Фибрилляция предсердий (ФП) остается наиболее частым видом нарушения ритма, с которым пациенты обращаются как к кардиологу, так и к интервенционному аритмологу. В последнюю четверть века акценты в лечении ФП заметно смещаются с медикаментозной терапии на хирургическое лечение, которое также не стало панацеей. При этом как в клинической практике, так и в научной литературе все меньшее внимание уделяется этиологии ФП и проведению этиотропной, патогенетической терапии. В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2024 г. по диагностике и лечению ФП (как и в более ранних версиях) вместо «этиологии» упоминаются лишь «коморбидность и факторы риска» [1].

Во многих случаях уточнение этиологического фактора ФП и ее патогенеза (не столько электрофизиологических, сколько патофизиологических механизмов) оказывается невозможным, как и прямое терапевтическое воздействие на эти факторы. Однако, по мнению авторов данной статьи, неоправданной крайностью является полный отказ от нозологического подхода и сведение всех причин и механизмов ФП к понятию о т.н. предсердной кардиомиопатии. Первый консенсус, который утвердил это понятие (atrial cardiomyopathy), появился в 2016 г., его обновленная версия — в 2024 г. [2]. В этих документах патология предсердий рассматривается в первую очередь как морфологическая основа для развития ФП: какие бы заболевания к ней не приводили (в документе упоминаются и миокардит, и амилоидоз, и кардиомиопатии), исходом различных патологических процессов становится фиброз предсердий с их дилатацией и изменением электрических свойств.

С точки зрения интервенционного аритмолога такой подход удобен, но он не дает возможности точно предсказать эффективность лечения и повлиять на течение ФП. Неоднократно показано, что утрата антиаритмического эффекта после первой процедуры радиочастотной абляции (РЧА) или криоабляции далеко не всегда связана с неполной изоляцией устьев легочных вен, до четверти больных с рецидивами имеют не-венозависимый механизм рецидивирования ФП [3]. Морфологически у части пациентов с рецидивами выявлялись признаки воспаления, однако дооперационная диагностика миокардита и последующее его лечение не проводились.

С другой стороны, имеется тенденция к абсолютизации роли самой ФП в развитии глобальной систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ), которая нередко рассматривается как проявление т.н. кардиомиопатии, индуцированной тахикардией. Однако для развития последней необходима длительная стойкая тахикардия, которая вызывает весьма характерные морфологические изменения в миокарде, позволяющие дифференцировать ее от воспалительной и дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), и регрессирует после устранения тахикардии [4]. Во многих случаях степень дисфункции ЛЖ не соответствует длительности тахиаритмии и ее выраженности, напротив, она предшествует появлению ФП, которая становится лишь закономерным осложнением недиагностированного своевременно основного заболевания.

Цель описания клинического случая — продемонстрировать сложность и важность нозологической диагностики у молодого пациента с ФП и причинно-следственные взаимоотношения между ФП и дисфункцией ЛЖ.

Больной Ч. впервые поступил в Факультетскую терапевтическую клинику (ФТК) им. В.Н. Виноградова в феврале 2018 г. в возрасте 39 лет с жалобами на приступы неритмичного сердцебиения и одышку при умеренной физической нагрузке.

Анамнез. До 2017 г. какими-либо заболеваниями не страдал. С августа 2017 г. пациент стал отмечать появление одышки при умеренной физической нагрузке. При плановом осмотре на электрокардиограмме (ЭКГ) зарегистрированы изменения (аритмия?), рекомендована консультация кардиолога. В ноябре 2017 г. в поликлинике по месту жительства на ЭКГ — ФП, бригадой скорой медицинской помощи госпитализирован в больницу по месту жительства. При эхокардиографическом исследовании (ЭхоКГ) фракция выброса (ФВ) ЛЖ — 64%, нарушения локальной сократимости нет. Назначен варфарин. В декабре 2017 г. госпитализирован повторно, проведена электроимпульсная терапия с последующим рецидивом пароксизмов ФП, продолжена терапия варфарином, соталолом 160 мг/сут. Направлен в ФТК им. В. Н. Виноградова.

При поступлении в клинику состояние удовлетворительное. Отеков нет. Рост 164 см. Вес 80 кг. Индекс массы тела 29,7 кг/м². Тоны сердца: 1 и 2 тоны над верхушкой приглушены, ритм правильный. Частота сердечных сокращений (ЧСС) 66 в мин., артериальное давление 110/70 рт.ст. В общем и биохимическом анализах крови отклонений от нормы не было.

