Атеросклероз и связанные с ним клинические проявления, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярную болезнь и поражение периферических артерий, продолжают занимать лидирующие позиции в структуре общей смертности и инвалидизации населения во всём мире [1]. Несмотря на прогресс в области профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), атеросклероз по-прежнему остаётся хроническим прогрессирующим процессом с высокой вариабельностью течения и исходов.

Современные представления о механизмах атерогенеза выходят далеко за рамки классической липидной теории. К триггерам атеросклероза относят системное воспаление, эндотелиальную дисфункцию, нарушение активации врождённого и адаптивного иммунитета, ремоделирование сосудистой стенки и нарушение межклеточной коммуникации [2][3]. При этом валидными маркерами, которые используют в широкой лабораторной практике, по-прежнему остаются С-реактивный белок [4], как маркёр воспаления или окислительного стресса, и развернутый липидный профиль [4], иногда с включением белка Lp(a) [5][6]. Для таких триггеров атеросклероза, как эндотелиальная дисфункция, валидных биохимических маркеров пока не подтверждено [7]. Однако поиски продолжаются и начинаются они, как правило, с исследования сигнального пути, вовлеченного в развитие того или иного патологического процесса. Такие маркеры воспаления как интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-á (TNF-á) и моноцитарный хемотаксический протеин-1 (MCP-1) [8-10] не валидированы и не используются в широкой лабораторной практике, т.к. не показали устойчивую статистически доказанную взаимосвязь с заболеванием [7][11]. В этом контексте становится очевидным, что биохимические маркеры, на сегодняшний день используемые в клинической практике, отражают далеко не всю картину патологического процесса и сохраняется необходимость поиска новых сигнальных путей, регулирующих атеросклероз, венцом которых может стать выбор молекулярных детерминант, позволяющих типировать атеросклероз, выделяя превалирующий триггерный механизм, с целью разработки подходов к прецизионной терапии этого заболевания [12-15].

Поскольку ранее было выявлено, что mGluR1 (metabotropic glutamate receptor 1 — метаботропный глутаматный рецептор 1) входит в протеомный профиль сыворотки пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий [16], и эта взаимосвязь малоизучена, цель настоящего обзора состояла в актуализации роли в атерогенезе семипетлевых трансмембранных рецепторов, сопряженных с гуанозинтрифосфат (ГТФ)-связывающими белками, к которым относится mGluR1. mGluR1, относящийся к семейству ГTФ-сопряженных рецепторов (G-protein-coupled receptors, GPCR), может участвовать в регуляции межклеточной сигнализации, эндотелиальной дисфункции и сосудистого ремоделирования. Таким образом, mGluR1 может указывать на пока еще малоизученные механизмы атерогенеза.

На сегодняшний день описано 8 подтипов метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR1–mGluR8), которые объединяют в три функциональные группы в зависимости от типа внутриклеточной сигнальной регуляции [17-19]. Рецепторы I группы (mGluR1 и mGluR5) активируют кальций-зависимые сигнальные пути, связанные с фосфолипазой C и протеинкиназой C, тогда как рецепторы II и III групп преимущественно подавляют образование цАМФ (табл.) [20]. Эти различия определяют их участие в регуляции воспаления, клеточной пролиферации и межклеточной коммуникации — процессов, имеющих значение для патогенеза ССЗ.

mGluR1 относится к I группе и является представителем семейства рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR). Это крупное семейство сигнальных рецепторов обеспечивает передачу внеклеточных стимулов внутрь клетки и регулирует ключевые клеточные функции через кальций- и цАМФ-зависимые сигнальные каскады [18-20]. GPCR участвуют в контроле сосудистого тонуса, воспалительных реакций, иммунного ответа и ремоделирования тканей — центральных процессов в развитии атеросклероза [21][22].

Семейство GPCR — одна из основных фармакологических мишеней в кардиологии. К нему относятся рецепторы, на которые воздействуют â-адреноблокаторы и антагонисты рецепторов ангиотензина II. В связи с этим изучение новых представителей GPCR, включая mGluR1, представляет интерес с точки зрения поиска дополнительных молекулярных механизмов атерогенеза и потенциальных терапевтических подходов [23][24].

Хотя mGluR традиционно рассматриваются как элементы нейромедиаторной регуляции в центральной нервной системе, в последние годы показано их участие в регуляции эндотелиальной функции и хронического сосудистого воспаления — ключевых компонентов атеросклеротического процесса [23-25].

mGluRs, связываясь с внеклеточными лигандами, такими как глутамат, ионы кальция и магния и др., передают сигнал внутрь клетки путем активации молекул, сопряженных с G-белком [26-29]. Уникальность структуры mGluRs обусловлена крупным внеклеточным доменом, названным Venus flytrap domain (VFD), по сходству с хищным тропическим растением Венерина мухоловка (Dionaea muscipula), который связывает глутамат. Эти домены формируют димер, и связывание глутамата вызывает их конформационное «закрытие», что активирует рецептор и передает сигнал через домен, обогащенный цистеином (CRD) на трансмембранный семиспиральный домен [25]. Подобная структура обеспечивает высокую чувствительность к локальным изменениям концентрации глутамата и возможность тонкой аллостерической регуляции рецептора.

