Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — это генетически обусловленное заболевание миокарда, которое характеризуется утолщением стенок левого желудочка (ЛЖ) ≥1,5 см у взрослых и/или реже правого желудочка, чаще асимметричного характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), фиброзом, которое не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением и возникающее при отсутствии других потенциально причинных системных, синдромных или метаболических заболеваний [1]. В основе классической ГКМП лежат изменения преимущественно в генах, кодирующих саркомерные белки, которые приводят к нарушению сократительной функции кардиомиоцитов, их дезорганизации и фиброзу.

ГКМП является заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования и неполной пенетрантностью, что объясняет значительную вариабельность в выраженности гипертрофии даже среди носителей одного и того же варианта в пределах одной семьи. Одной из наиболее сложных диагностических задач в кардиологии является дифференциальная диагностика между классической ГКМП и ее фенокопиями [2]. Фенокопии ГКМП — это состояния, при которых гипертрофия миокарда является вторичной по отношению к другим заболеваниям, но имитирует фенотип классической ГКМП. Правильная диагностика критически важна, поскольку подходы к лечению, прогноз заболевания различаются.

Среди наиболее частых причин фенокопий ГКМП выделяют: болезни накопления (болезнь Фабри, амилоидоз сердца), нейромышечные заболевания (атаксия Фридрейха), RAS-патии (например, синдром Нунан), гликогенозы (болезнь Помпе, болезнь Данона, PRKAG2-ассоциированная кардиомиопатия).

PRKAG2-ассоциированная кардиомиопатия — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное вариантами в гене PRKAG2, кодирующем γ2-субъединицу аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы, которая является ключевым ферментом, регулирующим энергетический метаболизм клетки [3]. Изменение работы фермента приводит к нарушению утилизации гликогена и его накоплению в кардиомиоцитах. Клиническая триада включает: гипертрофию миокарда (часто массивную и концентрическую), различные нарушения проводимости (предсердно-желудочковые блокады высокой степени, синдром предвозбуждения желудочков) и ритма сердца. В отличие от классической ГКМП, для PRKAG2-кардиомиопатии не характерна обструкция выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ). Диагноз часто подтверждается данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца (показатели Т1 картирования могут изменяться в зависимости от типа болезней накопления [4]) и, окончательно, генетическим тестированием.

В статье представлен клинический случай семьи с гипертрофией миокарда, в последующем верифицированной как кардиомиопатия, ассоциированная с вариантом в гене PRKAG2.

Родословная семьи представлена на рис. 1.

Пробанд (III.3) — пациентка 61 года. С 30 лет отмечала перебои в работе сердца, диагностирована наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭС) — в анамнезе до 27 тысяч за сутки. С 50 лет назначена антиаритмическая терапия аллапинином 75 мг/сут., в дальнейшем самостоятельно перешла на прием 50 мг/сут. с достижением эффекта. По данным контрольного суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру (ХМ-ЭКГ) — синусовый ритм со средней частотой сердечных сокращений (ЧСС) 60 уд/мин, пауз нет, НЖЭС 1583 за сутки.

В 2017 г. (53 года) стала отмечать появление одышки, возобновление перебоев в работе сердца. Тогда же впервые возник эпизод учащенного сердцебиения (со слов, фибрилляция предсердий, ЭКГ не представлена), госпитализирована по месту жительства, выполнена электроимпульсная терапия с восстановлением синусового ритма. Назначалась антикоагулянтная терапия дабигатраном.

В 2019 г. (55 лет) появилась одышка, которая постепенно усиливалась, впервые на ЭКГ выявлены глубокие зубцы Т (рис. 2 А), была госпитализирована по месту жительства, выполнена коронароангиография — интактные артерии. Выписана с рекомендациями приема аллапинина 50 мг/сут. в сочетании с бисопрололом. После выписки сохранялась одышка.

В феврале 2021 г. (57 лет) была консультирована кардиологом ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России в рамках скрининга родственников больных с кардиомиопатиями. Была взята кровь на генетическое исследование генов, ассоциированных с кардиомиопатиями. При выполнении амбулаторно эхокардиографии (ЭхоКГ) были получены следующие значения параметров: размер левого предсердия 4,6 см, индексированный объем 51 мл/м², конечный диастолический размер ЛЖ 5,1 см, конечный систолический размер ЛЖ 3,2 см, конечный диастолический объем ЛЖ 78 мл, конечный систолический объем ЛЖ 33 мл, ударный объем 45 мл, фракция выброса ЛЖ 58%, толщина МЖП 1,2-1,3 см в базальных сегментах, апикальные сегменты 1,5-1,6 см, толщина задней стенки ЛЖ 0,9 см, индекс массы миокарда ЛЖ 114 г/м², выявлены признаки внутрижелудочковой обструкции после серии приседаний, максимальная скорость 365 см/с, пиковый градиент 53 мм рт.ст. в области гипертрофированных апикальных сегментов (рис. 3). Направлена на МРТ сердца с гадолинием: картина гипертрофии апикальных сегментов ЛЖ до 1,3 см, неярко выраженное контрастирование апикальных сегментов, что может соответствовать апикальной форме ГКМП (рис. 4).