На ЭКГ ритм синусовый, обращало на себя внимание некоторое снижение вольтажа комплексов QRS (рис. 1 а, б).

При мониторировании ЭКГ по Холтеру на фоне приема соталола 80 мг/сут. и лаппаконитина гидробромида 50 мг/сут., назначенного при поступении в клинику — ритм синусовый, ЧСС 46-124 в мин, один пароксизм трепетания предсердий (длительностью 4 часа), эпизоды тахикардии с широкими QRS-комплексами (преходящая блокада левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ)); лаппаконитина гидробромид отменен.

При ЭхоКГ: размеры ЛЖ — верхняя граница нормы, ФВ 50%, полость левого предсердия несколько увеличена (68 мл).

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца выявлено увеличение размера ЛЖ (конечно-диастолический размер 6,4 см), снижение ФВ ЛЖ до 36% без признаков гипертрофии миокарда, отека, некомпактного миокарда. При оценке отсроченного контрастирования время инверсии подобрать не удалось.

По данным мультиспиральной компьютерной томографии коронарные артерии интактны, правые легочные вены впадают в левое предсердие тремя отдельными стволами, в отсроченную фазу контрастирования участки гиперконтрастирования в миокарде ЛЖ не выявлены.

При исследовании уровня антикардиальных антител в крови повышения их титров не отмечено (рис. 1)

Попытка назначения амиодарона в клинике сопровождалась развитием синусовой брадикардии и удлинением интервала QTc. Учитывая риск назначения антиаритмических препаратов, в июне 2018 г. выполнена радиочастотная изоляция устьев легочных вен в сочетании с РЧА каватрикуспидального перешейка.

В течение 5 лет одышки и приступов аритмии пациент не ощущал, чувствовал себя хорошо, к врачам не обращался, ЭКГ не регистрировалась, ЭхоКГ не проводилась.

В конце августа 2023 г. возник приступ учащенного сердцебиения, боль в эпигастральной области сжимающего, жгущего характера длительностью более часа, не связанная с нагрузкой, нехватка воздуха, при госпитализации по месту жительства через 5 дней на ЭКГ — ФП с ЧСС 155 в мин, ФВ ЛЖ 28%; тропонин отрицательный. В сентябре 2023 г. повторно госпитализирован в ФТК, где при регистрации ЭКГ сохранялась тахисистолическая ФП с ЧСС 90-140 в мин, при ЭхоКГ ФВ ЛЖ 26%, отмечено увеличение конечно-диастолического размера ЛЖ до 5,9 см.

В клинике проведена попытка немедленной электроимпульсной терапии (после исключения внутрипредсердного тромбоза) — без эффекта, синусовый ритм восстановлен в процессе насыщения амиодароном, при этом на ЭКГ регистрировалась элевация сегмента ST в отведениях V1-V4, переходящая в двухфазный зубец Т); амиодарон вскоре был отменен в связи с развитием значимой брадикардии (43-45 уд./мин) и удлинением интервала QTc >500 мс. На фоне устойчивого синусового ритма регресса дисфункции ЛЖ в первые 10 дней не отмечено (ФВ 25-27%). В анализе крови на антикардиальные антитела выявлено повышение титра антинуклеарного фактора в титре 1:80. При повторной МРТ сердца отсроченного накопления гадолиния не обнаружено. Дифференциальная диагностика по-прежнему проводилась между миокардитом и генетически детерминированной кардиомиопатией.

В конце сентября 2023 г., вскоре после восстановления синусового ритма, выполнена эндомиокардиальная биопсия правого желудочка из области свободной стенки и верхушки правого желудочка (рис. 1 г, д): выявлены признаки активного лимфоцитарного миокардита с продуктивными васкулитами и некрозом кардиомицитов (с реактивной нейтрофильной инфильтрацией). Геном кардиотропных вирусов не обнаружен, начата терапия метилпреднизолоном 24 мг/сут. в сочетании с азатиоприном 100 мг в сутки и комплексной кардиотропной терапией (валсартана сакубитрил 200 мг/сут., спиронолактон 25 мг/сут., дапаглифлозин 10 мг/сут., торасемид 5 мг/сут., апиксабан 10 мг/сут.). Через неделю от начала терапии ФВ возросла до 40%, пациент выписан на амбулаторное лечение. К марту 2024 г. размеры ЛЖ нормализовались, степень систолической дисфункции значительно уменьшилась (ФВ составила 40%), а к сентябрю 2024 г. ФВ достигла 53%, вернулись к нормальным значениям размеры ЛЖ. Значимого увеличения объема левого предсердия не отмечено (объем 47 мл).

