Ожирение было признано Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) глобальной эпидемией еще на рубеже XX-XXI веков и остается актуальной проблемой для всего мира. Согласно ВОЗ, распространенность ожирения, определяемого при индексе массы тела человека (ИМТ) ≥30 кг/м², среди взрослого населения на 2022г. составила около 16%, а избыточного веса (ИМТ ≥25 кг/м²) — 43% (2,5 млрд человек). В российской популяции распространенность ожирения в 2022 г. составила 30% среди мужчин и 39,5% среди женщин. Нормальную массу тела в России имеют лишь четверть населения, треть женщин и половина мужчин имеют избыточную массу тела [1]. Согласно результатам исследований каждое новое поколение страдает от ожирения чаще и в более раннем возрасте, чем предыдущее. Это приводит к тому, что ассоциированные с ожирением заболевания развиваются у лиц более молодого возраста [2]. К числу наиболее значимых и тесно ассоциированных с ожирением состояний относятся сердечно-сосудистые заболевания [3][4]. Доказаны ассоциации ожирения с болезнями органов дыхания, с заболеваниями печени — метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) встречается у 70-75% пациентов с избытком веса, а у 9-12% пациентов с морбидным ожирением развивается цирроз печени, с нейродегенеративными заболеваниями: болезнью Паркинсона и Альцгеймера, рассеянным склерозом. Особое внимание уделяют связи ожирения с онкологическими заболеваниями: наблюдается четкая положительная корреляция с большинством видов злокачественных новообразований (за исключением рака яичек и немеланомного рака кожи) [5][6].

Патогенетическая связь и ассоциация ожирения с вышеуказанными заболеваниями основаны на нарушении функции жировой ткани, гиперактивности адипоцитов, что ведет к хроническому низкоинтенсивному воспалению, а также нарушению регуляции эндокринных и паракринных процессов. Такой воспалительный фон в сочетании с гипергликемией, инсулинорезистентностью и пулом адипокинов формирует стрессовую среду для клеток организма, в том числе влияя на программируемую клеточную гибель (ПКГ) [7]. ПКГ представляет собой сложный упорядоченный молекулярный механизм, необходимый для поддержания гомеостаза в организме. На сегодняшний день описаны следующие виды ПКГ: апоптоз, нетоз, пироптоз, ферроптоз и некроптоз. Если фундаментальные механизмы ПКГ обеспечивают поддержание гомеостаза, то ожирение приводит к нарушению баланса между образованием и гибелью клеток [7]. Термин «программированная клеточная гибель» был впервые предложен R.A. Lockshin и C.M. Williams в 1960-х годах для описания дегенерации межсегментарных мышц у тутового шелкопряда во время линьки экзоскелета [8] и с тех пор понимание молекулярных механизмов ПКГ значительно расширилось и углубилось, однако осталось много неясных вопросов. Дальнейшее углубленное изучение ПКГ представляется перспективным для поиска новых биомаркеров и терапевтических мишеней с целью профилактики указанных осложнений. В связи с этим первая часть настоящего обзора литературы посвящена систематизации данных об апоптозе и нетозе при ожирении, тогда как во второй части будут рассмотрены механизмы пироптоза, ферроптоза и некроптоза.

Цель обзора — систематизировать результаты исследований, посвященных значению апоптоза и нетоза в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним состояний.

Методология научного поиска заключалась в анализе публикаций за период с 2006 по 2026 гг., посвященных ПКГ у пациентов с ожирением. Проводился поиск по по следующим ключевым словам и словосочетаниям: программируемая клеточная гибель, апоптоз, каспаза, нетоз, нейтрофильные ловушки, нейтрофильная эластаза, эндотелиальная дисфункция, ожирение, сахарный диабет, метаболически ассоциированная жировая болезнь печени, programmed cell death, apoptosis, caspase, NETosis, neutrophil traps, neutrophil elastase, endothelial dysfunction, obesity, diabetes mellitus, metabolic-associated fatty liver disease. Были проанализированы результаты клинических и обсервационных исследований, обзоров и метаанализов в научных электронных базах данных и поисковых системах, включая Google Scholar, PubMed, elibrary.ru, КиберЛенинка.

