НАЗНАЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НЕ В СООТВЕТСТВИИ С ОФИЦИАЛЬНОЙ ИНСТРУКЦИЕЙ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ (OFF-LABEL). ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ, ВИДЫ И ПОСЛЕДСТВИЯ. ПРАВОВОЕ РЕГУЛИРОВАНИЕ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Проблема применения лекарственных средств (ЛС) вне инструкции  (off-label) является многогранной и затрагивает интересы  и сферу деятельности разных сторон. В статье приведены возможные причины, виды off-label назначения, а также правовое регулирование данного вопроса в Российской Федерации (РФ) и за рубежом. В разных областях медицины, особенно в педиатрии, онкологии, акушерстве  и гинекологии такого рода  назначения носят широкий характер. Зачастую это связано с невозможностью провести  соответствующие рандомизированные клинические исследования из-за регуляторных сложностей, экономической нецелесообразности и по этическим соображениям. Дополнительную сложность в регулировании этой ситуации придает тот факт, что в РФ нет четкой правовой базы применения ЛС вне инструкции, а так же то, что клинические рекомендации не имеют правового статуса. Представляется актуальным изучение оценки последствий offlabel назначения ЛС, особенно, отдаленных. С этой целью важным  представляется использование существующих медицинских регистров, а также создание новых проспективных регистров, посвященных изучению последствий off-label назначения лекарственных препаратов.

1. Vilhelmsson A., Davis C., Mulinari S. Pharmaceutical Industry Off-label Promotion and Self-regulation: A Document Analysis of Off-label Promotion Rulings by the United Kingdom Prescription Medicines Code of Practice Authority 2003-2012. PLoSMed. 2016;13(1):e1001945. doi: 10.1371/journal.pmed.1001945.

2. Bunyatyan N.D., Krobov N.V., Uteshev D.B., Yavorsky A.N. Some aspects of prescribing and promoting medicines 'beyond the instructions'. Politika i Upravlenie v Zdravoohranenii. 2010; 2: 49-53. (In Russ.) [Бунятян Н.Д., Кробов Н.В., Утешев Д.Б., Яворский А.Н. Некоторые аспекты назначения и продвижения лекарственных препаратов «вне инструкции». Политика и Управление в Здравоохранении. 2010;2:49-53].

3. Titova A.R., Asetskaya I.L., Polivanova V.A., et al. A study of the safety of the use of drugs in children in the Russian Federation: an analysis of the national database of spontaneous reports. Vestnik Roszdravnadzora. 2016, 3: 62-73. (In Russ.) [Титова А.Р., Асецкая И.Л., Поливанова В.А., и др. Исследование безопасности применения лекарственных препаратов у детей в Российской Федерации: анализ национальной базы спонтанных сообщений. Вестник Росздравнадзора. 2016;3:62-73].

4. Volskaya E. Purpose outside the instruction limits and possibilities. Remedium. 2002;8:6-9. (In Russ.) [Вольская Е. Назначение вне инструкции – пределы и возможности. Ремедиум. 2002;8:6-9].

5. State Register of Medicines. [Online]. Available on: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d0731a8f-81ea-44e4-8d2c-380de8c7e0a5&t=. (In Russ.) [Государственный реестр лекарственных средств. [Online]. Доступен на: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d0731a8f-81ea-44e4-8d2c-380de8c7e0a5&t=]. [Accessed: 27-Apr-2017].

6. Zavidova S. Application of drugs off label in scientific works. Remedium. 2008;8:9-11. (In Russ.) [Завидова С. Применение ЛС off label в научных работах. Ремедиум. 2008;8:9-11].

7. State Register of Medicines. [Online]. Available on: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=32d8b69b-927b-4d67-8642-fae15a71ac49&t=. (In Russ.) [Государственный реестр лекарственных средств. [Online]. Доступен на: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=32d8b69b-927b-4d67-8642-fae15a71ac49&t=]. [Accessed: 27-Apr-2017].

8. Soura M.V. Clinical and economical assessments of metoprolol tartrate/succinate usage in patients with ischemic heart disease. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2008;4(5):77-84. (In Russ.) [Сура М.В. Клинические и экономические оценки применения метопролола тартрата и метопролола сукцината у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008;5:77-84]. doi:10.20996/1819-6446-2008-4-5-77-84.

9. Freemantle N., Cleland J., Young P., et al. Beta Blockade after myocardial infarction: systematic review and metaregression analysis. BMJ. 1999;318(7200):1730-7. doi: 10.1136/bmj.318.7200.1730.

10. Martsevich S.Y., Zakharova N.A., Kutishenko N.P., et al. Practice of prescribing beta-blockers and its compliance with clinical guidelines according to two registers of cardiovascular diseases. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016;12(3):260-4. (In Russ.) [Марцевич С.Ю., Захарова Н.А., Кутишенко Н.П. и др. Изучение практики назначения бета-адреноблокаторов и ее соответствия современным клиническим рекомендациям в рамках двух амбулаторных регистров сердечнососудистых заболеваний. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016;12(3):260-4]. doi:10.20996/1819-6446-2016-12-3-260-264.

