Блокаторы рецепторов ангиотензина II подтипа AT1 и диуретики широко применяются в клинической практике для лечения артериальной гипертензии. Среди антигипертензивных препаратов они характеризуются наиболее эффективным снижением артериального давления (АД) и числа сердечно-сосудистых событий, в связи с чем, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, их следует применять в качестве терапии первой линии для снижения АД [1].

Валсартан представляет собой мощный специфический пероральный антагонист рецепторов ангиотензина II. Являясь селективным блокатором рецепторов AT1, он подавляет нежелательные местные и системные эффекты ангиотензина в различных тканях, например в артериях, сердце, почках, надпочечниках и центральной нервной системе [2]. Индапамид относится к производным сульфонамида и блокирует натрий-хлоридный котранспортёр в дистальном извитом канальце нефрона. Кроме того, установлено, что индапамид воздействует на гладкие мышцы сосудов за счет уменьшения входящего кальциевого тока и снижает сосудистую реактивность на вазоактивные вещества, такие как норэпинефрин и ангиотензин II [3].

Цель исследования — изучить биоэквивалентность комбинации фиксированных доз валсартана и индапамида (160 мг + 1,5 мг), таблетки с модифицированным высвобождением, и комбинации одновременно применяемых лекарственных препаратов Диован® (валсартан) 160 мг, таблетки, покрытой пленочной оболочкой, и Арифон® Ретард (индапамид) 1,5 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытой пленочной оболочкой, у здоровых взрослых добровольцев обоих полов с оценкой частоты развития нежелательных явлений, возникших во время лечения.

В исследования A, B и C были включены здоровые некурящие мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет с индексом массы тела от 18,5 до 30,0 кг/м², в общей сложности 56, 52 и 52 добровольца соответственно. Женщин-добровольцев с сохраненным репродуктивным потенциалом включали только в том случае, если они не были беременны, не осуществляли грудное вскармливание и согласились использовать предварительно определенный эффективный метод контрацепции. Кроме того, согласно протоколу исследования, мужчины, не переносившие процедуру вазэктомии, были обязаны использовать адекватные методы контрацепции начиная с первого введения исследуемого лекарственного препарата и как минимум до 30 дней после последнего введения. Таким образом, соблюдение контрацепции обеспечивалось за счет следования участников предписанным протоколом мерам.

В соответствии с рекомендациями по применению референтных лекарственных препаратов к основным критериям невключения относились ангионевротический отек или указание в анамнезе на идиопатический ангионевротический отек, а также ранее перенесенное или текущее злокачественное заболевание1,2. Добровольцев не включали в исследования, если ранее у них наблюдалась гиперчувствительность к любому из исследуемых лекарственных препаратов (ИЛП). Перед участием в исследовании все пациенты предоставили письменное информированное согласие.

Ожидаемая внутрииндивидуальная вариабельность (ISCV) для валсартана (исследование А) составила 36%, а для индапамида (исследования В и С) — 19%. При таких ожидаемых коэффициентах вариации (CV) и ожидаемом отношении средних, равном 0,90, статистическая мощность исследований должна была составить как минимум 90% для подтверждения биоэквивалентности при участии 46 добровольцев во всех трех случаях, поскольку более высокая ISCV предполагала использование дизайна с 4 периодами. С целью учета возможных выбываний в исследование А (с 4 периодами) было включено 56 добровольцев, а в исследования В и С (с 2 периодами) – 52 добровольца.

Изучение биоэквивалентности фиксированной комбинации валсартан + индапамид 160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением, производства ООО «Гедеон Рихтер Польша», Польша (исследуемый лекарственный препарат) и комбинации одновременно применяемых препаратов Диован® 160 мг (референтный препарат 1), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, производства компании «Зигфрид Барбера С.Л.», Испания (ранее «Новартис Фармацевтика С.А.», Испания) и Арифон® Ретард 1,5 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (референтный препарат 2), производства «Сервье РУС ЛЛС», Россия, проводилось в трех открытых рандомизированных одноцентровых перекрестных исследованиях (графический дизайн представлен на рис. 1).