Проведенный анализ литературных источников показал наличие ряда экспериментальных и клинико-лабораторных свидетельств о значимости апоптоза и нетоза в развитии ассоциированных с ожирением нозологий, а также о наличии определенного потенциала терапевтического воздействия на эти процессы. Ниже приводится описание исследований апоптоза и нетоза при ожирении, систематизированные по этапам исследования — от экспериментальных моделей на животных, до исследований клеточных и циркулирующих маркеров у людей.

Апоптоз — это запускаемый самой клеткой процесс гибели состарившихся или поврежденных клеток в процессе уменьшения, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнения цитоплазмы и клеточной мембраны без выхода содержимого клетки наружу. Процесс является стадийным, стимулирующие агенты — интерлейкины (ИЛ), интерфероны, окислительный стресс, изменение pH и температуры и др. — инициируют программу клеточной гибели: мембранный рецептор Fas (CD95), связываясь с лигандом (FasL, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α)), передает внутриклеточные сигналы через адаптерный белок FADD (Fas-associated protein with death domain), что активирует внутриклеточные ферменты: Ca2+- и Mg2+-зависимые каспазы и эндонуклеазы, непосредственно приводящие к деструкции клеточного содержимого и формированию апоптозных телец, подвергающихся фагоцитозу. При реализации митохондриального или внутреннего пути апоптоза митохондриальный цитохром С, высвобождаясь в цитоплазму, формирует апоптосому — белковый комплекс, активирующий каспазу-9, которая, в свою очередь, активирует эффекторные каспазы (каспазу-3 и каспазу-7). В регуляции апоптоза участвуют белки семейства Bcl-2, которые относятся либо к индукторам апоптоза (Bid, Bad), либо к ингибиторам (Bcl-2, Bcl-XL), баланс между этими группами белков определяет судьбу клетки [9].

Ожирение характеризуется рядом стимулирующих апоптоз факторов и секрецией адипоцитами и иммунокомпетентными клетками жировой ткани широкого спектра соединений [10]. В табл. 1 перечислены исследования, посвященные изучению особенностей апоптоза при ожирении и его роли в развитии ассоциированных с ожирением состояний.

Метаболические нарушения и МАЖБП наиболее тесно связаны с ожирением. Опубликованы результаты ряда исследований, выполненных как на животных моделях, так и у человека, в которых охарактеризованы апоптотические процессы при этих состояниях [10-12]. Так, J. Huo и соавт. выявили, что у мышей с дефицитом FAIM (Fas apoptosis inhibitory molecule — ингибитора мембранного рецептора Fas — инициатора апоптоза) развиваются метаболические нарушения даже на стандартной диете. Масса тела у мышей с нокаутом FAIM была больше на ~30%, а масса эпидидимальной жировой ткани в ~8,4 раза, по сравнению с контрольной группой, сама жировая ткань при этом отличалась выраженной гипертрофией адипоцитов. В то же время чаще формировался стеатоз печени, сопровождающийся активацией печеночного липогенеза и сигнальных путей SREBP-1/2, а также повышением экспрессии Fas, ACCα и SCD-1 (p<0,001). Мыши с нокаутом FAIM чаще страдали дислипидемией, гипергликемией натощак (7,2±1,4 vs 5,3±0,5 мМ) и гиперинсулинемией (~2-кратное повышение). При анализе экспрессии FAIM в лейкоцитах человека было выявлено значительное снижение его уровня у пациентов с ожирением по сравнению с пациентами с нормальным весом (0,57±0,25 vs 1,02±0,20; p <0,001). Экспрессия FAIM демонстрировала обратную корреляцию с ИМТ, уровнем инсулина в плазме крови (r=-0,70, p <0,01) и значением индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) (r=-0,67, p <0,001) [10]. В исследовании С.В. Мичуриной и соавт. также была продемонстрирована активация апоптоза в печени и развития МАЖБП при прогрессирующем течении ожирения и cахарного диабета (СД) 2 типа. У мышей с ожирением площадь экспрессии проапоптотического белка Bad в ткани печени увеличивалась почти в 3 раза при неизменном уровне антиапоптотического Bcl-2. Изменение соотношения этих белков указывает на отсутствие антиапоптотической защиты клеток, активацию митохондриального пути апоптоза [11]. Y. Liu и соавт. показали, что кольцевая некодирующая РНК circGlis3, преимущественно экспрессируемая в островках Лангерганса, играет ключевую роль в регуляции функциональной активности и адаптивных изменений массы β-клеток поджелудочной железы в условиях ожирения. Ее содержание повышалось у мышей с ожирением, а у мышей с нокдауном circGlis3 отмечалось снижение секреции инсулина (стимулированного глюкозой) на ~40-50%; усиление апоптоза (по уровню Annexin V/PI) в ~2-3 раза. Введение мышам circGlis3 усиливало транскрипцию Ins1/Ins2, глюкозо-стимулированную секрецию инсулина и массу β-клеток (увеличение в ~1,7 раза in vivo), одновременно ослабляя апоптоз β-клеток на 56-67% (оценивалось по TUNEL-тесту, что является золотым стандартом оценки апоптоза) путем ингибирования проапоптотического белка SCOTIN [12].

