В последние годы большое количество научных исследований было посвящено созданию более оптимальной и практико-ориентированной классификации первичных кардиомиопатий (КМП), что привело к смещению акцента внимания с фенотипических особенностей в сторону генетической основы развития заболевания сердца [1][2]. В качестве одного из примеров подобного генотип-специфического подхода можно выделить КМП, ассоциированную с вариантами гена MYBPC3.

Ген MYBPC3 локализован на хромосоме 11p11.2 и кодирует сердечный миозин-связывающий протеин С (cMyBP-C), экспрессируемый исключительно в миокарде [3][4]. Данный белок расположен поперечно в А-дисках и является одним из важнейших компонентов саркомера, поддерживая его структурную целостность посредством связывания тяжелой цепи миозина в толстых филаментах, актина тонких филаментов и титина эластичных нитей между собой [3][5]. Вместе с тем считается, что протеин cMyBP-C играет решающую роль в регуляции взаимодействия актина и миозина, поскольку уменьшает количество образующихся поперечных мостиков, приводя к снижению силы сокращения и улучшению расслабления миокарда [3][5][6]. В свою очередь, следствием патогенных и вероятно патогенных вариантов гена MYBPC3 является недостаточный синтез белка cMyBP-C, что вызывает гиперконтрактильность, ухудшение релаксации кардиомиоцитов, а также активацию фибробластов с развитием выраженных фиброзных изменений миокарда, что в совокупности определяет патогенетические механизмы болезни [3][5-7].

Нозологическое выделение КМП, связанной с вариантами гена MYBPC3, имеет весомое клиническое значение. В первую очередь это обусловлено преимущественно тяжелым течением этого заболевания с неуклонным прогрессированием и неблагоприятным прогнозом [3][8]. Варианты гена MYBPC3 лежат в основе значимой доли наследственной патологии миокарда. Так, они наблюдаются приблизительно в половине случаев положительных результатов генетического тестирования при гипертрофическом фенотипе, наиболее распространенном среди всех КМП и относительно часто встречающемся в общей популяции (1 случай на 200-500 человек) [3][9][10]. Варианты гена MYBPC3 могут выступать этиологическим фактором и при других кардиальных видах ремоделирования: дилатационном, некомпактном и рестриктивном [3][11]. Особую актуальность выделения данной КМП как отдельной нозологической единицы подчеркивает активно развивающееся направление генной терапии заболевания, которая потенциально позволит лучше персонализировать тактику ведения пациентов, а также модифицировать прогноз прежде неизлечимой болезни сердца [3][5][12].

Одной из особенностей течения MYBPC3-ассоциированной КМП является выраженная фенотипическая гетерогенность, которая находит отражение в различных видах ремоделирования миокарда и отличающейся тяжести клинических проявлений заболевания [3][5][8][13]. Столь высокая вариабельность пенетрантности и экспрессивности отмечается даже у пациентов с идентичным вариантом гена MYBPC3, что существенно затрудняет прогнозирование развития болезни и персонализацию терапевтического подхода [3][14].

Цель работы — представить семейное клиническое наблюдение с вероятно патогенным вариантом гена MYBPC3 (rs727503195, c.1790G>A, p.Arg597Gln), который демонстрирует значимую гетерогенность клинико-морфологических характеристик КМП, связанной с вариантами гена MYBPC3 (рис. 1).

Пробанд 51 года, нормостенического телосложения, рост 188 см, вес 87 кг, индекс массы тела (ИМТ) 24,6 кг/м². В октябре 2006 г. (33 года) при плановой регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) впервые были выявлены признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса (ЛНПГ).

