Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является конечной стадией большинства сердечно-сосудистых заболеваний. В структуре сердечной недостаточности >70% от всех случаев составляет ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ). В популяции среди лиц >60 лет встречаемость этой патологии составляет 4,9% [1]. В Российской Федерации частота данной патологии в течение 20-летнего наблюдения с 1998 по 2017 гг. увеличилась с 6,1 до 8,2% [2]. Прогнозируется, что с учетом увеличения продолжительности жизни, возрастанием распространенности ожирения и сахарного диабета 2 типа (СД-2), частота выявления ХСНсФВ будет расти.

Диагноз ХСНсФВ не всегда однозначен — несмотря на использование в клинической практике европейского (HFA-PEFF — Heart Failure Association Pre-test assessment, Echocardiography and natriuretic peptide, Functional testing, Final etiology) и американского (H2FPEF — Heavy, Hypertensive, Atrial fibrillation, Pulmonary hypertension, Elder, Filling pressure) алгоритмов диагностики ХСНсФВ, объединяющих в себе клинические, эхокардиографические критерии и биохимический маркер N-концевой промозговой натрийуретический пептид, трудности в установлении диагноза сохраняются. Это может быть связано с не всегда полноценной оценкой всех необходимых параметров эхокардиографии врачами функциональной диагностики, неспецифичностью клинических признаков (слабость — 59%, отеки нижних конечностей — 45%, ортопноэ — 22%, расширение яремных вен — 17%, мелкопузырчатые хрипы при аускультации легких — 11% и т.д.) [3], а также с относительно низкой отрицательной прогностической ценностью натрийуретических пептидов при ХСНсФВ [4], особенно у пациентов с ожирением и/или нарушением функции почек. Очевидно, что для уточнения диагноза требуется комплексная оценка клинико-инструментальных и лабораторных параметров.

ХСНсФВ — это гетерогенное заболевание, часто ассоциирующееся с фибрилляцией предсердий (ФП), артериальной гипертонией (АГ), СД-2 и ожирением, пожилым возрастом, женским полом [5]. При сосуществовании вышеупомянутых заболеваний с ХСНсФВ есть общий фактор в виде хронического низкоинтенсивного воспаления, которое запускает и сопровождает непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе, приводящих к развитию ХСН. В пользу этого свидетельствует повышение уровня провоспалительных цитокинов при ХСН, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, а также С-реактивный белок, причем уровень этих соединений в крови прямо коррелирует с тяжестью ХСН [6].

В последние годы наряду с вышеперечисленными провоспалительными цитокинами внимание исследователей привлекает NLRP3-инфламмасома (nucleotide-binding leucine-rich repeat receptor pyrin domain-containing-3) — цитоплазматический высокомолекулярный белковый комплекс, активация которого сопровождается продукцией активных провоспалительных цитокинов — ИЛ-1β, ИЛ-18 и приводит к развитию воспаления [7].

Цель обзора — провести анализ публикаций, посвященных биохимическим исследованиям белков инфламмасомного профиля у больных с ХСН в качестве потенциальных диагностических маркеров.

Проведен поиск и анализ источников в базах данных PubMed, Google Scholar, eLIBRARY по ключевым словам: «хроническая сердечная недостаточность, ХСН» (heart failure, HF), «сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, ХСНсФВ» (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF), «инфламмасома NLRP3» (inflammasome NLRP3). Проводился поиск по каждому биологическому маркеру инфламмасомного профиля: «интерлейкин-1β, ИЛ-1β» (Interleukin-1β, IL-1β), «интерлейкин-18, ИЛ-18» (Interleukin-18, IL-18), «каспаза-1» (Caspase-1). Глубина поиска для зарубежных и отечественных работ составила 24 года, с 2000 по 2024 гг. Таким образом, в обзор включено 52 источника, содержащие данные актуальных экспериментальных, лабораторных, оригинальных клинических исследований и систематических обзоров. Настоящий обзор является нарративным и не соответствует критериям PRISMA.