В исследованиях А и В однократную дозу принимали натощак (исследование А) или после приема пищи (исследование В). В исследовании B оценивали биоэквивалентность индапамида после приема пищи с высоким содержанием жиров, согласно требованиям к лекарственным формам с пролонгированным высвобождением для приема внутрь, установленным в решении совета Евразийской экономической комиссии. В связи с предполагаемой высокой вариабельностью экспозиции валсартана дизайн исследования A включал четыре периода, что обеспечивало возможность расширения допустимого диапазона пределов биоэквивалентности для максимальной концентрации (Cmax) в соответствии с правилами проведения таких исследований. Однако поскольку в исследованиях B и C оценивали только экспозицию индапамида, которая не отличается высокой вариабельностью, применялся стандартный дизайн с двумя периодами. Период вымывания составлял не менее 14 дней между всеми периодами.

В исследовании C проводилась оценка многократного приема препарата натощак с двумя периодами и двумя последовательностями. Участники получали либо референтный, либо исследуемый препарат в течение девяти дней подряд. Исследование многократного приема было необходимо для оценки эффекта индапамида с пролонгированным высвобождением в составе исследуемого препарата.

Фиксированная комбинация, разработанная ООО «Гедеон Рихтер Польша», содержит слой валсартана с немедленным высвобождением и слой индапамида с пролонгированным высвобождением в лекарственной форме по типу «таблетка в таблетке». Фармакокинетика валсартана была полностью охарактеризована в исследовании с приемом однократной дозы натощак (А). Такой метод обладает наибольшей чувствительностью для выявления потенциальных различий между лекарственными формами, которые обусловлены компонентом с немедленным высвобождением. С другой стороны, для описания характеристик второго компонента, индапамида пролонгированного высвобождения, потребовались дополнительные оценки: после приема пищи с высоким содержанием жиров и в равновесном состоянии. Таким образом, в исследовании с однократным приемом препарата после еды (В) и в исследовании с многократным приемом натощак (С) количественно оценивали только экспозицию индапамида, поскольку эти исследования были специально предназначены для описания характеристик компонента фиксированной комбинации с пролонгированным высвобождением.

В исследовании был предусмотрен скрининговый период продолжительностью от 1 до 7 дней, в течение которого оценивали соответствие добровольцев всем критериям включения и несоответствие всем критериям невключения. Участники, соответствующие критериям отбора, поступали в клиническое отделение не менее чем за 12 ч до приема ИЛП и выписывались не менее чем через 1 ч после взятия образца крови, получаемого спустя 24 ч после приема ИЛП.

Образцы крови для фармакокинетического анализа собирали до и в течение 96 ч после приема однократной дозы. В исследовании А, помимо получения образцов в течение 24 ч стационарного наблюдения, был предусмотрен дополнительный сбор образцов через 36, 48, 72 и 96 ч, а в исследовании В – через 48, 72 и 96 ч. В исследовании С образцы крови перед применением препарата получали в 1-й, 7-й, 8-й и 9-й дни каждого периода для подтверждения достижения равновесного состояния индапамида. На 9-й день оценивали полный 24-ч фармакокинетический профиль на основании результатов анализа образцов, полученных до приема препарата, а также через 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20 и 24 ч после приема.

Участники были рандомизированы (в соотношении 1 : 1) в группы, получавшие одну из двух возможных комбинаций: исследуемую лекарственную форму (T) — фиксированная комбинация валсартан + индапамид,160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением, производства ООО «Гедеон Рихтер Польша» или референтную комбинацию одновременно применяемых лекарственных препаратов (R) — Диован® 160 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и Арифон® Ретард 1,5 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, производства компаний «Зигфрид Барбера С.Л.» и «Сервье РУС ЛЛС» соответственно.

В исследовании А использовали две последовательности: TRTR или RTRT; в исследованиях B и C также использовали две последовательности: TR или RT.

