Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее часто встречаемой формой аритмии, распространенность которой в мире, по состоянию на 2017 г., составила более 37,5 млн случаев, что отражает значительный рост за последние два десятилетия [1][2]. Увеличение продолжительности жизни вследствие улучшения показателей выживаемости при хронических заболеваниях привело к возрастанию заболеваемости и распространенности ФП и трепетания предсердий (ТП), что в XXI веке стало бременем для системы здравоохранения многих стран, включая Россию [3].

Эффективное применение методов медикаментозной антиаритмической терапии и немедикаментозного лечения ФП/ТП имеет несомненное практическое значение. На сегодняшний день для лечения пациентов с ФП и ТП рекомендованы две стратегии, одна из которых направлена на снижение частоты сокращений сердца (ЧСС) на фоне сохраняющейся ФП/ТП (так называемый контроль частоты), вторая — на восстановление и как можно более длительное сохранение синусового ритма (СР) — так называемый контроль ритма. Эта стратегия включает в себя проведение электрической кардиоверсии (ЭКВ) или медикаментозной кардиоверсии (МКВ). В 2014 г. в России был зарегистрирован отечественный антиаритмический препарат III класса кавутилид, который за последнее десятилетие в серии исследований доказал свою высокую, сопоставимую с возможностями ЭКВ, эффективность в купировании эпизодов ФП/ТП различной продолжительности. При использовании препарата в суммарной дозе до 30 мкг/кг восстановление СР отмечается более чем в 90% случаев [4][5]. В рандомизированном исследовании у пациентов с пароксизмальной формой ФП/ТП кавутилид продемонстрировал преимущества перед амиодароном, при этом у 56,7% пациентов восстановление СР произошло уже после введения минимальной дозы 5 мкг/кг в течение первых 15 мин [6].

С учетом высокой распространенности ФП и ТП, полученные сведения стали поводом для проведения исследования, цель которого — оценить эффективность и безопасность применения фиксированной дозы кавутилида для купирования пароксизмов ФП и ТП в сравнении с существующими подходами лечения данных форм аритмий. Фиксированная доза 350 мкг определена из расчёта минимальной эффективной у человека дозы кавутилида 5 мкг/кг и статистических данных о среднем весе взрослого человека в европейской популяции, составляющем 70,8 кг [7]. Контрольная группа с применением урежающей ритм терапии пропранололом была сформирована для исключения погрешностей оценки результатов применения кавутилида, связанных с вероятностью спонтанного купирования пароксизмов ФП/ТП.

В исследование включены 70 пациентов с пароксизмальной формой ФП/ТП, которые были распределены в две группы. В первую группу включены 35 пациентов, которые имели показания для восстановления СР и которым проводилась МКВ кавутилидом посредством однократного внутривенного введения препарата в локтевую вену в фиксированной дозе 350 мкг. В контрольной группе 35 пациентам применялась урежающая ритм терапия пропранололом внутрь в дозе 10-20 мг каждые 3-4 ч при необходимости (при сохранении ЧСС >100 уд./мин или <100 уд./мин при неудовлетворительной переносимости аритмии). В случае сохранения аритмии через 24 ч пациентам проводилась ЭКВ или МКВ с использованием кавутилида.

В рамках анализа результатов применения кавутилида и пропранолола оценивалось влияние каждого препарата на характер сердечного ритма (контроль ритма) и на ЧСС (контроль частоты).

Критериями невключения в исследование и исключения из него были приняты противопоказания к применению кавутилида с целью МКВ или пропранолола для контроля ЧСС, согласно действующим медицинским инструкциям, необходимость экстренного восстановления СР в связи с тяжестью клинических проявлений ФП/ТП, а также самостоятельное восстановление СР, произошедшее после рандомизации, но до момента применения исследуемых препаратов.

Наблюдение включённых в исследование пациентов осуществлялось в течение 24 ч с использованием непрерывного мониторирования ЭКГ. В случае развития нежелательных явлений, связанных с применением исследуемых препаратов, наблюдение пациентов продолжалось до разрешения клинической ситуации.

Среди 70 включённых в исследование пациентов было 36 женщин и 34 мужчины. Средний возраст включенных пациентов составлял 64,80±10,55 лет. На момент рандомизации у 59 пациентов регистрировалась ФП, у 11 — ТП. Сравнительная характеристика пациентов двух исследуемых групп представлена в табл. 1. Статистически значимые различия в основных демографических и клинико-инструментальных показателях, включая длительность купируемого эпизода ФП/ТП, не выявлены.

