В современных условиях, характеризующихся старением населения, нарастанием бремени коморбидности хронических неинфекционных заболеваний и связанной с этим высокой частотой полифармации, все бóльшую актуальность приобретают вопросы безопасности лекарственного лечения.

В литературе для обозначения параметров безопасности фармакотерапии (ФТ) наиболее часто используются термины «нежелательное явление» (adverse events, AE) и «нежелательная лекарственная реакция» (НЛР) (adverse drug reaction, ADR)1.

Нежелательные явления ФТ — это все неблагоприятные эффекты, зарегистрированные у пациента во время лекарственного лечения, даже те, для которых связь с приемом лекарственных препаратов (ЛП) не установлена. Наиболее часто термин используется в клинических исследованиях ЛП.

«Неблагоприятные лекарственные реакции» является термином, рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения. Именно как НЛР расцениваются все репортируемые и медицинскими работниками, и самими пациентами сведения о неблагоприятном действии лекарств, так как во всех этих случаях подразумевается причинно-следственная связь между приемом ЛП и отмеченной НЛР2.

В ряде исследований была установлена связь между показателями безопасности и приверженности ФТ [1][2]. С одной стороны, неудовлетворительная приверженность лечению, характеризующаяся нарушением режима дозирования ЛП, несоблюдением сроков лечения, самостоятельной отменой или прерыванием ФТ, по мнению ряда специалистов является одной из значимых причин возникновения НЛР [3][4].

С другой стороны, НЛР могут приводить к снижению дозы ЛП, уменьшению кратности приема ЛП, прекращению приема ЛП (временному или постоянному), полному отказу от приема ЛП, т.е. к различным нарушениям врачебных рекомендаций в отношении ФТ или к неприверженности пациента лечению [5].

По некоторым данным, отрицательного влияния НЛР на приверженность не обнаружено в принципе [6]. Несмотря на описанный в литературе феномен «рациональной неприверженности», при которой пациент отказывается от приема ЛП, вызвавшего НЛР, нередко наличие в анамнезе неблагоприятных реакций при приеме лекарств не приводит к дальнейшему несоблюдению пациентом врачебных рекомендаций по ФТ [6-9].

В связи с отсутствием единого решения данной проблемы у больных хроническими неинфекционными заболеваниями цель исследования — проанализировать данные по НЛР в анамнезе и по приверженности ФТ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и их факторами риска в рамках амбулаторного регистра, а также изучение взаимосвязи этих показателей и определение в ней наиболее вероятного приоритета.

База данных амбулаторного регистра «ПРОФИЛЬ» (регистра кардиологического подразделения научного центра) заполнялась на основании индивидуальных регистрационных карт (ИРК) с 2014 по 2024 гг. Подробно протокол, принципы включения пациентов в регистр, этические аспекты исследования, сведения, отраженные в ИРК, изложены в предыдущей публикации [10].

В ИРК фиксировалась и вся информация о лекарственном лечении, которое было назначено пациенту на момент включения в регистр: международное непатентованное название, торговое наименование ЛП, суточная доза, количество рекомендованных ЛП.

Информация о НЛР собиралась врачами при опросе больного во время визита включения в регистр, вносилась в ИРК и отражала следующие сведения: 1) наличие НЛР в анамнезе, 2) характер НЛР, 3) тяжесть, 4) предположительный ЛП, вызвавший НЛР, 5) связь с приемом этого ЛП (последние два пункта заполнялись при возможности установить эти сведения на момент включения пациента в регистр).

В данной работе изучался только факт наличия НЛР, согласно анамнестическим сведениям. Рассматривались все НЛР в целом, вне зависимости, какого характера, тяжести они были, каким ЛП они были вызваны.

Таким образом, был выполнен сравнительный анализ подгрупп пациентов с наличием и отсутствием НЛР в анамнезе.

Наличие полифармации определялось при регулярном применении 5 и более препаратов [11].

Приверженность ФТ оценивалась врачом при опросе пациента во время визита включения (данные о приверженности были внесены в ИРК): определялась регулярность приема ранее назначенных пациенту ЛП: регулярный прием свидетельствовал о приверженности больного лечению, нерегулярный прием с различными нарушениями врачебных рекомендаций — о частичной неприверженности, отказ от приема ЛП — о полной неприверженности ФТ.