При определении концентраций валсартана и индапамида в плазме крови использовали валидированные методики высокоэффективной жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Для проведения анализа использовали образцы плазмы крови с калиевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты в качестве антикоагулянта; для каждого измеряемого анализируемого вещества выполняли отдельную процедуру жидкостно-жидкостной экстракции. В исследовании А калибровочный диапазон составлял 20-10 000 нг/мл для валсартана и 0,1-100 нг/мл для индапамида, а в исследованиях В и С – 0,5–100 нг/мл. Если в этих более поздних исследованиях первоначальный нижний предел количественного определения (НПКО) (0,5 нг/мл) в каких-либо периодах превышал 5% от отдельного значения Cmax, нулевые временные точки соответствующих периодов этих участников повторно анализировали с НПКО 0,25 нг/мл для подтверждения отсутствия эффекта переноса и проверки соблюдения требований к исследованиям биоэквивалентности (НПКО <5% от Cmax). Такие случаи наблюдались у 3 добровольцев в исследовании В и ни у кого из добровольцев в исследовании С.

Перед проведением анализа были сформированы три дополнительные выборки: выборка для фармакокинетического анализа концентрации (ФК-К), включавшая всех участников из выборки для анализа безопасности, у которых была определена как минимум одна концентрация препарата по крайней мере в одном периоде исследования; выборка для фармакокинетического анализа набора параметров (ФК-П), включавшая тех участников из выборки ФК-К, у которых образцы крови были получены без каких-либо существенных отклонений от протокола и в течение всего периода исследования не произошло ни одного события, способного повлиять на профиль концентрации препарата в плазме крови в зависимости от времени; выборка для фармакокинетического анализа относительной биодоступности (ФК-БД), включавшая всех участников из выборки ФК-П, которые завершили как минимум один период приема исследуемого препарата и один период приема референтного препарата и у которых фармакокинетические профили в этих периодах могли быть корректно охарактеризованы. Участники, у которых концентрации в плазме крови до приема препарата составляли >5% от Cmax или были очень низкими (AUC <5% от геометрического среднего AUC, определенного для R при удалении выпадающих значений), могли быть исключены после биоаналитических исследований в соответствии с правилами проведения исследований биоэквивалентности.

В исследовании A популяция для анализа безопасности и выборка ФК-К насчитывали по 55 участников, так как один человек из 56, распределённых для лечения, прекратил участие в день первого приёма дозы. Выборка ФК-П составила 54 участника, поскольку 2 субъекта были исключены: один не получил ИЛП, у другого не были получены пробы для фармакокинетического анализа в нескольких периодах отбора проб. Выборка ФК-БД сократилась до 52 человек: шестеро из них не получили ИЛП во второй период, в выборку ФК-БД вошли только 46 субъектов. В исследовании С популяция для анализа безопасности, а также выборки ФК-К и ФК-П насчитывали по 52 участника. Поскольку у одного добровольца не проводилось взятие проб для фармакокинетического анализа во второй период, выборка ФК-БД для исследования С уменьшилась до 51 человека.

При оценке фармакокинетических параметров валсартана и индапамида использовали некомпартментный анализ. В соответствии с требованиями Правил проведения исследований биоэквивалентности в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) основные фармакокинетические параметры, используемые для оценки биоэквивалентности, включали площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» от 0 до момента получения последнего образца с определяемой концентрацией (AUC0-t), а также Cmax для валсартана и индапамида в исследовании А и индапамида в исследовании В. Дополнительными фармакокинетическими показателями в этих исследованиях были площадь под кривой «концентрация – время» от нуля до бесконечности (AUC0-inf), время достижения наблюдаемой Cmax (Tmax), период полувыведения и константа кажущейся скорости терминальной элиминации.

В исследовании C к основным фармакокинетическим показателям, используемым для оценки биоэквивалентности, относились площадь под кривой «концентрация — время» в течение интервала дозирования в равновесном состоянии (AUC0-τ), максимальная наблюдаемая концентрация в плазме крови в равновесном состоянии (Cmax, ss) и концентрация в конце интервала дозирования в равновесном состоянии (Cτ,ss). Дополнительными фармакокинетическими показателями были минимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии (Cmin,ss), флюктуация, время достижения наблюдаемой Cmax,ss (Tmax,ss) и константа скорости терминальной элиминации.

