Проведен поиск и анализ источников в базах данных Google Scholar, PubMed и eLIBRARY, по ключевым словам: «Akkermansia muciniphila», «пастеризованная Akkermansia muciniphila» (pasteurized Akkermansia muciniphila), «постбиотики» (postbiotics), «кишечная микробиота» (gut microbiota), «ожирение» (obesity), «метаболический синдром» (metabolic syndrome), «инсулинорезистентность» (insulin resistance). Дополнительно проводился поиск по основным механизмам действия A. muciniphila: «кишечный барьер» (intestinal barrier), «метаболическая эндотоксемия» (metabolic endotoxemia), «хроническое воспаление» (chronic inflammation), «ось кишечник–мозг» (gut–brain axis), «углеводный обмен» (glucose metabolism), «липидный обмен» (lipid metabolism). Глубина поиска для зарубежных и отечественных работ составила 22 года, с 2004 по 2026 гг., что соответствует периоду с момента первого описания A. muciniphila как представителя кишечной микробиоты человека. В обзор включен 41 источник, содержащий данные экспериментальных, доклинических, оригинальных клинических исследований, обзорных статей, систематических обзоров, консенсусных документов и регуляторных заключений. Представлен нарративный обзор, не соответствующий критериям систематического обзора.

A. muciniphila является комменсальной бактерией и была впервые выделена в 2004 г. [12]. Морфологически A. muciniphila представляет собой овоидную, анаэробную, грамотрицательную бактерию, доля которой в составе кишечной микробиоты достигает 3%. Колонизация кишечника начинается в течение первого года жизни через грудное молоко и может изменяться в разные периоды жизни. Она в основном обнаруживается на внешнем слизистом слое кишечного тракта и наиболее многочисленна в слепой кишке. Этот микроорганизм выступает единственным представителем филума Verrucomicrobia, обнаруживаемым в желудочно-кишечном тракте млекопитающих [13].

Центральное место в жизненном цикле и метаболизме A. muciniphila занимает деградация муцина, служащего основным источником углерода, азота и энергии. Указанная способность обеспечивается наличием в геноме бактерии нескольких муколитических ферментов, включая гликозилгидролазы, протеазы, сульфатазы и сиалидазы [14][15]. В ходе метаболической деградации муцина образуются моносахариды, олигосахариды и короткоцепочечные жирные кислоты (уксусная и пропионовая кислоты), которые выступают в качестве ключевых продуктов микробного метаболизма, оказывающих влияние как на организм хозяина, так и на сопутствующую микробиоту. Ферментативный распад муцина индуцирует компенсаторную секрецию слизи бокаловидными клетками, что способствует поддержанию непрерывного обновления эпителиального барьера [16]. Помимо участия в обменных процессах, A. muciniphila осуществляет прямую регуляцию эпителиального гомеостаза. Посредством АДФ-гептозозависимой активации сигнального пути ALPK1/TIFA (альфа-киназа 1 / TRAF-взаимодействующий белок с FHA-доменом) этот микроорганизм стимулирует экспрессию гена муцина MUC2, а также антиапоптотических генов BIRC3 (бакуловирусный IAP-повторяющийся белок 3) и TNFAIP3 (белок 3, индуцируемый фактором некроза опухоли альфа) [17]. В результате повышается выживаемость эпителиоцитов и снижается парацеллюлярная проницаемость. Кроме того, A. muciniphila способствует поддержанию целостности эпителиального барьера посредством повышения экспрессии ключевых белков межклеточных контактов, в частности ZO-1 (zonula occludens-1), окклюдина и клаудина-3, что ведет к усилению целостности слизистой оболочки [18]. A. muciniphila способна колонизировать слизистый слой кишечника, участвовать в коррекции метаболического синдрома, обеспечивать защиту печени от повреждений и подавлять рост колоректальных новообразований [19]. В 12-нед. рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 58 пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа живая A. muciniphila AKK-WST01 имела хорошую переносимость, но в общей выборке не показала значимых межгрупповых преимуществ по снижению массы тела и уровню гликированного гемоглобина (HbA1c). При этом у пациентов с низким исходным уровнем A. muciniphila отмечались более выраженная динамика: снижение массы тела, жировой массы и HbA1c, что указывает на возможную роль исходного состава микробиоты в ответе на терапию [20].