Подготовка и статистическая обработка данных была выполнена в пакетах программ Excel, MS Office 2019 и SPSS Statistics, IBM, USA, v.23.0.

При помощи критерия Колмогорова–Смирнова определялась нормальность распределения количественных показателей, в случае нормального распределения описание этих данных представлено в виде средних значений и среднеквадратичных отклонений (М±σ), при распределении, отличном от нормального, — в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме (25%;75%)). Качественные показатели представлены в виде абсолютных значений и долей, выраженных в процентах.

Аналитическая статистика включала применение непараметрических критериев Манна–Уитни (для 2 групп) и Краскелла–Уоллисса (для 3 и более групп) для сравнения количественных показателей; точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность — для сравнения качественных показателей. Для сравнения пропорций использовался z-критерий. При установлении статистически значимой связи между качественными показателями определялась ее выраженность с помощью коэффициентов Фи и V Крамера и коэффициента сопряженности Пирсона. При помощи однофакторных и многофакторных моделей логистической регрессии оценены предикторные значения для отобранных независимых факторов и зависимых переменных в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительных интервалов (95% ДИ). Статистическая значимость установлена на уровне р<0,05.

Всего в регистр были последовательно включены 2619 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или их факторами риска, которые обратились за консультацией в указанное подразделение, из этих больных было 1298 (49,6%) женщин. Средний возраст пациентов составил 61,1±13,1 лет.

Из 2619 человек ЛП принимали 2140 (81,7%) больных, а 479 (18,3%) пациентов лекарственного лечения на момент включения не получали. Почти трети (773 пациента, 16,8%) больных были назначены 5 и более ЛП. Медиана и интерквартильный размах для количества ЛП составили 3 (1;5). На рис. 1 отражено количество ЛП, принимаемых пациентами регистра.

Согласно данным визита включения, НЛР были зарегистрированы у 492 пациентов регистра. В табл. 1 представлены основные характеристики пациентов регистра в зависимости от наличия или отсутствия у них НЛР. Статистически значимо чаще НЛР отмечались у женщин (р<0,0001). Также пациенты с наличием в анамнезе различных НЛР были старше и имели бóльшую отягощенность по коморбидным заболеваниям (табл. 1).

Из 492 пациентов, имеющих НЛР по данным анамнеза, троим лекарственная терапия с их слов назначена не была. Из оставшихся 489 человек оказались привержены лечению и регулярно принимали рекомендованные ЛП 365 (74,6%) пациентов, 31 (6,3%) человек ЛП не принимали, 93 (19,1%) больных по разным причинам принимали ЛП нерегулярно. Из 124 неприверженных (31+93) больных возникшие НЛР, как причину нарушения врачебных рекомендаций по приему ЛП, назвали лишь 9 (7,3%) пациентов. Еще 5 человек оказались не привержены ФТ вследствие опасения НЛР.

Из 2127 пациентов без зарегистрированных НЛР в анамнезе 36 человек отметили, что ФТ им не назначалась. Из оставшихся 2091 человека приверженными были 1397 (66,8%) человек, а нарушения приверженности отмечены в 33,2% случаев: 428 (20,5%) пациентов лекарства не принимали (полностью неприверженные), а 266 (12,7%) принимали ЛП нерегулярно (частично неприверженные). При этом только 7 (9,6%) человек из этой подгруппы в качестве причины своей неприверженности назвали опасение НЛР.

Следует подчеркнуть, что в группе больных без НЛР в анамнезе каждый пятый пациент оказался полностью неприверженным лечению и ЛП не принимал, в то время как в подгруппе пациентов, имевших НЛР в анамнезе, таких больных было лишь 6%.

Подытоживая результаты анализа приверженности пациентов исследования, всего было определено 818 (694+124) человек, нарушавших рекомендации врачей в отношении назначенной лекарственной терапии (неприверженных). Причины неприверженности были установлены только у 341 человека: у 91 пациента с наличием НЛР в анамнезе и у 250 человек без НЛР, соответственно. Структура причин неприверженности в подгруппах пациентов с наличием и без НЛР представлена на рис. 2. Ведущей причиной нарушения врачебных рекомендаций в отношении ФТ у пациентов обеих подгрупп было нежелание длительно принимать лекарства.

Согласно статистическому анализу, выявлена высоко значимая связь (р<0,0001) между показателями приверженности и наличием/отсутствием НЛР в анамнезе, однако, по значениям Фи (0,154), V Крамера (0,154) и коэффициента сопряженности Пирсона (0,153), слабовыраженная.