С осени 2017 г. (44 года) пациент отметил появление давящей боли в области сердца и одышки при умеренной физической нагрузке, в связи с чем в декабре 2017 г. впервые госпитализирован в ФГБУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины» Минздрава России (НМИЦ ТПМ). По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) верифицированы значительная асимметричная гипертрофия миокарда обоих желудочков без обструкции полостей и выносящих трактов (толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) 1,6 см, толщина задней стенки ЛЖ 1,4 см, индекс массы миокарда ЛЖ 180 г/м², толщина передней стенки правого желудочка (ПЖ) 0,7 см), умеренная дилатация ЛЖ (конечно-диастолический размер (КДР) 5,8 см, конечно-диастолический объем (КДО) 175 мл), расширение предсердий (передне-задний размер (ПЗР) левого предсердия (ЛП) 5,3 см, объем ЛП 150 мл, объем правого предсердия (ПП) 105 мл), снижение систолической функции ЛЖ (фракция выброса (ФВ) 46%), диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ III типа (рестрикция). Была выполнена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с гадолинием, по результатам которой также обнаружены некомпактность и выраженное субэпикардиально-интрамиокардиальное контрастирование миокарда обоих желудочков, которое расценено как первичные фиброзные изменения неишемического генеза (рис. 2). На ЭКГ впервые зафиксирована атриовентрикулярная (АВ) блокада I степени. В анализах крови наблюдалось повышение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) до 969 пг/мл. Проведена коронароангиография, по данным которой гемодинамически значимое поражение коронарных артерий отсутствовало. По результатам секвенирования «нового поколения» с использованием таргетной панели выявлены два варианта в гетерозиготном состоянии: вероятно патогенный вариант гена MYBPC3 (rs727503195, chr11:47341991 (GRCh38), NM_000256.3:c.1790G>A, NP_000247.2:p.Arg597Gln) и редкий вариант гена DSP с неизвестным клиническим значением, который может быть модификатором заболевания (rs200473206, chr6:7555825 (GRCh38), NM_004415.2:c.273+5G>A). Оба варианта подтверждены секвенированием по Сэнгеру. Подробное описание молекулярно-генетического исследования было приведено ранее [15]. Таким образом, на основании выполненных обследований установлен диагноз "генетически детерминированная бивентрикулярная КМП: смешанный фенотип". Больной выписан, назначена терапия периндоприлом 2,5 мг/сут., бисопрололом 2,5 мг/сут. и торасемидом 2,5 мг/сут.

В августе 2021 г. (48 лет) развился приступ учащенного неритмичного сердцебиения. Пациент был госпитализирован в стационар, где на ЭКГ впервые зарегистрирован пароксизм тахисистолической фибрилляции предсердий (ФП) в сочетании с полной блокадой ЛНПГ. Проводилось внутривенное введение амиодарона 300 мг без восстановления синусового ритма. В сентябре 2021 г. вновь поступил в НМИЦ ТПМ, где выполнена электрическая кардиоверсия на фоне приема амиодарона по «насыщающей» схеме. В анализах крови наблюдалось повышение уровня NT-proBNP до 3064 пг/мл. По данным ЭхоКГ в динамике обнаружены расширение всех отделов сердца (КДР ЛЖ 6,2 см, КДО ЛЖ 230 мл, ПЗР ПЖ 3,7 см, ПЗР ЛП 6,0 см, объем ЛП 220 мл, объем ПП 130 мл), снижение глобальной сократимости ЛЖ (ФВ 36%), митральная регургитация 2 степени и признаки легочной гипертензии (ЛГ) (систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) 45 мм рт.ст.). Выписан с назначениями: ривароксабан 20 мг/сут., амиодарон 200 мг/сут., бисопролол 1,25 мг/сут., валсартан/сакубитрил 100 мг/сут. с титрацией дозы до 400 мг/сут., спиронолактон 50 мг/сут., дапаглифлозин 10 мг/сут. и торасемид 5 мг/сут. с последующим увеличением дозы до 10 мг/сут.

Несмотря на регулярный прием препаратов, стойкое сохранение синусового ритма и относительно стабильное самочувствие пациента, в октябре 2023 г. (50 лет) сохранялось значимое повышение уровня NT-proBNP в крови до 1907 пг/мл, по данным ЭхоКГ — снижение ФВ ЛЖ до 37% и увеличение СДЛА до 45 мм рт.ст., также отмечалось прогрессирование расширения ЛЖ (КДР 7,0 см, КДО 265 мл).