В исследовании А был проведен дисперсионный анализ (ANOVA) логарифмически преобразованных значений AUC0-t, AUC0-inf и Cmax валсартана и индапамида с использованием процедуры обобщенной линейной модели (GLM) в пакете статистических программ SAS. В исследовании B был выполнен дисперсионный анализ логарифмически преобразованных значений AUC0-t, AUC0-inf и Cmax индапамида, а в исследовании C – логарифмически преобразованных значений AUC0-τ, Cmax, ss и Cτ,ss индапамида. В модель были включены следующие факторы: последовательность, участник (последовательность), период и лекарственная форма. Для оценки биоэквивалентности основных параметров были рассчитаны 90 % доверительные интервалы (ДИ) для средних геометрических значений (GMR). Биоэквивалентность считалась подтвержденной, если 90 % ДИ GMR AUC0-t и Cmax исследуемого/референтного препаратов (для индапамида и валсартана в исследовании А и индапамида в исследовании В) и AUC0-τ, Cmax,ss и Cτ,ss (для индапамида в исследовании С) соответствовали заданному диапазону биоэквивалентности от 80,00% до 125% или, в исследовании А диапазон для Cmax валсартана был расширен до 78,05-128,13%.

Для оценки безопасности участников исследования проводили стандартный мониторинг нежелательных явлений (НЯ), в том числе клинически значимых результатов физикального обследования и оценки жизненно важных показателей (АД, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела в подмышечной области), результатов лабораторных анализов (биохимического анализа крови, общего анализа крови и общего анализа мочи) и электрокардиограммы в 12 отведениях. Оценка безопасности проводилась в соответствии с заранее установленными графиками исследования на этапе скрининга и в ходе исследований. Все показатели безопасности и исходные характеристики участников оценивали с помощью методов описательной статистики в выборке для анализа безопасности. В выборку для анализа безопасности были включены участники, получившие как минимум одну дозу ИЛП.

Все исследования были проведены в соответствии с принципами надлежащей клинической практики Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения ICH-GCP3, действующим законодательством Российской Федерации и ЕАЭС, а также этическими принципами Хельсинкской декларации4 Всемирной медицинской ассоциации, которые регламентируют этические аспекты проведения медицинских исследований с участием человека. Исследования выполнены с соблюдением протокола и всех применимых нормативно-правовых актов Российской Федерации. В отношении всех данных, полученных в ходе клинического исследования в исследовательском центре, была проведена процедура верификации первичных данных. Все исследования выполняли в соответствии с правилами надлежащей клинической практики ЕАЭС5, включая требования к архивированию основных документов и любые другие применимые нормативные требования. Проведение клинических исследований начинали только после получения разрешения независимого этического комитета и одобрения национальных органов здравоохранения (Министерства здравоохранения Российской Федерации) в отношении протоколов клинических исследований и форм информированного согласия (ФИС). Протоколы исследований в окончательной редакции, а также информация, предоставленная участникам в ФИС, были утверждены регулирующими органами под следующими кодами исследований: EAEU-GCO-VAL/IND-01-2022 (исследование A), EAEU-GCO-VAL/IND-02-2022 (исследование B), EAEU-CGO-VAL/IND-03-2022 (исследование C).

До начала любых процедур в рамках исследования все участники предоставили информированное согласие. Каждый участник имел право отказаться от дальнейшего участия в клиническом исследовании в любое время без объяснения причин. В ФИС содержалась информация о том, что участники не получат никакой медицинской пользы от участия в исследовании, поскольку они здоровы и не нуждаются в лечении данными лекарственными препаратами.

В исследования А, В и С были включены 56, 52 и 52 здоровых взрослых добровольца соответственно, из которых 50, 46 и 51 участник завершили исследования. Всего 52 участника в исследовании А, 50 участников в исследовании В и 52 участника в исследовании С получили исследуемый препарат; 55, 48 и 52 участника соответственно получили референтные препараты согласно перекрестному дизайну. Участие в исследованиях A, B и С досрочно прекратили 6, 6 и 1 участник соответственно.

