). Согласно этим данным очевидно, что ривароксабан способен защитить больного от коронарного тромбоза (включая тромбоз стента) по крайней мере не хуже, чем антиагрегант.

Особенностью исследования PIONEER AF-PCI является использование более низких доз ривароксабана, чем в исследовании ROCKET AF — 15 мг 1 раз в сут. с уменьшением до 10 мг 1 раз в сут. у больных с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Это создало определенную путаницу и несовпадение мнений в экспертном сообществе в отношении того, какую дозу ривароксабана следует предпочесть в сочетании с антиагрегантами после коронарного стентирования, поскольку накопленные факты не позволяют оценить, как влияет на эффективность применение сниженной дозы ривароксабана, особенно у больных с высоким риском кардиоэмболических осложнений и коронарного тромбоза. В настоящее время в Европе и Российской Федерации преобладает точка зрения, что и в этих случаях следует использовать стандартную дозу ривароксабана, а уменьшенную дозу, изученную в исследовании PIONEER AF-PCI, рассматривать как опцию, когда опасения спровоцировать кровотечение у конкретного больного перевешивают опасения в отношении ишемического инсульта и тромбоза стента [2][20].

Кардиоверсия

Возможность применения ривароксабана при кардиоверсии у больных с неклапанной ФП при отсутствии тромба в левом предсердии и/или его ушке изучалась с многоцентровом открытом РКИ X-VERT, в которое было включено 1504 больных с гемодинамически стабильной ФП длительностью >48 ч или ФП неизвестной давности [21]. Ривароксабан применялся в дозе 20 мг 1 раз в сут. (при клиренсе креатинина 30-49 мл/мин — 15 мг 1 раз в сут.). При использовании антагониста витамина К целевые значения МНО составляли 2,0-3,0.

Подходы к использованию антикоагулянтов перед кардиоверсией в этом исследовании определялись лечащим врачом. Если как минимум в ближайшие 3 нед. больной не получал лечение антикоагулянтами и не планировалось чреспищеводное ультразвуковое исследование сердца, кардиоверсию следовало проводить после как минимум 3-недельного поддержания надлежащего уровня гипокоагуляции. В остальных случаях кардиоверсию разрешалось проводить без длительного предварительного использования антикоагулянтов, при этом в группе ривароксабана она была разрешена через 4 ч после приема первой дозы препарата.

Статистически значимых различий по эффективности и безопасности подходов с применением ривароксабана и антагонистов витамина К не было. При этом при отсроченной кардиоверсии применение ривароксабана позволяло чаще уложиться в 3-нед. срок подготовки к процедуре.

Это исследование, максимально приближенное к повседневной врачебной практике, включает много различных вариантов подготовки к кардиоверсии, из-за чего число больных в отдельных подгруппах оказалось относительно небольшим, а результаты — недостаточно надежными с точки зрения статистики. Однако в целом ривароксабан выглядит эффективной и безопасной альтернативой подходу, основанному на антагонистах витамина К, и может позволить быстро выполнить как минимум плановую кардиоверсию у больных с неклапанной ФП.

Ривароксабан в дозах, применяемых при неклапанной ФП (20 или 15 мг 1 раз в сут.), рекомендуют принимать вместе с пищей, поскольку в этом случае его биодоступность увеличивается с 66% до более чем 80%. Игнорирование этой особенности может сказаться на клинической эффективности ривароксабана [2][8]. Допускается прием внутрь измельченной таблетки ривароксабана, что может быть актуальным при у больных с нарушениями глотания, а также негативно настроенных к приему лекарственных средств.

По мере окончания сроков патентной защиты оригинальных ПОАК появляются их дженерики. Так, в Российской Федерации уже зарегистрировано множество дженериков ривароксабана. При их использовании врачу важно понимать, можно ли ожидать от дженерика такой же эффективности и безопасности, как у оригинального препарата. Для предварительного суждения важна информация о составе таблеток оригинального ПОАК и дженерика (соответствие действующего вещества, вспомогательных веществ, состава оболочки), стабильности таблеток во времени, особенно при неблагоприятных условиях внешней среды (с учетом особенностей упаковки), растворимости в желудке, поступления в организм, метаболизма, выведения и выраженности фармакологического эффекта. Последние задачи решаются проведением исследований биоэквивалентности, в ходе которых сопоставляется концентрация действующего вещества после однократного приема оригинального препарата и его дженерика. При этом, хотя для одобрения дженерика регулирующими инстанциями ключевые показатели (90% границы доверительного интервала усредненных показателей площади под характеристической кривой и максимальной концентрация в крови) могут отличаться от оригинала на 80-125%, с практической точки зрения наиболее убедительно, когда ход кривых концентрация-время в наибольшей степени совпадает. Поэтому важным для врачебного сообщества является публикация результатов оценки сопоставимости оригинального ПОАК и его дженерика в рецензируемых научных изданиях.