Вместе с тем, указанная активность нуждается в строгой регуляции, поскольку как избыточная деградация муцина, так и его чрезмерное накопление способны вызывать истончение или, напротив, утолщение слизистого слоя. Подобные изменения, в свою очередь, ассоциированы с развитием воспалительной реакции, бактериальной транслокацией и патологическими процессами в толстой кишке.

Несмотря на потенциальные благоприятные эффекты, профиль безопасности терапевтического применения живых пробиотических микроорганизмов остается предметом особого внимания, особенно у пациентов из групп повышенного риска. Основные опасения связаны с возможностью бактериальной или грибковой транслокации, развитием системных инфекций, передачей генов антибиотикорезистентности, а также нарушением формирования кишечной микробиоты у младенцев. В систематическом обзоре клинических случаев и серий случаев были обобщены данные о серьезных инфекционных осложнениях, связанных с применением пробиотиков, включая бактериемию, сепсис и другие инвазивные инфекции. Отмечено, что такие осложнения встречаются редко, чаще описываются у пациентов с нарушением иммунного статуса, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, центральными венозными катетерами и повреждением кишечного барьера [21]. В другом систематическом обзоре было выявлено 49 случаев инвазивной инфекции после применения пробиотиков у детей; среди возбудителей были микроорганизмы, используемые в составе пробиотических препаратов, включая Lactobacillus spp., Saccharomyces spp. и Bifidobacterium spp. [22]. Дополнительным свидетельством потенциального риска у тяжелых пациентов является многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PROPATRIA, в котором у пациентов с прогнозируемым тяжелым острым панкреатитом мультиштаммовая пробиотическая профилактика не снижала частоту инфекционных осложнений, но была ассоциирована с повышением смертности и развитием ишемии кишечника [23].

В связи с необходимостью предотвращения этих рисков возрос интерес к применению нежизнеспособных микроорганизмов или экстрактов микробных клеток в качестве постбиотиков, главным образом, к убитым нагреванием или пастеризованным пробиотическим бактериям [24]. В результате инактивации бактерий, осуществляемой преимущественно посредством термического воздействия, из погибших клеток высвобождаются компоненты, обладающие выраженными иммуномодулирующими свойствами и антагонистической активностью в отношении патогенных микроорганизмов. Согласно имеющимся данным, в препаратах, содержащих инактивированные нагреванием бактерии, за реализацию указанных эффектов преимущественно отвечают такие структуры бактериальной клетки, как липотейхоевые кислоты, пептидогликаны и экзополисахариды [25]. Так, для пастеризованной A. muciniphila была проведена расширенная оценка безопасности, включая токсикологические исследования и соответствие критериям Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов (EFSA) [26]. По данным исследований in vitro, на животных моделях и клинических исследований убитая нагреванием пробиотическая бактерия сохраняет свои ключевые полезные эффекты [27].

Пастеризованная A. muciniphila рассматривается как постбиотик, сохраняющий биологическую активность за счет структурных компонентов клеточной стенки и мембранных белков, несмотря на отсутствие метаболической активности [28]. Одним из ключевых механизмов ее действия является взаимодействие мембранного белка Amuc_1100 с рецептором врожденного иммунитета TLR2, что приводит к усилению барьерной функции кишечного эпителия и снижению системного воспаления. Это, в свою очередь, уменьшает метаболическую эндотоксемию и инсулинорезистентность. Примером служит исследование на мышах с ожирением, в котором показано, что пастеризованная форма A. muciniphila улучшает метаболические показатели через TLR2-зависимые механизмы и укрепление кишечного барьера [29].

Другим важным механизмом является влияние на периферическую нервную систему и ось кишечник–мозг, что реализуется через модуляцию моторики кишечника, продукцию оксида азота и регуляцию глюкозного гомеостаза [30]. Пастеризованная A. muciniphila снижает гиперконтрактильность двенадцатиперстной кишки, увеличивает высвобождение NO и уменьшает абсорбцию глюкозы в проксимальных отделах кишечника. Эти эффекты сопровождаются изменениями в гипоталамусе, включая повышение продукции NO, что указывает на интеграцию периферических сигналов центральной нервной системой. В экспериментальном исследовании на мышах, содержавшихся на высокожировом рационе (45% энергетической ценности за счет липидов), ежедневное введение пастеризованной культуры A. muciniphila на протяжении 12 недель способствовало снижению массы тела, уменьшению выраженности гипергликемии и гиперинсулинемии, а также улучшению показателей перорального глюкозотолерантного теста [31].