Средний возраст участников составил 27,6 года (в исследовании A), 27,7 года (в исследовании B) и 28,9 года (в исследовании C). Популяция была сбалансирована по полу (в исследованиях А, B и C участвовали 47,3%, 48,1% и 51,9% женщин). Участники всех исследований были европеоидами, за исключением одного добровольца азиатского происхождения (1,9 %) в исследовании C. Средний индекс массы тела составил 23,91 кг/м² (в исследовании A), 23,87 кг/м² (в исследовании B) и 24,47 кг/м² (в исследовании C).

На рис. 2 и 3 представлены наблюдаемые в исследовании А профили зависимости средней концентрации индапамида и валсартана в плазме крови от времени после однократного перорального приема натощак фиксированной комбинации валсартан + индапамид 160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением (T), и комбинации одновременно принимаемых препаратов Диован® 160 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и Арифон® Ретард 1,5 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (R).

На рис. 4 представлены наблюдаемые в исследовании B профили зависимости средней концентрации индапамида в плазме крови от времени при однократном пероральном применении (T) и (R) после приема пищи. Средние концентрации исследуемой и референтной комбинации препаратов в плазме крови с течением времени были практически идентичными.

На рис. 5 представлена средняя концентрация индапамида в плазме крови с течением времени после многократного перорального приема (T) и (R) в исследовании С.

Основные фармакокинетические параметры в исследованиях А, B и C приведены в табл. 1, 2 и 3, соответственно. GMR основных фармакокинетических параметров (AUC и Cmax) были схожими между исследуемой и референтной лекарственными формами во всех трех исследованиях. Наблюдаемая вариабельность (CV%) находилась в пределах ожидаемого диапазона, а медианные значения Tmax были сопоставимы, что указывает на схожие характеристики абсорбции.

В исследовании А значения GMR показателей AUC0-t и Cmax составили 105,97% и 108,15% для индапамида и 104,07% и 104,15% для валсартана, соответственно; при этом 90% ДИ соответствовали установленному диапазону биоэквивалентности (табл. 4). В исследовании B значения GMR показателей AUC0-t, Cmax и AUC0-inf индапамида составили 101,03%, 96,47% и 99,45%, а в исследовании C значения GMR показателей AUC0-τ, Cmax,ss и Cτ,ss индапамида — 109,69%, 111,75% и 107,33% соответственно, при этом 90% ДИ также находились в пределах диапазона биоэквивалентности (табл. 5, 6). Таким образом, результаты исследований подтвердили биоэквивалентность фиксированной комбинации валсартан + индапамид 160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением, и комбинации одновременно применяемых лекарственных препаратов Диован® (валсартан) 160 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и Арифон® Ретард (индапамид) 1,5 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (табл. 1, 2, 3). Во всех трех исследованиях AUC0-t покрывала приблизительно 100% AUC0-inf.

Результаты трех исследований подтвердили, что исследуемая фиксированная комбинация валсартан + индапамид 160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением, биоэквивалентна комбинации одновременно применяемых референтных лекарственных препаратов; на это указывает сопоставимость профилей абсорбции и экспозиции.

Согласно результатам оценки безопасности, фиксированная комбинация валсартан + индапамид в трех исследованиях (исследовании A, исследовании B и исследовании C) хорошо переносилась здоровыми добровольцами. В исследовании A у 22 (40,0%) участников было зарегистрировано в общей сложности 53 НЯ, возникших в ходе лечения (НЯВЛ) (исследуемая комбинация — 32, референтная комбинация — 21). По крайней мере 13 из них были признаны возможно связанными с применением ИЛП. 8 НЯВЛ, связанных с ИЛП, развились после применения Т у 7 человек (13,5 % участников из популяции для анализа безопасности, получавших T) и 5 НЯВЛ, связанных с ИЛП, наблюдались после применения R у 5 человек (9,1% участников из популяции для анализа безопасности, получавших R). К наиболее частым НЯВЛ относились: снижение уровня гемоглобина (n=11), снижение показателя гематокрита (n=8), снижение клиренса креатинина (n=6). В исследовании B у 37 (71,2%) участников было зарегистрировано в общей сложности 84 НЯВЛ (исследуемая комбинация — 35, референтная комбинация — 49). Из них 37 НЯВЛ могли иметь причинно-следственную связь с применением ИЛП. В общей сложности 14 НЯВЛ, связанных с ИЛП, развились после применения Т у 10 человек (20,0% участников из популяции для анализа безопасности, получавших T) и 23 НЯВЛ, связанных с ИЛП, наблюдались после применения R у 13 человек (27,1% участников из популяции для анализа безопасности, получавших R). К наиболее частым НЯВЛ относились: снижение уровня гемоглобина (n=20), повышение количества моноцитов (n=10), снижение клиренса креатинина (n=7), снижение показателя гематокрита (n=7).