Критериями эффективности контроля ритма для обоих препаратов считались:

– факт восстановления СР в течение 1 ч и 24 ч наблюдения;

– время, в течение которого произошло купирование ФП или ТП;

– отсутствие устойчивых (длительностью более 30 сек.) рецидивов ФП/ТП в течение 24 ч наблюдения.

Критериями эффективности контроля частоты для обоих препаратов были:

– снижение ЧСС на 10 уд./мин и более от исходных значений;

– достижение критериев «мягкого контроля» ЧСС (ЧСС <110 уд./мин) при сохраняющейся аритмии.

Критериями безопасности применения кавутилида являлось отсутствие:

– острых сердечно-сосудистых осложнений;

– желудочкового аритмогенного действия препаратов;

– значимого удлинения продолжительности интервала QT/QTc (>500 мс);

– снижения ЧСС <50 уд./мин;

– увеличения ЧСС более чем на 20 уд./мин от исходных значений на момент начала введения препарата;

– развития пауз, длительностью более 3 сек. на фоне СР или в момент купирования аритмии, более 5 сек. — на фоне сохранения ФП/ТП.

Безопасность применения пропроналола оценивалась по тем же критериям, что и кавутилида, исключая развитие желудочковых нарушений ритма, а также значимого удлинения интервалов QT/QTc. Дополнительным критерием безопасности для пропранолола принято отсутствие артериальной гипотензии (снижение артериального давления более чем на 20 мм рт.ст. от исходного значения бессимптомно или менее 20 мм рт.ст., сопровождавшегося клиническими проявлениями).

Проведение исследования одобрено независимым этическим комитетом клинических исследований ФГБУ «НМИЦК им акад. Е.И. Чазова» Минздрава России 16.10.2023, протокол №293. Исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации. Все участники исследования подписали добровольное согласие.

Расчёт необходимого объёма выборки осуществлён с использованием соответствующего онлайн-калькулятора1. Учитывались данные об эффективности кавутилида в дозе 5 мкг/кг в восстановлении СР, составившей 56,7% в течение 15 мин у пациентов с пароксизмальной формой ФП/ТП, и сведения о вероятности самостоятельного восстановления СР в течение сопоставимого временного интервала [6]. В исследовании RACE 7 ACWAS у 16% пациентов с пароксизмальной формой ФП, рандомизированных для проведения экстренной кардиоверсии, СР восстановился до начала лечения [8]. При допустимости ошибки 1-го порядка с вероятностью 1% и ошибки 2-го порядка с вероятностью 15% минимальный размер выборки для выявления клинически значимых различий составляет 70 пациентов, по 35 в каждой из групп.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v.4.6.1 (ООО «Статтех», Россия). Программа зарегистрирована Федеральной службой по интеллектуальной собственности, номер регистрации 2020615715, дата регистрации 29.05.2020, включена в Единый реестр российских программ для электронных вычислительных машин и баз данных (запись №14167 от 11.07.2022) RRID: SCR_023071.

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого в каждой из групп соответствовало нормальному, при условии равенства дисперсий выполнялось с помощью t-критерия Стьюдента. При непараметрическом распределении применён U-критерий Манна–Уитни. Результаты, характеризующие эффективность и безопасность препарата, были выражены в процентном соотношении. Категориальные переменные сравнивались с использованием теста Хи-квадрат, либо (количество выявлений признака 5 и менее) точного теста Фишера. Различия считались статистически значимыми при значении p <0,05. Функции выживаемости (длительность сохранения аритмии после включения в исследование) оценивались при помощи кривых Каплана-Мейера.

Сравнительные данные эффективности использования кавутилида и пропранолола у пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 2.

В течение первых 60 мин СР в группе применения кавутилида был восстановлен у 27 из 35 пациентов (77,1%). В группе использования пропранолола за это время СР не был восстановлен ни у одного пациента (p <0,001). За время дальнейшего наблюдения в течение 24 ч в группе применения кавутилида отмечалось еще 4 (11,4%) случая восстановления СР, таким образом, количество пациентов, восстановивших СР составило 31 из 35 (88,6%). В группе назначения пропранолола за время последующего наблюдения в течение 24 ч восстановление СР отмечено у 16 из 35 пациентов (45,7%), что почти в 2 раза меньше, чем после применения кавутилида (p <0,001).