Активация mGluR1 глутаматом или другими агонистами приводит к запуску фосфолипаза C-зависимого каскада, сопровождающегося мобилизацией Ca²⁺ из внутриклеточных депо, активацией протеинкиназ и последующей регуляцией факторов транскрипции, включающих NF-êB и CREB (cAMP response element-binding protein, транскрипционный фактор) [26][27]. Эти сигнальные пути играют ключевую роль в контроле клеточной пролиферации, дифференцировки, апоптоза и воспалительного ответа. Функции mGluR1 наиболее изучены в отношении нервной регуляции. В центральной нервной системе mGluR1 играет ключевую роль в регуляции синаптической передачи, нейропластичности и формирования нейронных связей [28-33]. Показано, что mGluR1 регулирует нейровоспаление — процесс, который рассматривается как универсальный патогенетический механизм, приводящий к нейродегенеративным заболеваниям и цереброваскулярной патологии, таким как рассеянный склероз, цереброваскулярная болезнь. Взаимосвязь mGluR1/5 и болезни Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона обсуждена в обзоре Е. И. Солнцевой и соавт. [32]. Помимо микроглии, mGluR1 экспрессируется нейронами, клетками мозговых оболочек, астроцитами, а также Т- и В-клетками, а агонисты mGluR1 усиливают пролиферацию Т-клеток и способствуют активации сигнального каскада митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), усиливая воспаление [31-35].

Помимо нервной системы, mGluR1 наиболее детально изучен при онкологических заболеваниях. Экспрессия mGluR1 обнаружена в различных типах опухолевых клеток, включающих меланому, глиомы и опухоли эпителиального происхождения [36-39]. Эктопическая экспрессия mGluR1 в эпителиальных клетках (т.е. активность гена в тех тканях, где в норме она не прослеживается) приводила к их трансформации, активации MAPK и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K)/протеинкиназа B (Akt) каскадов, росту опухолей in vivo [40]. Роль mGluR1 при меланоме, раке молочной железы, глиоме и др., за счет активации сигнального пути ERK и PI3K/AKT, подавляющего апоптоз и активирующего режим бесконтрольного деления клеток хорошо изучена [37]. Блокада mGluR1 в ряде моделей рака молочной железы ведёт к снижению плотности сосудистой сети в опухоли и подавлению воспалительных сигнальных путей [41]. Для практического применения уже разработаны несколько классов антагонистов и аллостерических регуляторов рецептора mGluR1, как терапевтической мишени при неврологических и онкологических заболеваниях [38-43].

Участие mGluR1 в воспалительно-пролиферативных процессах, связанных с хроническим воспалением опухолевого микроокружения, активацией иммунных клеток и ремоделированием сосудистой сети, может указывать на прямые параллели с механизмами формирования и прогрессирования атеросклеротической бляшки.

Интересно, что многие процессы нейровоспаления, активация микроглии, экспрессия цитокинов, ремоделирование сосудов микроциркуляторного русла, имеют общие черты с воспалением, протекающим в сосудистой стенке при атеросклерозе, а Ca²⁺-зависимый каскад реакций, запускаемый рецептором mGluR1, служит универсальным механизмом регуляции клеточной активности не только в нейронах, но и в клетках других тканей, например, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, а также клетках иммунной системы [44-47].

Следует отметить, что воспаление — универсальный патофизиологический процесс, характерный и для атеросклероза, и для онкологических и нейродегенеративных заболеваний. Однако согласно современным представлениям воспалительный ответ рассматривается как контекст-зависимый процесс, отличающийся по клеточному составу, сигнальным путям и особенностям микроокружения [42][44]. В частности, при атеросклерозе воспаление локализовано в сосудистой стенке и ассоциировано с активацией эндотелия, инфильтрацией макрофагов и ремоделированием бляшки, тогда как при нейродегенеративных заболеваниях ключевую роль играет микроглия [45-47]. В этом контексте mGluR1 может отражать не системное воспаление как таковое, а особенности глутамат-зависимой сигнальной регуляции в клетках сосудистой стенки и иммунной системы, что определяет его потенциальную значимость именно при атеросклерозе.

Потенциальная роль mGluR1 в регуляции сосудистого гомеостаза подтверждается тем, что этот рецептор обнаружен не только в дендритных клетках, но и в макрофагах, а также в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудистой стенки [48][49]. Показано, что активация глутаматных рецепторов в эндотелиальных клетках может сопровождаться изменением внутриклеточного гомеостаза ионов Ca++ и продукции оксида азота — основного регулятора эндотелиальной функции, которая рассматривается как ранний этап атерогенеза и независимый предиктор сердечно-сосудистых осложнений [49][50].