В исследовании С у 34 (65,4%) участников было зарегистрировано 72 НЯВЛ (исследуемая комбинация — 37, референтная комбинация — 35). Из них 55 НЯВЛ были по крайней мере возможно связаны с применением ИЛП. В общей сложности 31 НЯВЛ, связанное с ИЛП, развилось после применения Т у 18 человек (34,6% участников из популяции для анализа безопасности, получавших T) и 24 НЯВЛ, связанных с ИЛП, наблюдались после применения R у 18 человек (34,6% участников из популяции для анализа безопасности, получавших R). Наиболее частые НЯВЛ включали: снижение натрия в крови (n=15), снижение хлорида в крови (n=8), снижение магния в крови (n=7).

НЯВЛ, по крайней мере возможно связанные с применением ИЛП, соответствовали легкой степени тяжести. Серьезных НЯ зарегистрировано не было.

Результаты исследований подтвердили, что фиксированная комбинация валсартан + индапамид 160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением, является безопасной и хорошо переносится. Отмечались НЯ легкой степени тяжести, которые не оказывали существенного влияния на участников.

Результаты проведенных исследований подтвердили биоэквивалентность фиксированной комбинации валсартан + индапамид 160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением (ООО «Гедеон Рихтер Польша»), и раздельной комбинации одновременно применяемых референтных препаратов Диован® 160 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой («Зигфрид Барбера С.Л.», ранее «Новартис Фармацевтика С.А.», Испания) и Арифон® Ретард 1,5 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой («Сервье РУС ЛЛС», Россия). 90% ДИ для всех исследованных ФК параметров соответствовали заданному диапазону биоэквивалентности 80,00-125,00%, за исключением исследования А, где для Cmax валсартана диапазон был расширен до 78,05-128,13%. Значения GMR были следующими: в исследовании А — 104,07 и 104,15 для AUC0-t и Cmax валсартана, 105,97 и 108,15 для AUC0-t и Cmax индапамида; в исследовании В — 101,03, 96,47 и 99,45 для AUC0-t, Cmax и AUC0-inf индапамида; в исследовании C — 109,69, 111,75 и 107,33 для AUC0-τ, Cmax,ss и Cτ,ss индапамида. Эти результаты убедительно подтверждают, что при всех условиях применения (натощак, после приема пищи и при многократном введении) ИЛП обеспечивал такую же системную экспозицию, как и референтные препараты. Более того, комбинированный лекарственный препарат хорошо переносился здоровыми добровольцами, а непредвиденные явления, связанные с безопасностью, отсутствовали, что дополнительно подтверждает надежность препарата.

Тщательно разработанный дизайн исследований соответствует нормативным требованиям к фармакокинетическим характеристикам фиксированной комбинации, которая содержит валсартан с немедленным высвобождением и индапамид с пролонгированным высвобождением. Поскольку компоненты с немедленным высвобождением должны оцениваться только в наиболее чувствительных условиях, валсартан оценивали в исследовании с однократным приемом натощак. Напротив, нормативные требования к исследованиям препаратов с модифицированным высвобождением включают дополнительную оценку после приема пищи и в равновесном состоянии с целью всестороннего описания характеристик пролонгированного высвобождения. В связи с этим, индапамид оценивали в двух дополнительных исследованиях, а именно в исследовании с однократным применением препарата после приема пищи для подтверждения соответствия требованиям биоэквивалентности в условиях влияния пищи на фармакокинетику и в исследовании с многократным приемом в равновесном состоянии с целью всестороннего изучения кинетики компонента с пролонгированным высвобождением.