По результатам однофакторного логистического регрессионного анализа был выявлен целый ряд предикторов, ассоциированных с наличием НЛР в анамнезе (табл. 2).

Вероятность наличия НЛР в анамнезе была статистически значимо ниже у полностью неприверженных пациентов: ОШ=0,27; 95% ДИ 0,18-0,39; р<0,0001, и выше у частично неприверженных больных, принимавших ЛП нерегулярно: ОШ=1,30; 95% ДИ 1,01-1,69; р=0,045 по сравнению с приверженными пациентами.

В модель многофакторной логистической регрессии в качестве независимых предикторов были введены все указанные выше переменные, продемонстрировавшие статистическую значимость в однофакторном логистическом регрессионном анализе, за исключением переменных, между которыми была выявлена мультиколлинеарность (возраст и пожилой возраст, наличие ишемической болезни сердца и наличие стенокардии — были оставлены по одной переменной из пары). Полученные результаты многофакторного анализа представлены на рис. 3. Только пять независимых переменных из 10, включенных в модель многофакторной логистической регрессии, сохранили статистически значимую ассоциацию с наличием НЛР: женский пол: ОШ=1,67; 95% ДИ 1,30-2,14; р<0,0001, пожилой (>60 лет) возраст: ОШ=1,37; 95% ДИ 1,03-1,81; р=0,029, наличие хронической сердечной недостаточности: ОШ=1,66; 95% ДИ 1,27-2,17; р<0,0001, полифармация (>5 ЛП): ОШ=0,74; 95% ДИ 0,56-0,98; р=0,037, и полная неприверженность ФТ: ОШ=0,47; 95% ДИ 0,29-0,74; р=0,001.

По данным проведенного исследования среди факторов, повышающих шанс наличия каких-либо НЛР в анамнезе, фигурируют женский пол, пожилой возраст, коморбидная патология (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, фибрилляция предсердий, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет 2 типа), полифармация и частичная неприверженность, а снижающих этот шанс — наличие ожирения и полная неприверженность ФТ.

Результаты представленного исследования показали, что среди приверженных пациентов значимо больше тех, у кого были различные НЛР в анамнезе. Это согласуется с данными M. Kekäle и соавт.: несмотря на то, что химиотерапия у пациентов с хроническим миелолейкозом существенно снижала качество жизни и вызывала большое количество НЛР, это практически не оказывало отрицательного влияния на приверженность лечению. Лишь 10% пациентов данного исследования уменьшили дозу ЛП или прекратили их прием из-за НЛР [6]. В ряде исследований продемонстировано негативное влияние НЛР на приверженность пациентов [12][13]. Следует отметить, что это были работы по изучению НЛР и приверженности у пациентов с артериальной гипертонией (АГ). Эти больные были моложе пациентов нашей когорты, отличались значительно меньшим количеством коморбидных состояний (сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания были зарегистрированы менее чем у 10% больных) и непродолжительным течением АГ (у большинства — менее года) [12][13]. Вероятно, тяжесть заболевания и серьезность прогноза (в противоположность менее тяжелым состояниям), особенно при хорошей информированности пациентов о благоприятном влиянии фармакотерапии на данные показатели, предупреждают возникновение неприверженности к лечению даже при развитии НЛР, как показали результаты M. Kekäle и соавт. [6] и нашего исследования.

Следует также отметить, что нередко в качестве причины неприверженности пациенты указывают не возникшие у них НЛР, а лишь опасение этих реакций [12][13]. Это подтверждают и результаты проведенного исследования, где у полностью неприверженных пациентов, не принимающих ЛП, отмечено статистически значимо меньшее количество НЛР в анамнезе. При этом ведущими причинами неприверженности сами пациенты наиболее часто называли нежелание длительно принимать ЛП, неверие в их эффективность, но не НЛР.

Согласно литературным данным, нерациональное применение ЛП, в том числе, неприверженность пациентов, является основной причиной НЛР, особенно у пожилых, коморбидно отягощенных больных [1][2][14]. Похожие результаты были получены и в нашем исследовании, где частичная неприверженность (т.е. различные нарушения врачебных рекомендаций при приеме ЛП), пожилой возраст и коморбидная патология были ассоциированы с наличием различных НЛР.