NLRP3-инфламмасома состоит из трех компонентов: это рецепторный белок NLRP3 (NOD-, LRR- и pyrin domain-containing protein 3), адапторный белок ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing CARD) и эффекторный белок — фермент каспаза-1. Строение инфламмасомы NLRP3 представлено на рис.

Рецепторный паттерн-распознающий белок NLRP3 содержит 3 домена: NACHT (нуклеотид-связывающий и олигомеризующий домен); LRR (богатый лейциновыми повторами домен); PYD (пириновый домен). Адапторный белок ASC включает в себя 2 взаимодействующих субдомена PYD и CARD. Паттерн-распознающие рецепторы (PRR, pattern recognition receptors) играют ключевую роль в формировании инфламмасом [8]. Все перечисленные белки находятся в цитоплазме в неактивной форме до тех пор, пока не подвергнутся воздействию триггерных факторов. Их активация сопровождается конформационными изменениями и способствует инициации сборки инфламмасом [9]. При запуске сборки инфламмасомы PYD-домен паттерн-распознающего рецептора NLRP3 взаимодействует с PYD-доменом адапторного белка ASC, в то время как CARD-домен адапторного белка ASC взаимодействует с CARD-доменом эффекторного белка каспазы-1. Следовательно, адапторный белок ASC является «мостом», связывающим паттерн-распознающий рецептор NLRP3 и эффекторный белок каспазу-1 [10].

На мембране лейкоцитов наблюдается широкая экспрессия Toll-подобных рецепторов, активация которых приводит к фосфорилированию и лизису ингибитора ядерного фактора транскрипции NF-κB и высвобождению активной молекулы NF-κB. В свою очередь, NF-κB проникает в ядро клетки и запускает транскрипцию предшественников ИЛ (про-ИЛ-1β, про-ИЛ-18) и NLRP3 [11]. Запускается сборка инфламмасомы NLRP3, при этом входящая в ее состав каспаза-1 осуществляет гидролиз про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 и их трансформацию в зрелые формы ИЛ-1β и ИЛ-18 [12]. Примечательно, что сборка инфламмасом NLRP3 происходит не только в лейкоцитах, но и в клетках сердечно-сосудистой системы: эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках сосудов и в кардиомиоцитах [8].

Существует ряд эндогенных стимулирующих факторов, способствующих экспрессии белков, входящих в комплекс инфламмасомы NLRP3, среди которых можно выделить: изменения внутриклеточной концентрации ионов (К+ и Ca²+), активные формы кислорода (АФК) и молекулы поврежденных клеточных органелл.

Было обнаружено, что снижение внутриклеточной концентрации ионов К+ приводит к созреванию и высвобождению ИЛ-1β [13]. Блокада К+ оттока посредством увеличения его внеклеточной концентрации способствует подавлению активации NLRP3 инфламмасомы; наряду с этим снижение внутриклеточной концентрации К+ активирует сборку инфламмасомы NLRP3. Активация инфламмасом NLRP3 может осуществляться и посредством взаимодействия молекулы аденозинтрифосфата с пуринергическими рецепторами (P2X7R), стимуляция которых сопровождается оттоком ионов К+, способствующим активации инфламмасомы NLRP3 [14]. Ионы Ca²+ также участвуют в различных межклеточных взаимодействиях, тесно ассоциированных с активацией NLRP3 инфламмасом. Так, было показано, что хелатирование Са²+ с помощью кальциевого хелатора-BAPTA-AМ подавляет секрецию ИЛ-1β, что может быть связано с вовлеченностью ионов Са²+ в процесс активации инфламмасомы NLRP3 [15]. В более поздней работе было продемонстрировано, что подавление Са²+-чувствительных рецепторов сопровождается снижением активности инфламмасомы NLRP3 [16].