Пациентам, получающим комбинированную антигипертензивную терапию, Европейское общество кардиологов рекомендует применять фиксированную комбинацию препаратов в одной таблетке. Это обусловлено тем, что фиксированные комбинации препаратов могут улучшить приверженность пациентов лечению за счет уменьшения количества принимаемых таблеток [4]. По сравнению с раздельными комбинациями препаратов фиксированные комбинации препаратов в одной таблетке позволяют повысить не только приверженность, но и эффективность использования ресурсов здравоохранения, а также сократить медицинские расходы и преодолеть клиническую инерцию [5]. Благодаря указанным преимуществам фиксированных комбинаций препаратов в одной таблетке, валсартан + индапамид 160 мг + 1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением, также могут способствовать достижению благоприятных эффектов у пациентов, получающих такой препарат, по сравнению с эквивалентными раздельными комбинациями монокомпонентных препаратов.

Как и во всех исследованиях биоэквивалентности, следует учитывать некоторые методологические ограничения. Исследования проводились у здоровых добровольцев в контролируемых условиях, которые могут не в полной мере отражать вариабельность, наблюдаемую у пациентов с артериальной гипертензией и сопутствующими заболеваниями. Однако этот подход соответствует нормативным рекомендациям и считается наиболее чувствительным для выявления различий в фармакокинетике лекарственных препаратов.

Результаты трех исследований подтвердили био­эквивалентность комбинации фиксированных доз валсартана и индапамида 160 мг/1,5 мг, таблетки с модифицированным высвобождением (ООО «Гедеон Рихтер Польша», Польша), и раздельной комбинации одновременно применяемых референтных препаратов Диован® 160 мг, таблетки, покрытой пленочной оболочкой («Зигфрид Барбера С.Л.», ранее «Новартис Фармацевтика С.А.», Испания) и Арифон® Ретард 1,5 мг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытой пленочной оболочкой («Сервье РУС ЛЛС», Россия). Согласно полученным данным, ИЛП обеспечивают аналогичную экспозицию при всех ­условиях применения (однократном приеме натощак, однократном приеме после еды и многократном приеме).

Результаты исследования убедительно подтверждают, что фиксированная комбинация валсартан + индапамид (160 мг + 1,5 мг) в таблетке с модифицированным высвобождением, разработанная ООО «Гедеон Рихтер Польша», биоэквивалентна одновременному применению референтных препаратов валсартана и индапамида. Подобная фармакокинетическая сопоставимость позволяет ожидать, что новый комбинированный препарат станет надежной высококачественной альтернативой монокомпонентным оригинальным препаратам в ежедневной клинической практике.

Отношения и Деятельность. Исследование проведено при финансовой поддержке ОАО «Гедеон Рихтер».

Relationships and Activities. The study was conducted with the financial support of Gedeon Richter Plc.

1. Общая характеристика лекарственного препарата. Диован® 80 мг, 160 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой ЛП-№(007355)-(РГ-RU) от 23.10.2024.https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register/registered-medicinal-products/661906b230dcf85ad5e5464a.2. Общая характеристика лекарственного препарата. Арифон® Ретард, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой ЛП-№(000156)-(РГ-RU) от 17.06.2025. https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register/registered-medicinal-products/696a1d6230dcf8e4837b9127.3. Методические рекомендации по надлежащей клинической практике (GCP) ICH E6 (R3), EMA/CHMP/ICH/135/199 2025. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-ich-e6-r3-guideline-good-clinical-practice-gcp-step-2b_en.pdf.4. WMA Declaration of Helsinki — Ethical Principles for Medical Research Involving Human Participants 2024. https://www.wma.net/what-we-do/medical-ethics/declaration-of-helsinki/[citation:4].5. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (с изменениями на 1 августа 2025 г.). Утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №79 (в редакции, введенной в действие с 10 марта 2026 г.от 1 августа 2025 г. №63). https://docs.cntd.ru/document/456026110.