Субъективно и на ЭКГ от мая 2024 г. регистрировались эпизоды ФП различной продолжительности, частая наджелудочковая экстрасистолия с аберрацией проведения (по типу блокады ЛНПГ, рис. 2), в связи с чем в ноябре 2024 г. повторно выполнена радиочастотная изоляция устьев легочных вен (интраоперационно выявлена утрата изоляции одной из легочных вен, блок проведения по каватрикуспидальному перешейку сохранялся).

Проведено полноэкзомное секвенирование ДНК (рис. 1): выявлен вариант с неизвестным клиническим значением в гене RBM20, кодирующем РНК-связывающий белок (RNA-binding motif protein 20) и являющимся ключевым регулятором сплайсинга в генах белков саркомер.

Клинический диагноз сформулирован следующим образом:

Основное заболевание:

Конкурирующее заболевание:

Осложнения: нарушения ритма и проводимости сердца: наджелудочковая экстрасистолия, пароксизмальная форма фибрилляции-трепетания предсердий, синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, преходящая синоатриальная блокада, паузы на выходе из тахикардии до 2,4 сек.), преходящая блокада ЛНПГ. Электрофизиологическое исследование и радиочастотная изоляция устьев легочных вен, РЧА каватрикуспидального перешейка от 26.06.2018. Рецидив тахисистолической ФП от 21.08.2023, восстановление синусового ритма от 19.09.2023 РЧА аритмогенных зон от 26.11.2024. Хроническая сердечная недостаточность IIA стадии, 2 функционального класса (NYHA).

После второй РЧА полного антиаритмического эффекта не получено (при контрольном мониторировании ЭКГ по Холтеру от марта 2024 г. в отсутствие антиаритмической терапии фиксировались эпизоды устойчивой и неустойчивой ФП с ЧСС до 200 в мин и аберрацией проведения по типу блокады ЛНПГ продолжительностью от 10 с до 1,5 ч, суммарно — 12 ч 38 мин (рис. 3), более 4 тыс. наджелудочковых экстрасистол), однако субъективно приступов аритмии больной не ощущал, признаки дисфункции ЛЖ при контрольных ЭхоКГ не выявляются. Планируется выполнение повторной РЧА с оценкой электрофизиологического механизма рецидива аритмии. Кардиотропная и поддерживающая терапия миокардита продолжаются.

Представленное клиническое наблюдение является иллюстрацией непростых причинно-следственных связей тахисистолической ФП и дисфункции ЛЖ, а также важности установления нозологического диагноза с проведением дифференцированной терапии.

При первом обращении пациента в клинику (в 2018 г., в возрасте 39 лет) в картине заболевания отчетливо преобладали нарушения ритма и проводимости: персистирующая ФП и, после ее устранения, синусовая брадикардия и преходящая блокада ЛНПГ, возникавшая на фоне тахикардии или применения антиаритмических препаратов I класса (что сделало их дальнейшее использование невозможным). Попытка насыщения амиодароном была прервана в связи с удлинением интервала QTc, единственным методом лечения аритмии оставалась РЧА, которая в тот период оказала хороший эффект (в дальнейшем ритм регулярно не контролировался). Подобная ситуация является довольно типичной, особенно для центров интервенционной аритмологии, аритмия в подобных ситуациях нередко расценивается как идиопатическая, и нозологической диагностике не уделяется должного внимания — по крайней мере, до рецидива ФП.

В клиническом случае обращал на себя внимание ряд особенностей: упорное течение аритмии и ее сочетание с нарушениями автоматизма и проводимости; низкий вольтаж комплексов QRS и умеренная систолическая дисфункция ЛЖ без его дилатации. Такая симптоматика у молодого пациента без каких-либо заболеваний сердца в анамнезе и поражения коронарных артерий (по данным компьютерной томографии сердца) требовала в первую очередь исключения миокардита и первичных (генетически детерминированных) кардиомиопатий. Достоверных критериев гипертрофической, некомпактной, аритмогенной правожелудочковой кардиомиопатии не было, однако нельзя было исключить недилатационную фазу ДКМП.