Известно, что АФК являются побочными продуктами различных аэробных метаболических процессов. Источником АФК, в частности, служит мембранный ферментный комплекс − НАДФН (никотинамид динуклеотид фосфат восстановленный)-оксидаза (NOX), однако данные о его взаимосвязи с инфламмасомой NLRP3 противоречивы. Так, в работе Z. Zhong и соавт. было показано, что ингибирование NOX не влияет на активацию NLRP3 инфламмасомы в человеческих и мышиных клетках [17], тогда как в исследовании M. W. Ma и соавт. ингибирование NOX2 способствовало активации инфламмасомы NLRP3 на мышиных моделях ишемического инсульта головного мозга [18]. В другом исследовании также было показано, что ингибиторы продукции АФК могут блокировать активацию NLRP3 инфламмасомы [19]. Таким образом, есть свидетельства о вовлеченности АФК в процесс активации NLRP3 инфламмасомы, однако понимание механизмов этого процесса требует дальнейших исследований [20].

Интерес представляют и данные о связи инфламмасом с митохондриальной дисфункцией. При ингибировании одного из звеньев митохондриальной дыхательной цепи переноса электронов кислород, который является их конечным акцептором, может аккумулироваться в виде митохондриальных АФК (мтАФК). K. Nakahira и соавт. показали, что мтАФК необходимы для активации NLRP3 в ответ на стимуляцию посредством аденозинтрифосфата на мышиных моделях сепсиса. Так, у мышей без митохондриального протективного белка обнаруживали более высокую концентрацию мтАФК и более высокую секрецию ИЛ-1β и ИЛ-18 [21]. Другим следствием митохондриальной дисфункции является высвобождение митохондриальной ДНК (мтДНК) в цитоплазму с ее последующим свободно-радикальным окислением. Окисленная мтДНК способна связываться с инфламмасомой NLRP3 и активировать ее [22]. Позже было доказано, что синтез мтДНК индуцируется через TLR-сигнальный путь, который играет важную роль в активации инфламмасом [23].

Молекулы повреждённых клеточных органелл, захваченные макрофагами в результате фагоцитоза, которые не могут быть разрушены лизосомальными ферментами, вызывают разрыв лизосомальной мембраны и выход содержимого лизосом в цитоплазму, что способствует активации NLRP3 инфламмасомы [24]. Высвобождение активных лизосомальных ферментов является значимым в процессе активации NLRP3 инфламмасомы. Одним из важнейших лизосомальных ферментов является катепсин В; имеются данные о том, что его секреция необходима для высвобождения ИЛ-1β, но не влияет на продукцию неактивного предшественника про-ИЛ-1β. Дальнейшие исследования различных катепсинов, таких как L, C, S и Х продемонстрировали схожие результаты [25].

Помимо высвобождения провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-18, активация инфламмасом может приводить к каспаза-1-зависимому пироптозу — разновидности запрограммированной гибели клетки, характеризующейся формированием пор в цитоплазматической мембране и осмотическим лизисом с выходом содержимого клетки во внеклеточное пространство [26].

Значение белков инфламмасом при ХСН изучалось в ряде экспериментальных исследований (табл.). Механизм развития ХСН тесно связан с ремоделированием миокарда, в реализации которого важную роль играют провоспалительные цитокины [27]. Ключевыми процессами, приводящими к ремоделированию миокарда, являются: повреждение миокарда вследствие пироптоза кардиомиоцитов и активация сердечных фибробластов. В эксперименте показано, что у мышей с ХСН обнаруживаются гиперацетилированные митохондрии, повышенная активность NLRP3 инфламмасомы, а также избыточное образование ИЛ-1β и ИЛ-18 [28]. В литературе описана связь ФНО-α и инфламмасомы NLRP3 при ХСН [29][30]. В интактном миокарде ФНО-α не обнаруживается, однако в кардиомиоцитах животных моделей ХСН ФНО-α снижал сократимость сердца за счет подавления внутриклеточного высвобождения Ca²+. В свою очередь, ИЛ-18, который высвобождается в процессе активации инфламмасомы NLRP3, способствует выработке ФНО-α. Помимо этого ФНО-α может запускать ядерный путь NF-κB, что приводит к активации транскрипции белков инфламмасомы NLRP3 и ИЛ-1. Таким образом, имеет место перекрестное взаимодействие, которое усугубляет воспалительное повреждение ткани миокарда [31][32]. Примечательно, что на мышиных моделях синдрома ишемии — реперфузии миокарда, инфламмасомы были активированы в фибробластах, но не в кардиомиоцитах, при этом наблюдалась гиперпродукция АФК и ИЛ-1β; это позволяет предполагать, что активация инфламмасом в сердечных фибробластах происходит за счет АФК [31]. Согласно данным экспериментальных исследований, кардиомиоциты при ХСН подвержены патологическому воздействию АФК, которые индуцируют активацию инфламмасом с последующим высвобождением провоспалительных цитокинов из этих клеток. Помимо этого, инфламмасомы могут напрямую транспортироваться в соседние клетки через находящиеся в мембране туннелирующие нанотрубки (TNT — tunneling nanotubes) или TNT-подобные структуры (TNTL — tunneling nanotubes like), однако точный механизм такой транспортировки неизвестен [33].