В мае 2024 г. (51 год) наблюдался повторный пароксизм ФП, купированный электроимпульсной терапией в НМИЦ ТПМ в июле 2024г. По результатам ЭхоКГ были зафиксированы ухудшение систолической функции ЛЖ (ФВ 26%), усугубление дилатации ЛЖ с его сферизацией (КДР 7,6 см, КДО 296 мл), уменьшение выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ (толщина МЖП 1,1 см, толщина задней стенки 1,0 см, индекс массы миокарда 150 г/м²) и прогрессирование ЛГ (СДЛА 62 мм рт.ст.). Выписан на терапии: варфарин 3,75 мг/сут., амиодарон 200 мг/сут., бисопролол 2,5 мг/сут., валсартан/сакубитрил 400 мг/сут., спиронолактон 50 мг/сут., дапаглифлозин 10 мг/сут. и фуросемид 20 мг/сут. Также при выписке рекомендована имплантация устройства для сердечной ресинхронизирующей терапии с функцией дефибрилляции, учитывая, в частности, сохранение полной блокады ЛНПГ при синусовом ритме.

В августе 2024 г. был верифицирован амиодарон-индуцированный тиреотоксикоз, по причине которого препарат отменен. В ноябре 2024 г. у пациента зарегистрирована внезапная сердечная смерть (ВСС).

Мать пробанда 80 лет, гиперстенического телосложения, рост 164 см, вес 80 кг, ИМТ 29,7 кг/м². С 1964 г. (19 лет) начала отмечать приступы учащенного ритмичного сердцебиения длительностью до нескольких часов. В связи с увеличением частоты пароксизмов, в январе 2009 г. (64 года) была госпитализирована в стационар, где в ходе электрофизиологического исследования сердца индуцирована типичная АВ-узловая реципрокная тахикардия (slow-fast). Проведена радиочастотная аблация медленных путей АВ-соединения.

Приблизительно с 2010 г. (65 лет) пациентку стала беспокоить одышка при умеренной физической нагрузке.

В июле 2019 г. (74 года) возникла интенсивная давящая боль за грудиной с иррадиацией в левую руку, сопровождавшиеся синкопальным состоянием. Бригадой скорой медицинской помощи на ЭКГ зарегистрирована элевация сегмента ST в отведениях V1-V3 до 0,3 мВ. В госпитальных условиях выполнена коронароангиография, по результатам которой верифицирован стеноз до 75% в проксимальной части передней межжелудочковой артерии. Проведены ангиопластика и стентирование в зоне поражения. В анализах крови наблюдалось значимое повышение уровня тропонина I, NT-proBNP до 961 пг/мл, общего холестерина до 7,8 ммоль/л и холестерина липопротеинов низкой плотности до 4,9 ммоль/л. По данным ЭхоКГ обнаружены гипокинез миокарда переднеперегородочной области ЛЖ, а также асимметричная гипертрофия миокарда ЛЖ с преимущественным утолщением апикальных сегментов (толщина МЖП 1,6 см, толщина задней стенки 1,4 см, индекс массы миокарда 160 г/м²), дилатация ЛП (ПЗР 5,0 см, объем 120 мл) и ДД ЛЖ I типа (нарушенная релаксация) при сохраненной глобальной сократимости ЛЖ (ФВ 56%) и отсутствии расширения его полости. Пациентка выписана с диагнозом «ишемическая болезнь сердца: острый инфаркт миокарда, необструктивная гипертрофическая КМП (ГКМП)» на терапии: бисопролол 5 мг/сут., лизиноприл 20 мг/сут., ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут., клопидогрел 75 мг/сут. (прием в течение 1 года) и розувастатин 40 мг/сут.

В декабре 2021 г. (76 лет) по результатам ЭхоКГ в динамике зафиксированы прогрессирование гипертрофии миокарда ЛЖ (толщина МЖП 1,9 см, толщина задней стенки 1,8 см, индекс массы миокарда 180 г/м²), дилатация предсердий (ПЗР ЛП 5,3 см, объем ЛП 145 мл, объем ПП 90 мл), усугубление ДД ЛЖ до II типа (псевдонормализация), митральная регургитация 2 степени и признаки ЛГ (СДЛА 45 мм рт.ст.). Была выполнена МРТ сердца с гадолинием, по данным которой также описаны крупные интрамиокардиальные участки заместительного фиброза в миокарде переднеперегородочных сегментов и верхушки ЛЖ (рис. 3). К лечению добавлены спиронолактон 25 мг/сут. и торасемид 5 мг/сут. До настоящего момента самочувствие пациентки остается стабильным.