Убедительных данных в пользу миокардита также получено не было: титры антикардиальных антител оставались нормальными (что не исключает неиммунных механизмов миокардита), отсроченное накопление отсутствовало при мультиспиральной компьютерной томографии и не могло быть точно оценено в этом исследовании. При МРТ, выполненной на фоне ФП, обращало на себя внимание выраженное снижение ФВ до 36% в сочетании с умеренной его дилатацией, однако при повторных ЭхоКГ дисфункция ЛЖ выглядела менее выраженной, что соответствовало и отсутствию клинических симптомов застоя. Умеренное снижение ФВ еще могло рассматриваться в рамках кардиомиопатии, индуцированной тахикардией, хотя причина развития самой ФП оставалась неясной.

Диагноз кардиомиопатии, индуцированной тахикардией, ставится зачастую без достаточных оснований и может «уводить» клинициста от поиска истинной причины заболевания. Этот диагноз предполагает не только четкие клинические критерии (существование стойкой тахикардии более 100 уд./мин на протяжении нескольких недель-месяцев, полный регресс систолической дисфункции после устранения тахикардии), но имеет и своеобразные морфологические особенности, которые отличают эту кардиомиопатию от воспалительной и первичной ДКМП: преобладание макрофагов в инфильтратах и признаки дисфункции митохондрий при менее выраженном фиброзе [4].

Вторая госпитализация пациента в клинику в 2023 г. была связана не просто с рецидивом тахиаритмии, но с выраженным нарастанием систолической дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ снизилась до 26%, что не позволяло диагностировать тахи-индуцированную кардиомиопатию). Клиническая симптоматика (боль ангинозного характера и одышка), появление отрицательных зубцов Т на ЭКГ потребовали ретроспективного исключения инфаркта миокарда (пациент обратился в клинику спустя несколько недель от начала ухудшения состояния). При МРТ сердца с гадолинием не было получено данных не только за рубцовое поражение миокарда, но и отчетливых критериев миокардита, однако клиническая картина в сочетании с некоторым нарастанием титра антикардиальных антител сделали абсолютно оправданным проведение биопсии миокарда.

Данный случай ярко иллюстрирует положение о том, что во многих (хотя и не во всех) случаях диагноз миокардита не может быть достоверно установлен даже при использовании всех современных неинвазивных методик — таких, как МРТ сердца с гадолинием и определение уровня антикардиальных антител. Также в отсутствие морфологической верификации диагноза невозможно было бы назначить активную иммуносупрессивную терапию [5]. Биопсия миокарда показала несомненные признаки активного вирус-негативного миокардита; в этой ситуации тахисистолия могла вносить лишь дополнительный вклад в нарушение систолической функции, однако первичная ДКМП по-прежнему не могла быть исключена. Несмотря на очевидную эффективность иммуносупрессивной терапии в дополнение к кардиотропной, пациенту было выполнено полноэкзомное секвенирование ДНК, при котором выявлен вариант с неизвестным клиническим значением в гене RBM20.

Современные методы ДНК-диагностики (секвенирование нового поколения, полноэкзомное секвенирование) не только значительно расширили возможности применения генетических исследований в клинической практике, но и остро поставили вопрос корректной интерпретации, полученных при анализе большого количества генов данных. Российское генетическое сообщество руководствуется как европейскими документами, так и российским руководством по интерпретации данных последовательности ДНК человека [6]. Согласно этим документам, вариант с неизвестным клиническим значением относится к III классу патогенности и диагностируется в тех случаях. когда он не отвечает критериям патогенного и вероятно патогенного вариантов либо критерии доброкачественности и патогенности противоречат друг другу. Такой вариант выносится в заключение, поскольку означает, что на данный момент еще не накоплено доказательств его патогенности, но и оснований для отнесения к доброкачественным вариантам нет.

Мутации в гене, в котором обнаружен подобный вариант у представленного больного (RBM20, RNA-binding protein 20), ассоциированы с развитием ДКМП, в т.ч. в российской популяции [7]: белок RBM20 является регулятором сплайсинга в сердце и скелетных мышцах, он напрямую связывается с первичной РНК многих генов, связанных с кардиомиопатией (в первую очередь титина), и путем исключения экзонов обеспечивает продукцию изоформ зрелого белка (т. е. сплайс-изоформ). Недавно описаны ассоциации мутаций в гене RBM20 и ФП — в отличие от ранее описанных мутаций, ассоциированных с ДКМП, эти мутации могут приводить к потере функциональности белка RBM20 и последующему нарушению функций митохондрий и саркомеров [8].