Существенным механизмом является снижение кишечной абсорбции углеводов за счет регуляции экспрессии транспортеров глюкозы. Показано, что пастеризованная A. muciniphila уменьшает экспрессию GLUT2, GLUT5 и SGLT1, что ограничивает поступление глюкозы и фруктозы в энтероциты [32]. Кроме того, пастеризованная A. muciniphila способствует увеличению расхода энергии и снижению накопления жировой массы. В модели Caenorhabditis elegans показано, что введение пастеризованной бактерии приводит к повышению уровня АТФ при одновременном снижении жировых запасов, что связывают с уменьшением абсорбции энергии и усилением термогенеза. На молекулярном уровне важным механизмом является активация путей β-окисления жирных кислот. Пастеризованная A. muciniphila индуцирует экспрессию генов, вовлеченных в липолиз и митохондриальное окисление жирных кислот, включая lipl-4, acs-2 и cpt-4, а также транскрипционного фактора nhr-49. Это приводит к усилению катаболизма липидов и формированию фенотипа с низким содержанием жира. В исследовании на нематодах показано, что повышение экспрессии acs-2 ассоциировано со снижением жировой массы и усилением β-окисления [33].

Антиоксидантный эффект также играет значимую роль. Пастеризованная A. muciniphila снижает уровень реактивных форм кислорода и усиливает активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, что предотвращает перекисное окисление липидов и повреждение клеточных структур. В модели C. elegans показано, что снижение уровня ROS под действием пастеризованной бактерии сопровождается уменьшением жировых отложений и улучшением метаболического статуса [33].

Иммуномодулирующий эффект реализуется через снижение продукции провоспалительных цитокинов и повышение уровня противовоспалительных медиаторов. Пастеризованная A. muciniphila снижает концентрации интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α и увеличивает уровень интерлейкина-10, что способствует уменьшению хронического воспаления и замедлению прогрессирования метаболических нарушений. В модели HFD/CCl4 у мышей показано, что введение пастеризованной бактерии нормализует уровни трансаминаз и снижает выраженность воспаления в печени и кишечнике. Дополнительно показано влияние этой формы бактерии на фиброз через подавление активации звездчатых клеток печени. Пастеризованная A. muciniphila уменьшает экспрессию α-SMA и других маркеров фиброгенеза, что приводит к снижению накопления внеклеточного матрикса. На клеточной модели LX-2 установлено, что обработка пастеризованной бактерией подавляет активацию звездчатых клеток и уменьшает экспрессию провоспалительных и профибротических генов [34]. Наконец, важным аспектом является участие межорганных осей, включая кишечник–печень и кишечник–жировая ткань. Пастеризованная A. muciniphila улучшает целостность кишечного барьера, снижает транслокацию бактериальных компонентов и тем самым уменьшает нагрузку на печень и системное воспаление. В экспериментальных моделях показано, что это сопровождается снижением массы жировой ткани, улучшением липидного профиля и уменьшением выраженности стеатоза и фиброза печени [35].

Однако, по-видимому, пастеризованная форма может не воспроизводить часть эффектов, связанных с метаболической активностью и секрецией белков живой A. muciniphila. В частности, для живой A. muciniphila описан механизм, опосредованный секретируемым белком P9, который в экспериментальной модели стимулировал секрецию GLP-1 через взаимодействие с ICAM-2, улучшал гомеостаз глюкозы и уменьшал выраженность метаболических нарушений у мышей с ожирением, индуцированным высокожировым рационом [11] (рисунок).

Согласно результатам исследований пастеризованная A. muciniphila демонстрирует метаболически благоприятные эффекты как в экспериментальных моделях, так и в клинических условиях. При этом основная масса доказательств пока получена в доклинических исследованиях, тогда как клиническая база остается ограниченной. Так, на фоне введения пастеризованной A. muciniphila в моделях ожирения отмечаются снижение массы тела и жировой массы, улучшение гликемического контроля, уменьшение инсулинорезистентности, восстановление барьерной функции кишечника и ослабление воспалительных изменений в печени и жировой ткани. Эти эффекты также сопровождались улучшением липидного профиля и снижением выраженности стеатоза и фиброза печени в отдельных моделях. В модели ожирения у мышей было показано, что пастеризованная A. muciniphila способствует уменьшению набора массы тела и энергетической эффективности питания, увеличивает энергозатраты и спонтанную физическую активность, а также повышает фекальную экскрецию энергии [32].