Апоптоз кардиомиоцитов считается одним из ключевых процессов в развитии сердечной недостаточности как ишемического, так и неишемического происхождения. В исследовании I. Sinha-Hikim и соавт. было показано, что комбинированное воздействие никотина и высокожировой диеты вызывало выраженное усиление апоптоза кардиомиоцитов у мышей (18,7±6,9% TUNEL-позитивных ядер) по сравнению с контрольной группой на обычной диете (0,4±0,2%), а также с группами, которые подвергались воздействию только никотина (3,5±1,7%) или только высокожировой диеты (3,8±0,3%). Этот эффект был полностью заблокирован мекамиламином (неселективным антагонистом никотиновых ацетилхолиновых рецепторов). Никотин на фоне высокожировой диеты приводил к усилению окислительного стресса и сопровождался активацией каспазы-2 с последующей каскадной активацией каспаз-9 и -3 [13]. Изучено воздействие высокого уровня свободных жирных кислот в плазме крови на кардиомиоциты человека; С.С. Oh и соавт. выявили, что воздействие пальмитатов на культуру кардиомиоцитов дозозависимо усиливало апоптоз в клетках путем активации p38-митоген-активируемой протеинкиназы (p38-MAPK), что приводило к развитию липотоксической/диабетической кардиомиопатии (контроль: 2,6±0,6%; 150 мкМ пальмитатов: 3,5±0,9%; 300 мкМ пальмитатов: 11,5±1,6%, p <0,01) [14].

V.P. Garcia и соавт. оценивали связь ожирения и эндотелиальной дисфункции: исследованы циркулирующие эндотелиальные экзосомы (extracellular membrane vesicles (EMVs)), уровень которых повышается при ожирении. Они индуцируют в эндотелиальных клетках in vitro провоспалительный, проапоптотический эффект (наблюдалось повышение уровня p38-MAPK (15,4±5,7 vs 9,2±2,5 усл.ед., активности каспазы-3 (168,2±65,5 vs 107,8±40,5 усл.ед.) и снижают продукцию оксида азота (6,9±1,4 vs 8,7±0,7 мкмоль/л). Эти данные указывают на то, что EMVs могут служить потенциальным маркером эндотелиальной дисфункции, связанной с ожирением [15].

