СТАТИНЫ И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С МОДЕЛЬНЫМИ КЛЕТОЧНЫМИ МЕМБРАНАМИ ПО ДАННЫМ СПЕКТРОСКОПИИ ЯДЕРНОГО МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА

Цель. Изучить расположение правастатина, симвастатина, флувастатина и церивастатина в молекулярных комплексах с модельными клеточными мембранами на основе додецилфосфохолина, а также рассчитать средние межатомные расстояния между атомами статинов и мицелл. Материал и методы. В качестве метода исследования была выбрана спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР). ЯМР спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера (NOESY) является одним из самых эффективных методов в изучении межмолекулярных взаимодействий, в частности, при исследованиях лекарственных препаратов. С помощью NOESY спектроскопии можно получить информацию о пространственной структуре молекулярного комплекса, а также о фрагментах молекул, ответственных за эффективное взаимодействие, приводящее к образованию комплекса. Все ЯМР эксперименты были выполнены на спектрометре Bruker Avance II 500, оборудованном 5 мм z-градиентным инверсным датчиком с программным обеспечением TOPSPIN. Расчет межатомных расстояний проводился с точностью до 0,1 A. Результаты. На основании ЯМР NOESY экспериментов было определено расположение правастатина, симвастатина, флувастатина и церивастатина в молекулярных комплексах с модельными клеточными мембранами на основе додецилфосфохолина, а также рассчитаны средние межатомные расстояния между атомами статинов и мицелл. Правастатин слабо связывается с полярной поверхностью модельной мембраны, в то время как симвастатин проникает в пространство между углеводородными цепями мицеллы. Флувастатин взаимодействует, главным образом, с модельными мембранами путем проникновения его ароматических фрагментов в поверхность мицеллы. Церивастатин имеет уникальное расположение в модельной мембране. Он расположен глубоко в гидрофобном ядре мицеллы близко к концевой метиленовой группе. Заключение. Показано, что даже незначительные различия в химической структуре статинов приводят к различным характерам их взаимодействия с модельными мембранами. Эти различия могут объяснить особенности фармакологических свойств этих соединений.

1. Vaughan C.J., Gotto A.M. Jr., Basson C.T. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology. 2000;35:1-10.

2. Corsini A., Bellosta S., Baetta R., et al. New insights into the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of statins. Pharmacology & Therapeutics. 1999;84:413-28.

3. Thompson P.D., Panza G., Zaleski A., Taylor B. Statin-Associated Side Effects. Journal of the American College of Cardiology. 2016;67(20):2395-410.

4. Zhou Y.Y., Zhu G.Q., Wang Y., et al. Systematic review with network meta-analysis: statins and risk of hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2016;7(16):21753-62.

5. Chong P.H., Seeger J.D., Franklin C. Clinically Relevant Differences between the Statins: Implications for Therapeutic Selection. The American Journal of Medicine. 2001;111:390-400.

6. Mason R.P., Walter M.F., Day Ch.A., Jacob R.F. Intermolecular differences of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors contribute to distinct pharmacologic and pleiotropic actions. The American Journal of Cardiology. 2005;96:11-23.

7. Larocque G., Arnold A.A., Chartrand E., et al. Effect of sodium bicarbonate as a pharmaceutical formulation excipient on the interaction of fluvastatin with membrane phospholipids. European Biophysics Journal 2010;39:1637-47.

8. Mason R.P. Molecular Basis of Differences Among Statins and a Comparison with Antioxidant Vitamins. The American Journal of Cardiology. 2006;98:34P-41P.

9. Rakhmatullin I.Z., Galiullina L.F., Klochkova E.A., et al. Structural studies of pravastatin and simvastatin and their complexes with SDS micelles by NMR spectroscopy. Journal of Molecular Structure. 2016; 1105: 25-9.

10. Latfullin I.A., Galiullina L.F., Rakhmatullin I.Z., et al. Pleiotropic statins. Are there any possibilities for explaining the phenomenon? Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11(6):634-7. (In Russ.) [Латфуллин И.А., Галиуллина Л.Ф., Рахматуллин И.З., и др. Плейотропность статинов. Имеются ли возможности объяснения феномена? Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;11(6):634-7].

11. Galiullina L.F., Rakhmatullin I.Z., Klochkova E.A., et al. Structure of pravastatin and its complex with sodium dodecyl sulfate micelles studied by NMR spectroscopy. Magnetic Resonance in Chemistry. 2015;53(2):110-4.

12. Galiullina L.F., Aganova O.V., Latfullin I.A., et al. NMR Study of conformational structure of fluvastatin and its complex with dodecylphosphocholine micelles. Bionanoscience. 2016;6:352-4.

13. Galiullina L.F., Aganova O.V., Latfullin I.A., et al. Interaction of different statins with model membranes by NMR data. BBA Biomembranes. 2017;1859:295-300.

14. Wagner R., Berger S. Gradient-selected NOESY - A fourfold reduction of the measurement time for the NOESY experiment. Journal of Magnetic Resonance, Series A. 1996;123:119-21.

15. Stott K., Stonehouse J., Keeler J. et al. Excitation sculpting in high-resolution nuclear magnetic resonance spectroscopy: application to selective NOE experiments. Journal of the American Chemical Society. 1995;117:4199-200.

16. Kessler H., Gehrke M., Grisenger C. Two-dimensional NMR spectroscopy: background and overview experiments. Angewandte Chemie International Edition. 1988;27(4):490-536.

17. Furberg C.D. Natural statins and stroke risk. Circulation. 1999;99:185-8.

18. Corsini A. The safety of HMG-CoA reductase inhibitors in special populations at high cardiovascular risk. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2003;17:265-85.

19. Bellosta S., Paoletti R., Corsini A. Safety of statins: focus on clinical pharmacokinetics and drug interactions. Circulation. 2004;109:III50-7.

20. Davidson M.H. Comparative effects of lipid-lowering therapies. Progress in Cardiovascular Diseases. 2004;47:73-104.

21. Lindahl A., Sandstrom R., Ungell A.-L., Abrahamsson B., Knutson T.W., Knutson L., Lennerna H. Jejunal permeability and hepatic extraction of fluvastatin in humans. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1996;60:493-503.