Несмотря на то, что обнаруженная связь между показателями приверженности и НЛР у пациентов амбулаторного регистра оказалась слабовыраженной, целым рядом исследований подтверждено, что мероприятия, направленные на повышение приверженности пациентов ФТ, способствуют профилактике НЛР [2][3]. Косвенно это также подтверждают и результаты выполненной работы: у частично неприверженных пациентов, принимавших ЛП, но с различными нарушениями врачебных рекомендаций, вероятность уже имевшихся в анамнезе НЛР была на 30% выше, чем у приверженных больных. Возможно, различные нарушения этими пациентами рекомендаций в отношении приема ЛП могли послужить причиной некоторых НЛР.

Таким образом, первичной во взаимосвязи безопасности и неприверженности ФТ, вероятней всего, является последняя, причем именно частичная неприверженность (различные нарушения врачебных рекомендаций при приеме ЛП) ассоциирована с наличием НЛР. Сами НЛР, как причина отказа или прекращения лечения, актуальна лишь в небольшой доле случаев. Результаты исследования, продемонстрировавшие, что среди пациентов с наличием НЛР в анамнезе в 3 раза реже встречались полностью неприверженные, не принимающие рекомендованные ЛП, подтверждают этот факт и обосновывают, что основной мишенью, повышающей, в том числе, и безопасность ФТ, является приверженность больных назначенному лечению.

Исследование было одноцентровым, одномоментным (данные оценивались на момент включения пациентов в регистр) с присущими ограничениями, характерными для наблюдательных исследований, выполненных в рамках регистров: ввиду отсутствия анализа данных при проспективном наблюдении, в этом исследовании нельзя было установить причинно-следственные связи, в том числе, между показателями приверженности и безопасности. Также в рамках данного исследования не проводился подробный анализ структуры НЛР, отмеченных в анамнезе у пациентов регистра — такой анализ предполагается выполнить в будущих исследованиях. Тем не менее, тщательное соблюдение правил проведения регистра (последовательное включение всех пациентов, сбор сведений, согласно разработанной ИРК), достаточная полнота данных по оценке приверженности и наличию НЛР в анамнезе у более 2500 пациентов позволили определить характерные закономерности связи этих показателей и первенствующую роль приверженности в изучаемом альянсе.

По данным амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ НЛР в анамнезе были выявлены у 19% больных, из которых каждый четвертый имел различные нарушения приверженности ФТ. Среди пациентов без НЛР неприверженным был уже каждый третий больной. Показано, что НЛР служит причиной неприверженности менее чем в 10% случаев, а взаимосвязь между наличием НЛР и неприверженностью ФТ слабо выражена. Большинство зарегистрированных случаев нарушений врачебных рекомендаций не относились к «рациональной неприверженности» (обусловленной НЛР), а были связаны с внутренними установками пациента: нежеланием принимать ЛП и неверием в эффективность назначенной ФТ.

Таким образом, первенство во взаимосвязи безопасности и приверженности ФТ, вероятней всего, принадлежит последней: любые нарушения врачебных рекомендаций могут приводить к потенциальным рискам лекарственного лечения, в то время как НЛР гораздо реже служат причиной неприверженности, в том числе наиболее тяжелых ее форм — полного отказа или прекращения лечения.

Информирование пациентов о возможных неблагоприятных последствиях неприверженности терапии является, в том числе, профилактикой возникновения НЛР и повышения безопасности лечения.

Отношения и Деятельность. Статья выполнена в рамках государственного задания «Разработка и апробация алгоритмов поддержки принятия врачебных и управленческих решений при проведении профилактического консультирования и дистанционного сопровождения пациентов с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний в рамках диспансеризации и диспансерного наблюдения».

Relationships and Activities. State assignment “Development and testing of algorithms to support medical and managerial decision-making during preventive counseling and remote monitoring of patients with risk factors for chronic noncommunicable diseases in the framework of medical examinations and follow-up”.

1. Adverse Event (AE) versus Adverse Reaction (adverse drug reaction ADR) — the distinction. EUPATI Open Classroom. Available at https://learning.eupati.eu/mod/book/tool/print/index.php?id=811.2. World Health Organization. Briefing Note. Safety of medicines — adverse drug reactions. Available at https://www.who.int/docs/default-source/medicines/safety-of-medicines--adverse-drug-reactions-jun18.pdf?sfvrsn=4fcaf40_2.