Изменения апоптотической активности также обнаружены при развитии заболеваний опорно-двигательного аппарата, связанных с ожирением. Так, B. Sishi и соавт. показали, что у крыс с ожирением наблюдается дегенерация мышечных волокон, а также значимое увеличение (в 1,6 раза) содержания активированной каспазы-3 в икроножной мышце (p=0,012) [16]. При этом J.W. Heo и соавт. доказали, что физические упражнения при ожирении уменьшают активность апоптоза в скелетных мышцах: в группе мышей, получавших высокожировую диету и выполнявших физические упражнения, по сравнению с группой, получавшей высокожировую диету и не выполнявшей физических упражнений, наблюдалось уменьшение уровней Bax на 35%, значительное снижение каспазы-3 и TUNEL-положительных клеток (p <0,05) [17]. Развитие остеоартрита на фоне ожирения также протекает по сложному механизму, включающему важные изменения на клеточном уровне. В исследовании M. Tokus и соавт., проведенном на гомогенизированной ткани хряща пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава, было обнаружено, что апоптоз играет важную роль в развитии остеоартрита, ассоциированного с ожирением. Уровень каспазы-3 был значимо повышен в хондроцитах пациентов с СД 2 типа или ожирением по сравнению с пациентами с изолированным остеоартритом (p <0,05). Наличие СД 2 типа и ожирения приводило к усилению апоптоза [18]. L. Ding и соавт. исследовали роль апоптоза в поражении нервной ткани при ожирении у мышей. SnRNA-seq анализ (метод анализа активности генов в ядре отдельной клетки) показал, что в процессе формирования ожирения макрофаги вызывают апоптоз глиальных клеток посредством активации сигнального пути ФНО-α/NF-κB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) — ядерный фактор каппа-би) с последующей регуляцией проапоптотического фактора PHLPP1 (PH domain and Leucine rich repeat Protein Phosphatases) — фосфатаза гомолога фосфатазы и тензина) [19].

И. В. Ворожко и соавт. исследовали особенности апоптоза при пищевой аллергии. Было выявлено, что показатели апоптоза статистически значимо выше в группе больных ожирением III степени по сравнению с больными ожирением без пищевой аллергии, а диетотерапия приводила к статистически значимому снижению концентрации биомаркеров sFasL, каспазы-9 и каспазы-8 (p<0,05) [20]. У.С. Ооржак и соавт. оценивали выраженность апоптоза в жировой ткани детей в зависимости от наличия абдоминального ожирения. Было выявлено, что при ожирении III ­степени, согласно оценке по TUNEL, наблюдается замедленный апоптоз клеток жировой ткани. Напротив, жировая ткань при абдоминальном ожирении характеризовалась ускоренным апоптозом (p<0,01) адипоцитов, что, вероятно, может быть связано с более выраженной липотоксичностью [21].

Учитывая широкий спектр биомаркеров апоптоза и его связь с развитием осложнений ожирения, в настоящее время ведутся экспериментальные исследования, направленные на поиск лекарственных препаратов — потенциальных модуляторов апоптоза (табл. 2). Wang M. и соавт. оценили влияние хинокифлавона (натурального флавоноида) на этот процесс. Было установлено, что это соединение противодействует ожирению у мышей, селективно индуцируя апоптоз адипоцитов. Этот механизм зависит от стабилизации белка IGF2BP2 и последующего усиления экспрессии модифицированного белка Bim. В результате у мышей наблюдалось улучшение толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, а также снижение общего веса [22].

Ожирение и резистентность к инсулину значительно повышают риск развития хронической болезни почек и ее прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности. В биоптатах почек пациентов с диабетической нефропатией наблюдалось заметное снижение экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) Oat3 (органический анионный транспортер 3). Агомелатин (атипичный антидепрессант) в исследовании на крысах с ожирением значимо улучшал почечную функцию путем подавления окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума, при этом снижался уровень малонового диальдегида и повышалось содержание восстановленного глутатиона в почечной коре, а также происходило угнетение активации сигнальных путей UPR (PERK, IRE1, ATF6) и их эффекторов (CHOP, каспаза-12). Это сопровождалось уменьшением апоптоза почечных клеток (снижение Bax/повышение Bcl2; p<0,05) и восстановлением Oat3 [23]. Была показана связь апоптоза с повреждением миокарда при ишемии/реперфузии. F. Boal и соавт. исследовали влияние апелина-13 (эндогенный лиганд для рецептора апелина) у мышей, которых кормили высокожировой диетой, на ишемически-реперфузионное повреждение миокарда, для которого было характерно усиление апоптоза, активация каспазы-3 и нарушение регуляции проапоптотических белков. Введение апелина-13 после начала реперфузии уменьшало размер инфаркта на 40% (с ~45 до ~27% зоны риска, апоптоз кардиомиоцитов (до 50%) и повреждение митохондрий у мышей с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров [24].