ХСН и ФП часто сосуществуют, частота выявления ФП при ХСН составляет 40-60% [34]. По данным C. Dye и соавт. у пациентов с ХСН ФП наблюдалась более чем у 50% исследуемых [5]. Одной из гипотез взаимосвязи между ХСНсФВ и ФП является наличие общих факторов, влияющих на миокард предсердий и желудочков; к ним относятся ишемия, воспаление или воспалительная инфильтрация миокарда [5]. Вялотекущее/низкоинтенсивное воспаление является общим фактором для ХСН и ФП. Хроническое вялотекущее воспаление индуцирует выработку АФК и цитокинов, что провоцирует в миокарде предсердий фиброз, гипертрофию и апоптоз, лежащие в основе развития ФП [35]. В результате воспаления увеличивается проницаемость эндотелия сосудов миокарда предсердий, что вызывает миграцию иммунных клеток в ткани предсердий [36]. Анализ образцов тканей правого и левого предсердий 46 пациентов с ФП, перенесших операцию на клапанах сердца или коронарное шунтирование, показал, что количество иммунных клеток было повышено в левом предсердии пациентов с ритмом ФП по сравнению с пациентами, у которых был синусовый ритм [37]. Иммунные клетки, инфильтрирующие предсердия, выделяют провоспалительные цитокины, которые способствуют дисфункции кардиомиоцитов. В ряде исследований описано, что при ФП имеет место повреждение кардиомиоцитов и активация внутриклеточных иммунных процессов, включая сборку инфламмасомы NLRP3 с последующей продукцией ИЛ-1β и ИЛ-18 [38][39]. Таким образом, в результате цитокинового перекрестного взаимодействия между сердечными фибробластами, иммунными клетками и кардиомиоцитами происходит ремоделирование предсердий, являющееся непосредственным субстратом для ФП.

Еще одним фактором, ассоциированным с ХСН, является АГ, в патогенезе которой хроническое воспаление рассматривается как один из пусковых механизмов. В одном из обсервационных исследований у пациентов с АГ были обнаружены повышенные уровни ИЛ-1β, что послужило толчком к изучению потенциальной роли инфламмасомы NLRP3 [40]. K. Shirasuna и соавт. на модели беременных мышей с отсутствием гена, кодирующего экспрессию белка NLRP3 и ASC (-/-), индуцировали преэклампсию посредством инъекции ангиотензина II (АТ II). У мышей линии NLRP3-/- АГ была предотвращена, в то время как у мышей линии ASC-/- значительного снижения артериального давления не наблюдалось. Эти результаты служат экспериментальным свидетельством наличия связи инфламмасомы NLRP3 с развитием АГ [41]. В другом экспериментальном исследовании на мышах инфузия АТ II сопровождалась активацией NLRP3 инфламмасомы и секрецией цитокинов, приводящих к воспалительному процессу в миокарде с последующим миокардиальным фиброзом. Примечательно, что применение соединения EMD638683, высокоселективного ингибитора, подавляющего активность NLRP3 инфламмасомы, приводило к снижению миокардиального фиброза у линии мышей с АТ II-индуцированной АГ [42].