Сестра пробанда 55 лет, гиперстенического телосложения, рост 170 см, вес 111 кг, ИМТ 38,4 кг/м². В январе 2010 г. (40 лет) при плановой регистрации ЭКГ впервые были выявлены АВ-блокада I степени и нарушения реполяризации миокарда (элевация сегмента ST в отведениях I, aVL, V1-V3 до 0,1 мВ, косонисходящая депрессия сегмента ST в отведениях II, III, aVF до 0,05 мВ, слабоотрицательный зубец Т в отведениях I, aVL).

В марте 2022 г. (52 года) развился приступ учащенного неритмичного сердцебиения, сопровождавшийся чувством тяжести в груди. Была вызвана бригада скорой медицинской помощи. На ЭКГ впервые зарегистрирован пароксизм тахисистолической ФП; ранее описанные изменения реполяризации миокарда расценены как остро возникшие, по причине чего пациентка госпитализирована в стационар с предварительным диагнозом «острый коронарный синдром». Синусовый ритм был восстановлен на фоне внутривенного введения амиодарона 300 мг. Проведена коронароангиография, по результатам которой гемодинамически значимое поражение коронарных артерий отсутствовало. В анализах крови наблюдалось незначительное повышение уровня тропонина I, NT-proBNP до 431 пг/мл. По данным ЭхоКГ верифицированы зоны гипокинеза миокарда передней и нижней стенок ЛЖ и МЖП, утолщение стенок ЛЖ (толщина МЖП 1,1 см, толщина задней стенки 1,0 см, индекс массы миокарда 89 г/м²), расширение ЛП (ПЗР 4,3 см, объем 85 мл) и ДД ЛЖ II типа (псевдонормализация) при сохраненной систолической функции ЛЖ (ФВ 55%) и отсутствии дилатации его полости. По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру зафиксирована 1 пробежка желудочковой тахикардии из 3 комплексов с частотой сокращений желудочков 105 уд/мин. Выписана с назначениями: бисопролол 2,5 мг/сут., эналаприл 2,5 мг/сут., эплеренон 25 мг/сут., дабигатран 300 мг/сут., клопидогрел 75 мг/сут. (прием в течение 1 года) и розувастатин 40 мг/сут.

В ноябре 2024 г. (54 года) выполнена ЭхоКГ в динамике, которая позволила обнаружить дальнейшее расширение ЛП (ПЗР 5,0 см, объем 105 мл) и дилатацию ЛЖ (КДР 5,6 см, КДО 154 мл). По данным МРТ сердца с гадолинием также были выявлены асимметричная гипертрофия миокарда ЛЖ (максимальная толщина миокарда базального переднего сегмента 1,5 см, толщина миокарда других сегментов до 1,1 см, индекс массы миокарда 74 г/м²) и распространенный крупноочаговый субэпикардиально-интрамиокардиальный фиброз ЛЖ некоронарогенной природы (около 20% массы миокарда ЛЖ); рубцовое поражение миокарда в рамках постинфарктного кардиосклероза описано не было (рис. 4). Таким образом, установлен диагноз «КМП: смешанный фенотип", к терапии добавлены дапаглифлозин 10 мг/сут. и торасемид 2,5 мг/сут. Состояние пациентки остается удовлетворительным.