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о значимости апоптоза в развитии целого ряда состояний, наблюдаемых при ожирении, а использование апоптотических механизмов в качестве мишеней терапии находится на экспериментальной стадии и требует дальнейшего изучения на клиническом материале.

Нетоз — тип ПКГ, связанный с нейтрофилами. Этот процесс характеризуется формированием нейтрофильных ловушек (Neutrophil Extracellular Traps, NETs), представляющих собой комплекс из ядерной ДНК и белков азурофильных гранул (в состав которых входят нейтрофильная эластаза (НЭ), катепсин G и миелопероксидаза (МПО)), а также из белков вторичных гранул (лактоферрина и желатиназы). Эти паутинообразные структуры позволяют локализовать и элиминировать патогены — как экзогенные (компоненты бактерий, такие как липополисахариды), так и эндогенные (цитокины, такие как ИЛ-8, ИЛ-1β и ФНО-α, хемокины, иммунные комплексы). Ловушки формируются в ответ на высвобождаемые при ожирении молекулы, ассоциированные с повреждением (Damage-associated molecular pattern, DAMP) (например, клеточный фибронектин, свободные жирные кислоты, митохондриальная ДНК, фрагменты внеклеточного матрикса), и локально накопившиеся патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-associated molecular patterns, PAMP) вследствие транслокации кишечной микробиоты [25]. При ожирении количество циркулирующих нейтрофилов увеличивается, что коррелирует с ИМТ, окружностью талии и уровнем С-реактивного белка. Нейтрофилы выделяют ряд хемоаттрактантов для других клеток иммунной системы (макрофагов, NK-киллеров, В- и Т-лимфоцитов), усиливая локальное и системное низкоинтенсивное воспаление [26]. Образование NETs происходит по литическому (с гибелью клетки) и витальному (без гибели клетки) путям. Ключевой литический путь, индуцируемый патогенами, опосредован активацией NADPH-оксидазы 2 (NOX2), генерацией активных форм кислорода, притоком кальция и ферментативной активностью PAD4 (Peptidyl Arginine Deiminase 4) — пептидиларгининдеиминаза 4), что приводит к деконденсации хроматина и его выбросу во внеклеточную среду вместе с антимикробными белками через разрушение клеточных мембран. Чрезмерное высвобождение таких ловушек может привести к поддержанию и усилению низкоинтенсивного воспаления и повреждению тканей и клеток, в том числе эндотелиальных [27].

В табл. 3 суммированы основные исследования, отражающие особенности нетоза при ожирении и ассоциированных с ним состояний. Сывороточные маркеры нетоза помогают оценить активность процесса у пациентов. К доступным маркерам относят: МПО и НЭ, внеклеточную ДНК и цитруллинированный гистон Н3 [27].