Примером такой публикации могут служить результаты изучения отечественного препарата Зинакорен (фармацевтическая компания “АКРИХИН”). Согласно данным двух исследований по биоэквивалентности Зинакорена для доз 20 и 10 мг по сравнению с оригинальным ривароксабаном отношение скорректированных геометрических средних площадей под характеристической кривой оставило 104% при 90% границах доверительного интервала 97-111% для дозы 20 мг и 102% при 90% границах доверительного интервала 97-107% для дозы 10 мг [22]. Аналогичный результат был получен при учете максимальной концентрации препарата в крови.

Ривароксабан относится к веществам, обладающим низкой растворимостью в воде и высокой проницаемостью [23]. Важно, чтобы воспроизведённый препарат растворялся так же, как и оригинальный ривароксабан. Компанией «АКРИХИН» для Зинакорена были проведены тесты сравнительной кинетики растворения для всех дозировок промышленных партий препарата [22]. В этих тестах было показано, что высвобождение активного вещества из препарата Зинакорен происходит с такой же скоростью, как у оригинального препарата. Это свидетельствует о физико-химической эквивалентности оригинальному препарату.

Зинакорен имеет идентичный состав основного и вспомогательных веществ с незначительными различиями в составе оболочки (табл.).

На фоне приема ривароксабана могут изменяться показатели коагулограммы, доступные в повседневной практике (протромбиновое время, МНО, реже — тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, активированное время свертывания крови). Хотя эти изменения иногда значительны, но ни их наличие, ни выраженность не несут полезной для врача информации и не могут быть основанием для принятия каких-либо клинических решений. Уровень D-димера для контроля действенности антитромботической терапии при ФП не используется.

Единственным методом контроля эффекта ривароксабана является определение анти-Ха активности в крови с помощью калиброванного реактива, что пока малодоступно (распространенной ошибкой является определение анти-Ха активности для ривароксабана методом, предназначенным для оценки эффекта гепарина). Анти-Ха активность, определенная с помощью калиброванного реактива, тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в крови. При этом известно, что концентрация ПОАК и, в частности, ривароксабана, может варьироваться в широких пределах [8][9]. Поэтому определить, что с практической точки зрения значит то или иное значение, полученное у конкретного больного, затруднительно (за исключением экстремально низких или высоких показателей). Представляется, что в этих условиях исследования биоэквивалентности приобретают особую актуальность. Очевидно, в будущем стоит ожидать не только данных биоэквивалентности, полученных у здоровых мужчин среднего возраста, как того требуют регулирующие инстанции, но и данные о фармакокинетической эквивалентности у больных, которым обычно назначают ривароксабан.

Таким образом, ривароксабан — ПОАК, изученный в группе больных с высоким риском кардиоэмболических осложнений и кровотечений. При прямом сопоставлении с варфарином у больных с неклапанной ФП ривароксабан как минимум не уступал варфарину по эффективности в профилактике инсульта и кардиоэмболических осложнений не в сосуды центральной нервной системы. При этом на фоне использования ривароксабана ожидается более низкая частота смертельных кровотечений и кровотечений с потенциально необратимыми последствиями (внутричерепных, в критические органы). При применении ривароксабана отмечено увеличение риска крупных желудочно-кишечных кровотечений, однако частота этих событий сравнительно невелика и, очевидно, может быть уменьшена при активном поиске и коррекции факторов риска и потенциальных источников кровотечений. С практической точки зрения важным особенностями ривароксабана представляется возможность приема 1 раз в сут., простая схема выбора дозы (учет только клиренса креатинина, который должен быть не <15 мл/мин), а также возможность приема внутрь измельченной таблетки.

1 Реестр ОХЛП и ЛВ ЕАЭС. https://lk.regmed.ru/Register/EAEU_SmPC.