ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ НОВЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

Целью настоящего обзора является оценка влияния генетических факторов на фармакокинетические параметры новых оральных антикоагулянтов.В обзоре представлены данные исследований, изучающих влияние полиморфизмов генов, которые кодируют ферменты биотрансформациии белки-переносчики новых оральных антикоагулянтов, на фармакокинетику препаратов данной группы. В исследовании RE-LY у носителей полиморфизма rs2244613 гена CES1наблюдалось снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана в крови на 15%, иснижение относительного риска развития кровотечений на 27%, а также отмечена тенденция к снижению риска «больших» кровотечений.Последующее исследование полиморфизма rs8192935 гена CES1показало снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 3% у гетерозигот, у гомозигот – на 11%. У гетеро- и гомозигот по полиморфизму rs2244613 установлено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 2% и 3%, соответственно. У носителей полиморфизмов rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1ненаблюдалось существенного влияния генотипа по ABCB1на фармакокинетику дабигатрана. Описан случай желудочно-кишечного кровотечения при приеме ривароксабана у пациента-носителя аллельных вариантов по полиморфизмам rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1.Однако в исследовании с участием носителей полиморфизмов rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1не наблюдалось существенного влияния генотипа на фармакокинетику ривароксабана. У носителей полиморфизма rs4148738 гена ABCB1определялось повышение пиковойравновесной концентрации апиксабана в плазме. У пациентов с острым кардиоэмболическим инсультом пиковая концентрация апиксабанав группах с различными генотипами по полиморфному маркеру rs1045642 гена ABCB1статистически значимо не различалась. Полиморфныеварианты rs1045642 гена ABCB1и rs4149056 гена SLCO1B1в исследовании также не оказывали влияния на фармакокинетику эдоксабана. Наблюдавшееся повышение концентрации метаболита эдоксабана у носителей аллельного варианта гена SLCO1B1не имело клинического значения, поскольку доля метаболита составляет примерно 10% от концентрации основного вещества.
Для уточнения клинической значимости генотипирования при применении новых оральных антикоагулянтов необходимо проведение крупных популяционных исследований с контролем эффективности и безопасности лечения. 

1. Paré G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12.

2. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5.

3. Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., et al. Inter-individual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273-283.

4. Ing Lorenzini K., Daali Y., Fontana P., et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;7:494.

5. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. ABCB1 SNP rs4148738 modulation of apixaban interindividual variability. Thromb Res. 2016;145:24-6.

6. Kryukov A.V., Sychev D.A., Andreev D.A., et al. The association of ATP binding cassette gene B1 (ABCB1) C3435T polymorphism with apixaban peak concentration in patients with acute cardioembolic stroke and atrial fibrillation. 8th Santorini conference. 03-05 October 2016 Thira-Santorini/Greece. Systems medicine and personalised health and therapy, 2016. P. 20-21.

7. Vandell A.G., Lee J., Shi M., et al. An integrated pharmacokinetic/pharmacogenomic analysis of ABCB1 and SLCO1B1 polymorphisms on edoxaban exposure. Pharmacogenomics J. 2016 Nov 29. doi: 10.1038/tpj.2016.82. [Epub ahead of print]