D.J. Van Der Windt и соавт. изучали активность нетоза при МАЖБП и ожирении в группе пациентов (n=56), которым была назначена резекция печени и у которых перед операцией были взяты образцы сыворотки крови. При наличии МАЖБП уровни NETs, МПО-ДНК комплексов были значительно повышены по сравнению с пациентами с нормальной гистологической картиной печени [28]. M. D’Abbondanza и соавт. при исследовании сыворотки крови выявили, что у пациентов с морбидным ожирением уровни МПО-ДНК были значительно выше, чем у здоровых людей (0,46±0,16 vs 0,11±0,06 усл. ед.; p <0,001), а после проведенной бариатрической операции и снижения массы тела у части пациентов наблюдалось уменьшение количества NETs, тогда как у остальных пациентов уровень оставался неизменным. У пациентов с послеоперационным снижением количества NETs отмечалась корреляция между уменьшением уровней комплексов МПО-ДНК и снижением ИМТ (ρ=0,416; p <0,05), объема висцерального жира (ρ=0,351; p <0,05) , а также уровней гликемии (ρ=0,495; p <0,001). У пациентов, у которых повышенное количество NETs сохранялось после операции, чаще регистрировались тромбоэмболические события в анамнезе (0 vs 4 случая; p <0,05) [29]. N. Dhanesha и соавт. также изучали тромботические события на мышиных моделях. Выявлено, что клеточный фибронектин, содержащий дополнительный домен A (Fn-EDA) способствует поддержанию воспаления через активацию рецептора TLR4 (Toll-like receptors — Толл-подобный рецептор) и усиление процесса нетоза при ожирении, а дефицит Fn-EDA (Fibronectin Containing Extra Domain A — фибронектин, содержащий дополнительный домен A) существенно снижал частоту возникновения тромбоза глубоких вен нижних конечностей, массу тромба и уменьшал содержание нейтрофилов и маркеров нетоза (цитруллинированного гистона H3) в тромбе [30].

Связь нетоза с эндотелиальной дисфункцией изучается рядом исследователей. Так, H. Wang и соавт. исследовали влияние NETs на сосудистую стенку. Ожирение сопровождалось накоплением NETs в сосудистой стенке, повышением MCP-1 (~ в 1,5-2 раза) и снижением эндотелий-зависимой вазодилатации ~ на 40-50%. Ингибирование образования NETs (препарат Cl-amidine) или их деградация (под действием ДНКазы) приводили к снижению сосудистого CRAMP (Cathelicidin antimicrobial peptide) — кателицин-связанный антимикробный пептид) и MCP-1 до значений, близких к контрольным, и полностью восстанавливали реакцию вазорелаксации, индуцированную ацетилхолином [31]. G.P. Fadini и соавт. также применяли Cl-amidine (ингибитор фермента пептидиларгининдеминазы) у мышей с СД и показали, что ингибирование PAD4 с помощью этого препарата уменьшило образование внеклеточных ловушек нейтрофилов и ускорило заживление ран у мышей с СД (p <0,05) [32].

НЭ, являющаяся одним из основных ферментов нетоза, участвует в нарушении сосудистого барьера и усилении воспаления при ожирении через активацию рецептора PAR2 (Protease activated receptor 2) — рецептор, активируемый протеиназой 2) в эндотелиальных клетках, что ведет к эндотелиальной дисфункции. C.J. Ushakumari и соавт. обрабатывали культуры эндотелиальных клеток НЭ (20 нМ), что вызывало значительное увеличение клеточной проницаемости для красителя Lucifer Yellow — с 3,55±0,20% в контроле до 57,84±5,87% (p <0,01). Этот эффект полностью блокировался ингибитором НЭ (GW311616A). НЭ вызывала резкое снижение уровня белка VE-кадгерина (ключевого компонента межклеточных контактов) как за счет протеасомной деградации, так и за счет подавления его экспрессии на уровне гена (мРНК). При этом мыши с нокаутом гена НЭ были защищены от вызванной высокожировой диетой повышенной сосудистой проницаемости, в отличие от животных дикого типа. Ингибирование НЭ у мышей с ожирением значительно снижало инфильтрацию жировой ткани иммунными клетками [33].