11. Grazianskaya AN, Kostyleva M.N. Teratogenic effect of ACE inhibitors in the first trimester of pregnancy. Kachestvennaja Klinicheskaja Praktika. 2006; 2: 76-9. (In Russ.) [Грацианская А.Н., Костылева М.Н. Тератогенное действие ингибиторов АПФ в I триместре беременности. Качественная Клиническая Практика. 2006;2:76-9].

12. Tabacova S., Little R., Tsong Y. Et al. Adverse pregnancy outcomes associated with maternal enalapril antihypertensive treatment. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12(8):633-46. doi: 10.1002/pds.796.

13. State Register of Medicines. [Online]. Available on: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6fef3f23-b641-4799-a853-86dce60bb9b1&t=. (In Russ.) [Государственный реестр лекарственных средств. [Online]. Доступен на: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6fef3f23-b641-4799-a853-86dce60bb9b1&t=]. [Accessed: 26-Apr-2017].

14. State Register of Medicines. [Online]. Available on: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=47476136-4bc0-4726-93e0-7a3594c75cfa&t=. (In Russ.) [Государственный реестр лекарственных средств. [Online]. Доступен на: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=47476136-4bc0-4726-93e0-7a3594c75cfa&t=]. [Accessed: 26-Apr-2017].

15. Heliya V.P., Martsevich T.G., Selivanova S.Yu. et al. The study of knowledge of modern principles of rational pharmacotherapy of cardiovascular diseases according to the survey of primary care physicians in Moscow. Kardiovaskuljarnaja Terapija i Profilaktika. 2012;11(5):61-6. (In Russ.) [Хелия В.П., Марцевич Т.Г., Селиванова С.Ю и др. Изучение знания современных принципов рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний по данным опроса врачей первичного звена здравоохранения города Москвы. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2012;11(5):61-6].

16. Shkolnikova M.A., Kravtsova L.A., Bereznitskaya V.V. et al. Epidemiology, clinical course features and general principles of drug therapy for tachyarrhythmias in infants. Part 1. Paroxysmal and non-paroxysmal tachycardias in infants. Annali Aritmologii. 2011;4:5-14. (In Russ.) [Школьникова М.А., Кравцова Л.А., Березницкая В.В. и др. Эпидемиология, особенности клинического течения и общие принципы медикаментозной терапии тахиаритмий у детей раннего возраста часть 1. Пароксизмальные и непароксизмальные тахикардии у детей раннего возраста. Анналы Аритмологии. 2011;4:5-14].

17. Kazakov AS, Lepakhin VK, Astakhova AV Complications of pharmacotherapy associated with drug interactions. Rossijskij Mediko-biologicheskij Vestnik Imeni Akademika I.P. Pavlova. 2013; 3: 70-6. (In Russ.) [Казаков А.С., Лепахин В.К., Астахова А.В. Осложнения фармакотерапии, связанные с взаимодействием лекарственных средств. Российский Медико-биологический Вестник Имени Академика И.П. Павлова. 2013;3:70-6].

18. Ejvinsson G. Effect of quinidine on plasma concentrations of digoxin. Br Med J. 1978;1(6108):279-80.

19. Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J Hypertens. 2006;24(1):3-10.

20. Sharma A., Pischon T., Hardt S. et al. Hypothesis: Beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: A systematic analysis. Hypertens (Dallas, Tex. 1979). 2001;37(2):250-4. doi: 10.1161/01.HYP.37.2.250.

21. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet (London, England). 2007;369(9557):201-7. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)60108-1.

22. Davido B., Bouchand F., Calin R., et al. High rates of off-label use in antibiotic prescriptions in a context of dramatic resistance increase: a prospective study in a tertiary hospital. Int J Antimicrob Agents. 2016;47(6):490-4. 10.1016/j.ijantimicag.2016.04.010.

23. Kesselheim A.S., Mello M.M., Studdert D.M. Strategies and practices in off-label marketing of pharmaceuticals: a retrospective analysis of whistleblower complaints. PLoS Med. 2011;8(4): e1000431. doi: 10.1371/journal.pmed.1000431.

24. Shah S.S., Hall M, Goodman D.M. et al. Off-label Drug Use in Hospitalized Children. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161(3):282-90. DOI: 10.1001/archpedi.161.3.282.

25. Titova AR, Asetskaia IL, Zyryanov SK, Polivanov VA Unregulated (off-label) use of medicines in pediatric practice: unsolved problems. Pediatricheskaja Farmakologija. 2015; 12 (3): 304-8. (In Russ.) [Титова А.Р., Асецкая И.Л., Зырянов С.К., Поливанов В.А. Нерегламентированное (off-label) применение лекарственных препаратов в педиатрической практике: нерешенные проблемы. Педиатрическая Фармакология. 2015;12(3):304-8].