Авторы отмечают, что у пациентов с мутациями в гене RBM20 могут изначально развиваться либо ДКМП, либо ФП, хотя у некоторых больных со временем развивается и то, и другое. Обсуждается также гипотеза о том, что для развития ФП у пациентов с мутациями в гене RBM20 необходимо воздействие дополнительного, в т.ч. эпигенетического фактора, которым в нашем случае, несомненно, послужил миокардит. Для более точного суждения о функциональной значимости варианта, выявленного у нашего больного, необходим биоинформатический анализ.

С другой стороны, в последние несколько лет разворачиваются исследования спектра генетических изменений у больных с острым и подострым миокардитом, которые выявляют неожиданно высокую долю находок в генах, ассоциированных с развитием кардиомиопатий. Так, в метаанализе 8 подобных исследований, включивших 586 больных, показано, что патогенные и условно патогенные варианты выявлены в 30% случаев, в т.ч. в гене RBM20 у 4 больных — чаще, чем в генах десмина, филамина С и отдельных десмосомных генах [9]. При этом далеко не у всех больных, включенных в метаанализ, диагноз миокардита был подтвержден морфологически — в этом отношении представленное описание является уникальным, поскольку и миокардит, и генетическая патология верифицированы у пациента с помощью методик, являющихся на сегодня «золотым стандартом». Подчеркнем также, что отдельные описания подтвержденного с помощью эндомиокардиальной биопсии миокардита у пациентов с мутациями в гене RBM20 в литературе обнаружить не удалось.

Следует отметить, что мутация в гене RBM20 послужила благоприятным фоном для развития миокардита, однако сроки его развития у пациента определить сложно. Несмотря на дебют в 2018 г. с развития пароксизмальной формы ФП, само появление аритмии в сочетании с нарушениями проводимости и умеренное снижение ФВ могут указывать на дебют миокардита. В 2023 г. наступило, вероятно, его обострение, причины которого остаются невыясненными (вирусного генома в миокарде не обнаружено, четкой анамнестической связи с перенесенной инфекцией и иными факторами также нет). Однако нельзя исключить, что миокардит присоединился к генетически детерминированному поражению миокарда лишь в 2023 г. В любом случае, показания к активному лечению миокардита появились в 2023 г., уточнение целесообразности иммуносупрессивной терапии и стало основанием для проведения эндомиокардиальной биопсии.

Можно предполагать, что выявленный у пациента генетический вариант в большей степени определяет течение нарушений ритма и проводимости сердца (нельзя исключить, что в перспективе потребуется имплантация кардиостимулятора или кардиовертера-дефибриллятора), однако успешное подавление активности миокардита в сочетании с комплексной кардиотропной терапией, вероятно, позволит избежать прогрессирования систолической дисфункции и трансплантации сердца.

В представленном уникальном клиническом случае у пациента 39 лет в качестве вероятной причины нарушений ритма и проводимости может рассматриваться диагностированное у него сочетание генетически детерминированной кардиомиопатии, ассоциированной с VUCs в гене RBM20, и морфологически верифицированного активного лимфоцитарного миокардита. В дебюте заболевания значимой дисфункции миокарда не отмечалось, несмотря на рецидивирующую ФП, можно предполагать отсутствие миокардита в 2018 г. Острое появление типичной симптоматики с быстрым развитием стойкой дисфункции миокарда, сохранявшееся и после устранения ФП, с большой вероятностью указывает присоединение (или обострение?) миокардита в 2023 г. ФП удалось устранить еще до подавления активности миокардита, дисфункция ЛЖ регрессировала в результате комплексной (в т. ч. иммуносупрессивной) терапии и не возобновлялась, несмотря на рецидивы тахисистолической ФП. Активный поиск этиологии ФП у больных с дисфункцией ЛЖ требует применения целого комплекса современных методик (включая МРТ, биопсию миокарда и ДНК-диагностику), но абсолютно оправдан и целесообразен как с точки зрения повышения эффективности лечения самой ФП, так и с точки зрения влияния на течение и исходы основного заболевания, которое может скрываться за диагнозом «идиопатическая» ФП.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.