Была изучена ассоциация НЭ и МПО у пациентов с ожирением, инсулинорезистентностью и атеросклерозом. M. Ali и соавт. выявили, что по сравнению с контрольной группой, в группах с избыточным весом и ожирением наблюдалось значительное повышение экспрессии мРНК НЭ (p <0,001) и МПО (p <0,03) в периферической крови, что было напрямую взаимосвязано с величиной ИМТ, уровнем триглицеридов в сыворотке крови, индексом атерогенности плазмы и 10-летним риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако корреляции с уровнем глюкозы, инсулина или инсулинорезистентностью выявлены не были [34]. В исследовании, включавшем 2000 участников, при многофакторном анализе было установлено, что более высокие уровни НЭ были статистически значимо связаны с более высоким соотношением окружности талии к окружности бедер, более высоким индексом HOMA-IR, уровнем гомоцистеина и высокочувствительного С-реактивного белка, а также с более низкими показателями систолического артериального давления, триглицеридов, уровня аполипопротеина АII и расчетной скоростью клубочковой фильтрации. Более высокие уровни НЭ и PR3 (proteinase 3 — протеиназа-3) статистически значимо ассоциировались с наличием микрососудистых осложнений в целом, а также с нефропатией и нейропатией при исходном обследовании. Половина участников этого исследования получали фенофибрат, который не оказывал влияния на сывороточные концентрации НЭ и PR3, что свидетельствует о механизме их регуляции, независимом от сигнального пути PPARα (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha) [35].

Нетоз и активность НЭ широко изучаются при болезнях органов дыхания, в частности, особенности нетоза при бронхиальной астме (БА) и ожирении изучали J.Q. Zheng и соавт. Ингибирование НЭ значительно облегчало симптомы БА в модели БА у крыс и вызывало повышение активности ферментов и повышение уровней метаболитов, участвующих в антиоксидантной защите (восстановленный глутатион, глутатионпероксидаза, H2O2 и супероксиддисмутаза), в тканях сердца, легких и почек у крыс с ожирением, БА и при сочетании БА с ожирением [36].

NETs играют роль и в развитии заболеваний кожи. На мышиных моделях показано, что ингибирование NETs облегчает течение псориатического дерматита у мышей с ожирением. При ожирении отложение насыщенных жирных кислот способствует высвобождению NETs через сигнальный путь TLR4-MD2/ROS, что в свою очередь поддерживает иммунные реакции, опосредованные ИЛ-17, подмножеством клеток, продуцирующих IL-17 (γδT17) [37].

Накопленные результаты исследований указывают на важную роль NETs в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний, подчеркивая комплексный характер самого ожирения. Более глубокое понимание этих процессов необходимо для разработки эффективных стратегий борьбы с ожирением и связанными с ним рисками для здоровья. В настоящее время нетоз применительно к ожирению исследуется главным образом на животных моделях, тогда как клинические исследования на людях относительно немногочисленны, а их результаты требуют дальнейшей валидации на большей выборке.

В обзоре литературы систематизированы и представлены современные данные, свидетельствующие о значительной роли апоптоза и нетоза в патогенезе ожирения и ассоциированных с ним состояний и заболеваний. Ожирение формирует хроническое низкоинтенсивное воспаление и метаболически стрессовую среду, что запускает и модулирует эти формы ПКГ, которые являются одними из важных составляющих в патогенезе осложнений ожирения. Ключевые молекулярные факторы и сигнальные пути апоптоза (ферменты класса каспаз, путь UPR) и нетоза (НЭ, МПО и др.) могут рассматриваться в качестве потенциальных терапевтических мишеней. Глубокое изучение молекулярных механизмов этих процессов и поиск надежных биомаркеров необходимы для разработки подходов ранней диагностики, формирования таргетных терапевтических стратегий и выявления перспективных мишеней при заболеваниях, ассоциированных с ожирением. Анализ данных литературы относительно других видов ПКГ (пироптоза, ферроптоза, некроптоза), запланированный во второй части обзора, позволит сформировать целостную картину их взаимодействия и определить наиболее перспективные терапевтические мишени.

Отношения и Деятельность. Исследование проводилось в рамках государственного задания «Перспективные мишени для терапии неалкогольной жировой болезни печени с целью улучшения качества жизни, показателей физического здоровья и прогноза пациентов» (2026-2028).

Relationships and Activities. The study was conducted as part of the state assignment “Promising Targets for the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease to Improve the Quality of Life, Physical Health Indicators, and Patient Prognosis” (2026-2028).