26. Grazianskaya A.N., Bologov A.A., Kostyleva M.N., Postnikov S.S. The use of drugs off label in pediatric practice. Experience of a multidisciplinary pediatric hospital. Zamestitel 'Glavnogo Vracha. 2012;8:46-52. (In Russ.) [Грацианская А.Н., Бологов А.А., Костылева М.Н., Постников С.С. Применение лекарственных средств off label в педиатрической практике. Опыт многопрофильного педиатрического стационара. Заместитель Главного Врача. 2012;8:46-52].

27. Franks M.E., Macpherson G.R., FiggW.D. Thalidomide. Lancet. 2004;363(9423):1802-11.

28. Eliseeva E.V., Feoktistova Yu.V., Shmykova I.I. Analysis of pharmacotherapy in pregnant women. Bezopasnost 'Lekarstv i Farmakonadzor. 2009;2:23-8. (In Russ.) [Елисеева Е.В., Феоктистова Ю.В., Шмыкова И.И. и др. Анализ фармакотерапии у беременных. Безопасность Лекарств и Фармаконадзор. 2009;2:23-8].

29. Off-Label-Use: ‘ZulassungsЯberschreitender Einsatzvon Medikamenten beischweren Erkrankungen.’ [Online]. Available: https://www.vfa.de/de/wirtschaft-politik/positionen/pos-off-label-use.html. [Accessed: 05-May-2017].

30. Federal Law "On the fundamentals of protecting the health of citizens in the Russian Federation" of November 21, 2011 N 323-FZ (last version). Consultant Plus. [Online]. Available at: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_121895/. (In Russ.) [Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 N 323-ФЗ (последняя редакция). Консультант Плюс. [Online]. Доступен на: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_121895/]. [Accessed: 14-Jul-2017].

31. Federal Law "On the circulation of medicinal products" of 12.04.2010 N 61-FZ (last version). Consultant Plus. [Online]. Available at: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350. (In Russ.) [Федеральный закон «Об обращении лекарственных средст» от 12.04.2010 N 61ФЗ (последняя редакция). Консультант Плюс. [Online]. Доступен на: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350]. [Accessed: 04-May-2017].

32. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2013;34(28):2159-219. doi: 10.1093/eurheartj/eht151.

33. Die Contergan-Katastrophe: Die trЯgerische Sicherheit der „harten“ Daten Dtsch Arztebl 2007; 104(41). [Online]. Available: https://www.aerzteblatt.de/archiv/57224. [Accessed: 21-Apr-2017].

34. Kajii T., Shinohara M. Thalidomide in Japan. Lancet (London, England). 1961;1(7279):501-2. DOI:10.1016/S0140-6736(63)92400-0.

35. Webb J.F. Canadian thalidomide experience. Can Med Assoc J. 1963;89:987-92.

36. Kelsey F.O. Events after thalidomide. J Dent Res. 1967;46(6):1201-5.

37. Speirs A.L. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet (London, England). 1962;1(7224):303-5. doi:10.1016/S0140-6736(62)91248-5.

38. WHO. Use of thalidomide in leprosy. WHO 2016. [Online]. Available: http://www.who.int/lep/research/thalidomide/en/. [Accessed: 20-Apr-2017].

39. Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History. [Online]. Available:https://permanent.access.gpo.gov/lps1609/www.fda.gov/fdac/features/2001/201_kelsey.html. [Accessed: 20-Apr-2017].

40. 50 Years After Defect Tragedy, Finding Answers on How Thalidomide Caused Defects – The New York Times. [Online]. Available: http://www.nytimes.com/2010/03/16/science/16limb.html?ref=science&pagewanted=all. [Accessed: 20-Apr-2017].

41. Singhal S., Mehta J., Desikan R. et al. Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med.1999;341(21):1565-71. doi:10.1056/NEJM199911183412102.

42. Bielenberg D.R., D’Amore P.A. Judah Folkman’s Contribution to the Inhibition of Angiogenesis. Lymphat Res Biol. 2008;6(3-4):203-7. doi:10.1089/lrb.2008.1016.

43. FDA Approval for Thalidomide – National Cancer Institute. [Online]. Available: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/fda-thalidomide. [Accessed: 24-Apr-2017].

44. Martsevich S.Y., Kutishenko N.P. Randomised Clinical Trials and Observational Studies: the Ratio in the Hierarchy of Evidence of the Efficacy of Drugs. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016;12(5):567-573. (In Russ.) [Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизированные клинические исследования и наблюдательные исследования: соотношение в иерархии доказательств эффективности лекарств. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016;12(5):567-73]. doi:10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573.