Племянник пробанда 29 лет, нормостенического телосложения, рост 197 см, вес 95 кг, ИМТ 24,5 кг/м². Жалоб не предъявлял. Обследован в апреле 2025 г. (29 лет), в частности, проведена ЭхоКГ, по результатам которой верифицированы незначительное расширение левых камер сердца (КДР ЛЖ 5,6 см, КДО ЛЖ 172 мл, ПЗР ЛП 4,2 см, объем ЛП 80 мл) и утолщение стенок ЛЖ (толщина МЖП 1,1 см, толщина задней стенки 1,1 см, индекс массы миокарда 85 г/м²). На ЭКГ впервые зафиксирована АВ-блокада I степени. Учитывая регулярные занятия спортом (футбол), пациенту рекомендовано ограничить физическую нагрузку с последующим динамическим наблюдением.

В рамках семейного скрининга комплексное кардиологическое обследование было выполнено детям пробанда (дочь 29 лет, два сына — однояйцевых близнеца 24 лет) и племяннице пробанда 22 лет — по данным ЭхоКГ, ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру клинически значимой патологии не обнаружено.

Также известно, что дядя пробанда по материнской линии внезапно скончался в возрасте 51 года.

Всем обследованным родственникам пробанда проведено секвенирование по Сэнгеру для подтверждения двух вариантов, выявленных у пробанда. Вероятно патогенный вариант гена MYBPC3 (rs727503195, c.1790G>A, p.Arg597Gln) обнаружен у матери, сестры, сыновей и племянников пробанда. Вариант гена DSP (rs200473206, c.273+5G>A) с неизвестным клиническим значением у родственников верифицирован не был.

В настоящее время стало очевидно, что MYBPC3-ассоциированная КМП характеризуется значимой фенотипической гетерогенностью, которая выражается в обширном спектре клинических проявлений: от отсутствия структурной и функциональной патологии миокарда и малосимптомного фенотипа до тяжелого течения болезни с ранней манифестацией, прогрессирующей сердечной недостаточностью, жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца и ВСС [3][5][8][13][14][16][17]. При этом значительная вариативность пенетрантности и экспрессивности заболевания отмечается не только у пациентов с разными вариантами гена MYBPC3, но и у кровных родственников, имеющих один и тот же патогенный или вероятно патогенный вариант, что находит отражение и в представленном клиническом наблюдении [3][14][16][17]. Аналогично в систематическом обзоре B. J. Maron и соавт. был описан случай семьи с гипертрофическим фенотипом и вариантом гена MYBPC3: отцу 62 лет выполнена имплантация кардиовертера-дефибриллятора в 58 лет по причине наличия верхушечной аневризмы ЛЖ; у сына 37 лет отмечалась симптомная обструкция выносящего тракта ЛЖ, в связи с чем в 33 года проведена септальная миоэктомия; старшей дочери 33 лет имплантирован кардиовертер-дефибриллятор в 25 лет по поводу выраженной гипертрофии миокарда (>3,0 см) с шоковой терапией в 31 год; младшая дочь 29 лет была клинически здорова («генотип+/фенотип-») [16].

Исходя из того, что пациенты, которые имеют аналогичные варианты гена MYBPC3, отличаются выраженной гетерогенностью клинико-морфологических проявлений, характеристики фенотипа, вероятно, зависят от сложного взаимодействия различных детерминант. Вариант гена MYBPC3 бесспорно выступает как ключевое условие и основа для развития КМП, но, несмотря на это, на особенности течения и прогноза болезни могут оказывать влияние иные аспекты, такие как генетический фон, то есть наличие вариантов других генов, эпигенетические причины, в частности, факторы окружающей среды и неизвестные до настоящего времени модификаторы [3][17]. Так, в описанном наблюдении пробанд, помимо варианта гена MYBPC3 (rs727503195, c.1790G>A, p.Arg597Gln), имел редкий вариант гена DSP (rs200473206, c.273+5G>A) с неизвестным клиническим значением, который потенциально мог влиять на фенотип заболевания.