В последние годы внимание исследователей сосредоточено на метаболических особенностях атеросклеротической бляшки как факторах, определяющих её нестабильность и риск сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании H. Jin и соавт. было показано, что нестабильные бляшки с признаками внутрибляшечного кровоизлияния характеризуются значительно более высоким содержанием глутамата — молекулы, активирующей рецептор mGluR1 [51]. Уровень глутамата в таких бляшках был более чем на 40% выше по сравнению со стабильными бляшками. Это повышение тесно связано с выраженностью локального воспаления: более высокая концентрация глутамата сопровождалась инфильтрацией бляшки макрофагами — клетками воспаления, участвующими в формировании уязвимой бляшки. При этом накопление глутамата наблюдалось преимущественно именно в макрофагах, что указывает на формирование локальной воспалительной микросреды внутри бляшки. Эти данные позволяют предположить, что глутамат-зависимые сигнальные механизмы могут участвовать в прогрессировании воспаления и дестабилизации атеросклеротической бляшки, представляя интерес с точки зрения понимания патогенеза острых коронарных событий.

Нестабильная бляшка опасна высоким риском тромбообразования. Показано, что тромбоциты способны накапливать и высвобождать глутамат при активации, а также экспрессировать глутаматные рецепторы, включая AMPA- и NMDA-подтипы [52][53]. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что глутамат усиливает активацию и агрегацию тромбоцитов, а блокада соответствующих рецепторов приводит к снижению тромбообразования [53]. В то же время роль метаботропных глутаматных рецепторов, включая mGluR1, в регуляции тромбоцитарной функции остаётся недостаточно изученной и требует дальнейших исследований.

mGluR1 экспрессируется в кардиомиоцитах, что указывает на его возможную роль в регуляции ответа миокарда на ишемическое повреждение [54]. В экспериментальной модели ишемии-реперфузии было показано, что активация mGluR1 перед восстановлением коронарного кровотока сопровождается сокращением размера зоны инфаркта и признаков клеточного повреждения миокарда. В работе A. Vincent и соавт. продемонстрировано, что стимуляция этого рецептора вызывает эффект, сходный с ишемическим прекондиционированием, тогда как его блокада устраняет кардиопротективное действие [54]. Эти данные позволяют рассматривать mGluR1 как потенциальный компонент эндогенных механизмов защиты миокарда при ишемии. Однако повышенный уровень глутамата в плазме крови ассоциирован с риском ССЗ и нарушением метаболизма клеток, входящих в состав сосудистой стенки у пациентов с сахарным диабетом, что свидетельствует о нарушении активации mGluR1 в сосудистой стенке при системных метаболических заболеваниях [55].

Таким образом, для однозначных выводов относительно роли mGluR1 в регуляции сердечно-сосудистой системы недостаточно данных. В условиях острой ишемии активация рецептора может реализовывать кардиопротективные эффекты, включая снижение зоны некроза миокарда, вероятно, за счёт механизмов ишемического прекондиционирования. В то же время при хронической активации в сосудистой стенке mGluR1 может способствовать воспалению, клеточной пролиферации и ремоделированию, что ассоциируется с прогрессированием атеросклероза и нестабильностью бляшки. Эффекты mGluR1 носят фазо- и контекст-зависимый характер, что определяет различия его роли при остром и хроническом повреждении. В этой связи остаётся открытым вопрос о терапевтической модуляции рецептора: агонисты потенциально могут быть полезны в условиях острой ишемии, тогда как антагонисты — при хроническом атеросклеротическом процессе [37].

Несмотря на значительный объём данных о роли mGluR1 в развитии различных хронических неинфекционных заболеваний, фундаментальные исследования, посвящённые его участию в патогенезе ССЗ, на сегодняшний день крайне малочисленны, так же как и когортные клинические исследования. В связи с этим референсные значения уровня mGluR1 в крови пока не установлены. Основным методом оценки его уровня в сыворотке является иммуноферментный анализ с помощью готовых наборов c применением моноклональных антител к этому белку. В литературе отсутствуют крупные клинические работы, оценивающие экспрессию или концентрацию mGluR1 в крови у пациентов с ИБС или другими заболеваниями, вызванными атеросклеротическим поражением сосудов. Это существенно ограничивает возможность однозначной интерпретации роли mGluR1 при сердечно-сосудистой патологии. В то же время наличие данных об экспрессии mGluR1 в клетках, непосредственно вовлечённых в атерогенез, а также его доказанная роль в регуляции воспаления и ремоделирования тканей при других заболеваниях указывают на высокий потенциальный интерес к этому рецептору в рамках исследований патологии сердечно-сосудистой системы.

Отношения и Деятельность. Работа выполнена в рамках госзадания № 124013100889-7.

Relationships and Activities. The work was completed within the framework of the State Assignment № 124013100889-7.