СД-2 нередко сопутствует ХСН, являясь ее независимым фактором риска, увеличивает вероятность ее возникновения в 2-4 раза [43]. В ряде исследований было показано, что гипергликемия и гиперлипидемия могут способствовать увеличению экспрессии АФК [44], что приводит к активации пути NF-κB и способствует транскрипции NLRP3, про-ИЛ-1β и про-ИЛ-18 [45]. В экспериментальном исследовании Y. Xie и соавт. на мышиных моделях СД-2 в биоптатах сердечной ткани наблюдалась повышенная экспрессия белка NLRP3. В результате повышенной активности инфламмасомы NLRP3 в сердечной ткани развивается воспаление миокарда с дальнейшим его ремоделированием, что лежит в основе развития диабетической кардиомиопатии с последующим прогрессированием до ХСН [46].

Сочетание ХСН и ожирения широко распространено во всем мире. Для людей с избыточным весом характерны более высокая тяжесть, распространенность и частота ХСН по сравнению с лицами с нормальным весом [47]. Известно, что при ожирении уровень провоспалительных цитокинов повышен как в кровотоке, так и в тканях. Кроме того, наличие эпикардиальной жировой ткани в избыточном количестве, как компонента висцерального ожирения, дополнительно способствует развитию хронического вялотекущего воспаления с участием провоспалительных цитокинов, способствуя как локальному, так и системному воспалению [48][49]. Патофизиологическая связь между ожирением и ХСН объясняется, в основном, нарушением электрической проводимости сердца и структурным ремоделированием, вызванным ожирением [50]. В исследовании L. Jr. Scott и соавт. с использованием образцов тканей предсердий людей с ожирением и экспериментальных животных с ожирением (диет-индуцированные модели ожирения мышей и овец) наблюдалась повышенная активность NLRP3 инфламмасомы в тканях предсердий, которая коррелировала с увеличением массы тела [51].

В связи с анатомическими особенностями расположения эпикардиальной жировой ткани, непосредственно контактирующей с миокардом, а также с общим источником кровоснабжения, инфламмасомы NLRP3 из эпикардиальной жировой ткани способны поступать в миокард и локально высвобождать транспортируемые цитокины, приводя к индуцированию/усилению воспаления, утяжеляющего течение ХСН [52].

Установление диагноза и эффективное лечение ХСНсФВ остаются нерешенной проблемой в кардиологии, что определяет целесообразность проведения научных исследований, направленных на обнаружение дополнительных диагностических маркеров заболевания и его осложнений. Современные исследования ХСН активно фокусируются на биомаркерах, в том числе на биомаркерах инфламмасомного профиля. Накопленные данные клинических и экспериментальных исследований убедительно свидетельствуют о необходимости комплексного анализа белков инфламмасомного профиля для понимания путей развития ХСН. Это связано с тем, что ХСН — это гетерогенное заболевание с различными этиологическими факторами и механизмами развития. Очевидно, что один единственный маркер не способен адекватно отразить полноценную картину, именно поэтому мультимаркерный подход, включающий одновременное определение нескольких белков инфламмасомного профиля, представляет собой значительный шаг вперед в понимании патогенеза ХСН. Дальнейшие исследования нацелены на установление оптимальных комбинаций белков инфламмасомного профиля и определение пороговых значений для каждого биомаркера и их сочетаний. Это позволит создать более чувствительные и специфичные диагностические и прогностические инструменты, которые дополнят существующие клинические и инструментальные методы диагностики. Разработка алгоритмов, использующих мультимаркерный анализ белков инфламмасомного профиля, позволит предложить новые стратегии раннего выявления и лечения ХСН.

Отношения и Деятельность. Исследование проводилось в рамках государственного задания «Разработка информационно-аналитической системы для прогнозирования и улучшения исходов путем оптимизации подходов к ведению пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса с использованием мультимаркерной стратегии и методов искусственного интеллекта» (2025-2027 гг., регистрационный номер И125011901994-4).

Relationships and Activities. The study was conducted as part of the state-funded project titled “Development of an information-analytical system for predicting and improving outcomes through optimization of management approaches for patients with decompensated heart failure with preserved ejection fraction using a multimarker strategy and artificial intelligence methods” (2025–2027, registration number И125011901994-4).