В подавляющем большинстве случаев для КМП, ассоциированной с вариантами гена MYBPC3, типичен неблагоприятный прогноз, однако можно выделить факторы, определяющие более тяжелое течение болезни [3][8]. В первую очередь к таковым маркерам фенотипа относится возраст пациентов, поскольку варианты гена MYBPC3 связаны с преимущественно поздним дебютом КМП [3][8][17]. Представленный случай также подчеркивает описанную ранее особенность: мать пробанда имела клиническую манифестацию в старшем возрасте, тогда как сыновья и племянница пробанда молодого возраста остаются бессимптомными, и у них отсутствует структурно-функциональная патология миокарда. Тем временем у племянника пробанда обнаружены лишь незначительные утолщение стенок ЛЖ и расширение левых камер сердца, которые могут отражать не только начальные стадии болезни, но и фиксироваться вследствие регулярных спортивных тренировок и требуют динамического наблюдения.

Другим модификатором фенотипа является гендерная специфика MYBPC3-ассоциированной КМП. Литературные данные последних лет свидетельствуют о том, что более высокая пенетрантность, ранний дебют симптоматики и неблагоприятные клинические исходы регистрируются у пациентов мужского пола [3][14][17-19]. Это было продемонстрировано в исследовании М. Fabiani и соавт., где участвовали 1108 пациентов с ГКМП и вариантами гена MYBPC3. В изучаемой когорте заболевание чаще дебютировало в молодом возрасте у мужчин, также они отличались более выраженной пенетрантностью и худшими исходами болезни [19]. Это находит отражение и в представленном клиническом наблюдении, где у пробанда мужского пола отмечалась манифестация в сравнительно раннем возрасте, были выявлены вовлечение обоих желудочков со значительным фиброзом миокарда, резкое ухудшение как систолической, так и диастолической функции желудочков и значимые нарушения ритма и проводимости с наступлением ВСС в 51 год. В свою очередь, мать пробанда в возрасте 80 лет имеет малосимптомный фенотип, для сестры пробанда также характерен относительно удовлетворительный клинический статус.

Преобладающим морфологическим выражением патогенных и вероятно патогенных вариантов гена MYBPC3 выступает ГКМП [3-6][8-10][16][17][20][21]. Однако, принимая во внимание гетерогенность проявлений, аналогичные варианты гена MYBPC3 описаны и при других видах ремоделирования миокарда. Так, согласно данным литературы, варианты гена MYBPC3 наблюдаются при дилатационной КМП с частотой от <1% до 2% случаев [11]. Вместе с тем нельзя исключить, что дилатационный паттерн может являться не только независимым видом ремоделирования при вариантах гена MYBPC3, но и отражать один из этапов клинического континуума заболевания, когда первично развивается гипертрофия миокарда, а далее сердце становится гипокинетическим и затем дилатированным вследствие гибели кардиомиоцитов и заместительного фиброза [17]. Наряду с этим, с меньшей вероятностью варианты гена MYBPC3 могут быть обнаружены при рестриктивной КМП, а также синдроме некомпактного миокарда ЛЖ, который характеризуется значимой генетической вариативностью [3][11][13]. В описанном клиническом наблюдении у пробанда был выявлен смешанный фенотип в виде гипертрофического типа ремоделирования, синдрома некомпактного миокарда и расширения всех камер сердца. У матери пробанда верифицирована изолированная ГКМП с особым вовлечением апикальных сегментов, а сестра пробанда имеет сочетание гипертрофического фенотипа и дилатации левых отделов сердца, что наглядно демонстрирует гетерогенность морфологических проявлений MYBPC3-ассоциированной КМП.

Несмотря на большой научный интерес и значительное количество выполненных исследований, имеющиеся в настоящий момент данные не позволяют в полной мере объяснить столь высокую вариабельность фенотипа MYBPC3-связанной КМП. Неоднозначность стратификации риска и определения прогноза, затруднения при выборе тактики ведения таких пациентов существенно ухудшают качество оказываемой медицинской помощи. В совокупности это формирует потребность в дальнейших исследованиях с целью установить более четкую корреляцию между генотипом и фенотипом заболевания.

Информированное согласие. У всех пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического случая.

Отношения и Деятельность. Статья выполнена в рамках государственного задания «Разработка модели предсказания пенетрантности и экспрессивности причинных вариантов наследственных моногенных заболеваний сердечно-сосудистой системы».

Relationships and Activities. State assignment "Development of a model for predicting the penetrance and expressivity of causal variants of hereditary monogenic diseases of the cardiovascular system".