Сын пробанда 34 лет (IV.2). С юности отмечал склонность к брадикардии, привычный пульс 50-55 уд./мин. В возрасте 26 лет на ЭКГ был впервые выявлен феномен предвозбуждения желудочков (по данным выписок, пленка ЭКГ не предоставлена), блокада правой ножки пучка Гиса. В 27 лет двукратно синкопальные состояния при резком изменении положения тела из горизонтального в вертикальное, при резком прекращении физической нагрузки. Занимался фитнесом, физические нагрузки переносил удовлетворительно. Была выполнена чреспищеводная электростимуляция, верифицирован манифестирующий синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта, однако протокол исследования не сохранился. На представленных ЭКГ регистрировалась полная блокада правой ножки пучка Гиса, данных за преэкзитацию нет, интервал PQ не укорочен (рис. 2 Б). По данным ЭхоКГ структурной патологии сердца не выявлено.

В возрасте 29 лет появились колющие и сжимающие боли в левой половине грудной клетки, преимущественно в покое. Принимая во внимание отягощенную наследственность, боль в грудной клетке, невозможность проведения нагрузочной пробы, пациенту выполнена коронароангиография — интактные коронарные артерии. По данным ХМ-ЭКГ выявлена одиночная НЖЭС. Поступил для дополнительного обследования в ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. По данным ЭхоКГ камеры сердца не расширены (индексированный конечный диастолический объем ЛЖ у верхней границы нормы), сократимость желудочков удовлетворительная, повышенная трабекулярность апикального сегмента боковой стенки ЛЖ, отмечается снижение глобальной продольной деформации ЛЖ.

Пациенту было проведено электрофизиологическое исследование. В ходе индукционных проб желудочковых нарушений ритма сердца не спровоцировано. Также проведен провокационный тест с прокаинамидом, после окончания инфузии препарата в дозе 15 мг/кг в течение 30 мин на ЭКГ признаков синдрома Бругада не получено. Была проведена нагрузочная проба с быстрой остановкой на «чистом» фоне, в ходе которой индуцировано пресинкопальное состояние по вазодепрессорному типу, на высоте нагрузки нарушений ритма и проводимости не регистрировалось. Также было выполнено МРТ сердца с контрастированием (рис. 5): камеры сердца не расширены, отмечается снижение времени Т1-релаксации.

По данным ЭхоКГ в динамике отмечается небольшое увеличение максимальной толщины ЛЖ с 0,9 см до 1,1 см, индекса массы миокарда с 75 г/м² до 84 г/м².

Сыну пробанда (IV.1) 36 лет проведен семейный скрининг на исключение кардиомиопатии. На ЭКГ выявлены синусовая брадикардия с ЧСС 50 уд./мин, нормальное положение электрической оси сердца. По данным ЭхоКГ: геометрия не нарушена, легочной гипертензии в покое нет, полости не расширены, давление наполнения не повышено, структура миокарда не нарушена. По данным ХМ-ЭКГ: жизнеугрожающих нарушений ритма сердца не выявлено, пауз более 3 секунд нет, сегмент ST без существенных изменений.

Отец пробанда (II.7) умер в 58 лет (онкология). Мать пробанда (II.6) умерла в возрасте 45 лет, согласно медицинским заключениям по причине внезапной сердечной смерти (ВСС) и острого инфаркта миокарда. Более подробное заключение ввиду давности события не сохранилось. Двоюродный брат пробанда (III.1) умер в возрасте 40 лет, в анамнезе имплантация электрокардиостимулятора. Двоюродный брат пробанда (III.2) умер внезапно в 48 лет.

Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России (номер протоколов 06-21/17 от 12.10.2017). Все участники дали письменное информированное согласие. Пробанду (III.3) и двум сыновьям пробанда (IV.1 и IV.2) было выполнено полноэкзомное секвенирование следующего поколения, как описано ранее [5]. Библиотеки ДНК были приготовлены с использованием набора IDT-Illumina TruSeq DNA exome (Illumina, США) и секвенированы на приборе NextSeq 550 (Illumina, США). Парно-концевые прочтения, полученные после секвенирования, были картированы на геном человека версии GRCh38.

Клиническая интерпретация и оценка патогенности была проведена для вариантов в генах, ассоциированных с развитием первичных кардиомиопатий [2], с частотой минорного аллеля менее 0,1% в базе данных gnomAD (v2.1.1) в соответствии с критериями, изложенными в актуальном отечественном руководстве по интерпретации данных секвенирования [6]. Все этапы секвенирования были выполнены согласно протоколам производителей.