Наиболее убедительные клинические данные были получены в рандомизированном контролируемом исследовании с участием пациентов с метаболическим синдромом. Проводилась оценка безопасности и эффективности трёхмесячного перорального приёма живых или пастеризованных бактерий A. muciniphila (1010 клеток в день). Установлено, что пастеризованная форма A. muciniphila безопасна, хорошо переносится и значительно улучшает чувствительность к инсулину (+28,6%), снижает инсулинемию (-34,1%), общий холестерин (-8,7%), а также способствует умеренному снижению массы тела и жировой массы, не изменяя при этом общей структуры кишечной микробиоты [36] В другом исследовании у взрослых с избыточной массой тела/ожирением после 8-недельной низкоэнергетической диеты пастеризованная A. muciniphila MucT уменьшала повторный набор массы тела в течение 24 нед. поддержания веса: 1,2±0,7 кг vs 3,2±0,4 кг в группе плацебо (p=0,012). Эффект вмешательства зависел от исходной представленности Akkermansia spp., которая была связана с кардиометаболическим ответом [37]. Кроме того, в 8-нед. рандомизированном двойном слепом исследовании у 66 взрослых с избыточной массой тела или ожирением оценивали эффекты йогурта, обогащенного постбиотиком A. muciniphila, по сравнению с йогуртом, содержащим постбиотик Lactobacillus rhamnosus, и низкожировым йогуртом. В группе A. muciniphila отмечено снижение окружности талии (p=0,003), отношения талия/рост (p=0,004), процента жировой массы (p=0,032) и аппетита (p=0,047), тогда как йогурт с L. rhamnosus значимых преимуществ не показал [38] (табл.).

Несмотря на обнадеживающие результаты, доказательная база по пастеризованной A. muciniphila в настоящее время ограничена. Основной массив данных получен в доклинических моделях, тогда как клинические исследования немногочисленны и включают небольшие выборки. Серьезным ограничением остается неоднородность самих вмешательств. Кроме того, имеющиеся данные следует интерпретировать с учетом того, что пастеризованная A. muciniphila рассматривается преимущественно как потенциальный компонент биологически активной добавки к пище или функционального пищевого продукта, а не как лекарственная терапия ожирения или метаболического синдрома. Сопоставление результатов осложняется различиями между исследованиями по используемым штаммам, условиям культивирования, параметрам пастеризации, дозам и продолжительности терапии [13]. Также остается до конца неясным, какие именно механизмы имеют решающее значение у человека. Хотя показано влияние на кишечный барьер, воспаление, транспорт глюкозы и ось «кишечник–мозг», точный вклад этих путей в клинический эффект пока не установлен. Остаются открытыми и вопросы безопасности при длительном применении, особенно у пациентов с нарушением барьерной функции кишечника, воспалительными заболеваниями и тяжелыми метаболическими нарушениями [10][39].

Необходимо проведение крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с длительным наблюдением и клинически значимыми конечными точками. Требуется стандартизация штаммов и технологии пастеризации, а также стратификация пациентов по метаболическому профилю и исходному составу микробиоты. Дополнительную ценность будут иметь работы с применением метагеномики, метаболомики и иммунного фенотипирования, которые позволят точнее связать клинические эффекты с конкретными молекулярными механизмами. Важно также сопоставить эффективность пастеризованной формы с живой бактерией, ее отдельными белками и внеклеточными везикулами, чтобы определить оптимальный формат терапии [40].

Пастеризованная бактерия A. muciniphila представляет собой перспективный постбиотический агент для коррекции ожирения и метаболических нарушений за счет воздействия на кишечный барьер, хроническое воспаление, углеводный и липидный виды обмена. Доклинические исследования выглядят доказательными, однако имеющаяся на сегодня клиническая база данных остается пока ограниченной и недостаточной для окончательных выводов об эффективности постбиотика в широкой практике. Дальнейшее продвижение этого направления требует стандартизации препаратов и проведения крупных рандомизированных контролируемых исследований с длительным наблюдением.

Отношения и Деятельность. Научно-исследовательская работа по подготовке рукописи проведена за счет средств субсидии на выполнение государственного задания FGMF-2025-0014 (Стратегия и практическая реализация инноваций в области продукции специализированного питания для пациентов детского и взрослого возраста с ожирением).

Relationships and Activities. The research work on the preparation of the manuscript was carried out at the expense of a subsidy for the implementation of the state task FGMF-2025-0014 (Strategy and practical implementation of innovations in the field of specialized nutrition products for obese children and adults).