Медиана времени от введения 350 мкг кавутилида до купирования ФП составила 8,0 [ 5,0; 13,0] мин. В группе применения пропранолола купирование ФП происходило медленнее в 47 раз (рис.). Медиана времени до восстановления СР в этой группе лечения составила 375,0 [ 232,0; 915,0] мин, p <0,001.

Повторные рецидивы ФП в течение 24 ч отмечались у 16,1% (5 из 31) пациентов в группе кавутилида и у 15,8 % (3 из 16; р=1,000) пациентов в группе пропранолола. В первой группе максимальная продолжительность рецидива составила 4,8 мин, во второй — 13 мин. Дополнительные медицинские вмешательства не проводились, в обеих группах повторные пароксизмы ФП купировались самостоятельно.

Кавутилид в дозе 350 мкг позволил восстановить СР в течение 1 часа у всех 7 пациентов, имевших ТП. В то же время из 4 пациентов с ТП, в группе пропранолола, восстановление СР отмечалось у 2 пациентов (p <0,001).

У 4 пациентов после введения кавутилида в дозе 350 мкг сохранялась аритмия, что позволило дать оценку урежающему ЧСС эффекту препарата. При этом у 3 из 4 пациентов (75%) отмечалось снижение ЧСС более чем на 10 уд./мин. Во всех этих случаях также были достигнуты критерии «мягкого контроля» ЧСС. В группе пропранолола снижение ЧСС на 10 и более уд./мин наблюдалось у 80% пациентов (28 из 35 больных). При этом критерии «мягкого контроля» ЧСС в течение 60 мин были достигнуты у 19 пациентов (54,3%). Эффективность пропранолола, как средства контроля ЧСС, не продемонстрировала значимых отличий от такого же действия кавутилида (табл. 2).

На протяжении всего периода наблюдения за пациентами не было зарегистрировано ни одного случая острых сердечно-сосудистых осложнений или аритмогенного действия используемых препаратов.

При использовании как кавутилида в дозе 350 мкг, так и пропранолола не наблюдалось случаев трансформации ФП в ТП с нарастанием ЧСС.

После введения кавутилида удлинение интервала QT >500 мс зарегистрировано у 3 пациентов (8,8%). У пациентов в группе пропранолола удлинение интервалов QT/QTc не зарегистрировано (p=0,239). Максимальное значение длительности интервала QT составило 510 мс, QTc — 551 мс; эти величины были зарегистрированы тотчас после восстановления СР. При последующем непрерывном мониторировании ЭКГ во всех случаях в течение 2 ч зафиксировано уменьшение длительности интервалов QT, QTc до значений <500 мс.

У 2 пациентов из группы использования кавутилида зарегистрировано бессимптомное снижение ЧСС <50 уд./мин (минимальная ЧСС 42 уд./мин, длительность эпизода брадикардии 6,05 сек.) в момент восстановления СР на 2-й минуте после введения препарата. В течение последующего наблюдения эпизоды брадикардии не регистрировались, средняя ЧСС составила 70 уд./мин. В группе применения пропранолола эпизодов брадикардии не зарегистрировано (p=0,493).

Увеличение ЧСС более чем на 20 уд./мин, развитие пауз, как на фоне СР, так и на фоне продолжающейся ФП/ТП, эпизоды артериальной гипотензии не наблюдались ни у одного из участников исследования.

Ни по одному из избранных критериев безопасности не было выявлено статистически значимых различий между группами применения кавутилида и пропранолола.

Полученные результаты демонстрируют эффективность, безопасность и быстроту реализации фармакодинамического эффекта кавутилида при однократном внутривенном введении в дозе 350 мкг/сут. Восстановление СР у 77,1% включённых в исследование пациентов в течение 60 мин (и у 88,6% — в течение 24 ч) не уступает возможностям других антиаритмических препаратов I и III классов, применяемых для купирования пароксизмов ФП, а может быть, и превосходит их. Так, внутривенная инфузия антиаритмического препарата прокаинамида в ходе рандомизированного исследования RAFF2, в течение 60 мин приводила к восстановлению СР у 50% больных [9].