В результате генетического анализа у пробанда (III.3) и ее младшего сына (IV.2) был выявлен патогенный вариант rs121908987 в гене PRKAG2: chr7:151576412C>T (GRCh38); NM_016203.4:c.905G>A; NP_057287.2:p.Arg302Gln. Оценка патогенности варианта основана на критериях, учитывающих высокую распространенность варианта у больных (PS4), крайне низкую частоту встречаемости в популяционных базах данных (PM2), наличие функциональных данных о повреждающем действии на белок (PS3_moderate), неоднократно подтвержденную семейную косегрегацию с фенотипом (PP1_strong) [6][7].

Принимая во внимание высокую распространенность гипертрофии миокарда, все большее значение приобретают диагностические критерии исключения или подтверждения фенокопий ГКМП. На примере пробанда показано, что диагностический путь от первых симптомов до установления диагноза занял несколько десятилетий. Дебют заболевания в виде наджелудочковой экстрасистолии в молодом возрасте с последующим развитием фибрилляции предсердий и прогрессирующей сердечной недостаточности изначально не позволял однозначно трактовать генез заболевания. Несмотря на наличие апикальной гипертрофии, выявленной при ЭхоКГ и МРТ, фенотип не укладывался в классическую картину ГКМП. Отсутствие обструкции выводного тракта ЛЖ и невыраженный фиброз (по данным МРТ с контрастом) служили важными дифференциально-диагностическими признаками. В работе Комиссаровой С.М. и др. (2019 г.) также было показано, что заболевание у пробанда дебютировало с наджелудочковых нарушений ритма и проводимости сердца, потребовавших имплантации кардиостимулятора, и на постановку диагноза потребовалось длительное время [8].

Выявленный у пробанда и ее сына патогенный вариант p.Arg302Gln в гене PRKAG2 является хорошо известным в литературе и демонстрирует относительно специфический фенотип [9][10]. Важно отметить, что в отличие от других вариантов в этом гене, таких как p.Phe293Leu или p.His530Arg, ассоциированных с выраженной, массивной гипертрофией миокарда, вариант p.Arg302Gln характеризуется более умеренными проявлениями в отношении ремоделирования миокарда [9][11]. Это полностью согласуется с нашими наблюдениями: у пробанда гипертрофия была умеренной и ограничивалась апикальными сегментами, а у ее сына (IV.2) толщина миокарда длительное время остается на верхней границе нормы. Таким образом, на первый план в клинической картине при данном варианте выходят электрофизиологические нарушения.

Клинический профиль семьи в высокой степени соответствует классическому описанию PRKAG2-синдрома, представленному в современных обзорах [11][12]. Заболевание манифестирует именно с нарушений проводимости и ритма сердца. У пробанда это была значимая НЖЭС, трансформировавшаяся в фибрилляцию предсердий, а у ее сына (IV.2) — патогномоничное сочетание синдрома предвозбуждения желудочков и брадикардии. Это сочетание дефектов, ведущих к тахи- и брадиаритмиям, считается классическим проявлением заболевания и обусловлено накоплением гликогена в кардиомиоцитах с формированием аномальных проводящих путей и дегенерацией атриовентрикулярного узла [11][12].

Кроме того, оставался открытым вопрос о стратификации риска ВСС и о целесообразности имплантации кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) для первичной профилактики ВСС в представленной семье. Отягощенный семейный анамнез (ВСС двух родственников в молодом возрасте) является одним из аргументом в пользу превентивной имплантации ИКД, несмотря на относительно сохранную систолическую функцию ЛЖ. Как показано в работе A. Lopez-Sainz и соавт. (2020 г.) при PRKAG2-кардиомиопатии жизнеугрожающие желудочковые аритмии наблюдаются у 13% пациентов, а 25% пациентам в конечном итоге требуется имплантация электрокардиостимулятора или ИКД в течение 7,5 лет [3]. Результаты этого исследования подтверждают злокачественный потенциал заболевания, связанный с прогрессирующим поражением проводящей системы, что в полной мере наблюдалось и в нашем семейном случае.

К ограничениям нашего исследования следует отнести отсутствие морфологического подтверждения диагноза.

Представленный клинический случай подтверждает целесообразность генетического тестирования при сочетании гипертрофии миокарда с нарушениями проводимости для своевременной диагностики и стратификации риска. Длительный диагностический путь подчеркивает важность дифференциальной диагностики фенокопий ГКМП.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках государственного задания «Разработка модели предсказания пенетрантности и экспрессивности причинных вариантов наследственных моногенных заболеваний сердечно-сосудистой системы».

Relationships and Аctivities. The work was performed within the framework of the state task "Development of a model for predicting the penetrance and expressivity of causal variants of hereditary monogenic diseases of the cardiovascular system".