Эффективность других антиаритмических препаратов I класса, флекаинида и пропафенона, составляет 65-80%, однако эти препараты не используются у пациентов со структурными заболеваниями сердца, кроме того, достаточно распространённый нежелательный эффект, артериальная гипотензия (распространённость которой достигает 15%), в ряде случаев ограничивает их применение [10]. При использовании кавутилида случаев клинически значимой артериальной гипотензии зарегистрировано не было. Следует также упомянуть результаты сравнительного исследования с амиодароном, показавшие статистически значимые преимущества кавутилида в фиксированной дозе 350 мкг в эффективности восстановления СР (93,3% vs 64,5%; p=0,011) при отсутствии значимых различий в показателях безопасности [11].

Обращает на себя внимание высокая результативность восстановления СР у пациентов с ТП. Согласно результатам исследований для ТП характерны устойчивые продолжительные приступы и меньшая эффективность антиаритмических препаратов по сравнению с ФП. Также возникает возможность развития такого нежелательного явления, как повышение частоты сокращений желудочков из-за увеличения длительности предсердного цикла reentry под влиянием препаратов и уменьшение кратности проведения волн F через атриовентрикулярное соединение. По этим причинам антиаритмические препараты обычно не используются при купировании ТП [12]. В представленном исследовании после введения кавутилида в дозе 350 мкг СР был восстановлен у всех 7 пациентов, а значимого (более чем на 20 уд./мин) нарастания ЧСС не было отмечено ни у одного из них.

Применение ЧСС-урежающей терапии пропранололом — распространённый подход к ведению пациентов с недавно возникшими пароксизмами ФП/ТП. Исследование RACE 7 ACWAS показало, что на фоне приема урежающих ЧСС препаратов у многих пациентов (69%) СР восстанавливается самостоятельно в течение 48 ч, что ставит вопрос о необходимости неотложной кардиоверсии [8]. Однако такая выжидательная тактика требует продленного наблюдения и увеличивает сроки госпитализации и временной нетрудоспособности пациентов. Наличие этой группы позволило минимизировать получение ошибочных результатов, переоценку истинной купирующей эффективности кавутилида и дало возможность получить статистические данные об эффективности и безопасности кавутилида.

Применение минимальной фиксированной дозы кавутилида обеспечило восстановление СР в 47 раз быстрее, чем в группе контроля ЧСС. Это позволяет утверждать, что высокая частота восстановления СР после внутривенного введения кавутилида (табл. 2) является не случайным событием, но отражает прямой антиаритмический эффект исследуемого препарата. Столь быстрое восстановление СР (8,0 [ 5,0; 13,0] мин) после введения кавутилида в дозе 350 мкг может способствовать не только сокращению сроков госпитализации пациентов с пароксизмами ФП/ТП, но и иметь перспективы амбулаторного применения кавутилида с целью предупреждения необходимости госпитализации и скорейшего восстановления трудоспособности пациентов.

Еще одним важным результатом работы является демонстрация эффекта снижения ЧСС под действием кавутилида в условиях сохраняющейся ФП/ТП. Так, у пациентов, не восстановивших СР после введения кавутилида в дозе 350 мкг, «мягкий контроль» ЧСС (менее 110 уд./мин) был достигнут в 75% случаев.

Использование кавутилида, как и пропранолола, не сопровождалось серьёзными нежелательными явлениями. Это подтверждает безопасность применения фиксированной дозы кавутилида 350 мкг при высоких показателях ее эффективности и указывает на целесообразность продолжения клинических исследований на более широком контингенте пациентов, положительные результаты которых могут усовершенствовать подходы к оказанию медицинской помощи при пароксизмах ФП и ТП.

Размер выборки (70 пациентов) был определён для выявления значимых различий в эффективности лечения. Принимая во внимание низкую частоту регистрации нежелательных явлений, количество наблюдений может быть недостаточно для выявления различий в критериях безопасности между группами сравнения.

Однократное внутривенное введение кавутилида в дозе 350 мкг является эффективным и безопасным способом восстановления СР у пациентов с пароксизмальной формой ФП и ТП, имеющим перспективы к расширению клинического применения.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

1. Kane SP. Sample Size Calculator. ClinCalc: https://clincalc.com/stats/samplesize.aspx.