ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ ПО CYP2C19 ДЛЯ ПЕРСОНАЛИЗАЦИИ ВЫБОРА АНТИАГРЕГАНТОВ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ В УСЛОВИЯХ РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

Материал и методы. В исследование были включены 103 пациента с ОКС, не имеющих показаний к длительной антикоагулянтной терапии, которым проводилось ФГТ по CYP2C19 для персонализации антиагрегантной терапии.

Результаты. В результате генотипирования по CYP2C19 выявлено носительство аллельных вариантов GG, GA, AA. По данным ФГТ по CYP2C19*2 генотип GG был определен у 76 (73,8%) пациентов, генотип GA – у 23 (22,3%) пациентов, и генотип AA – у 4 (3,9%) пациентов. Исходно при госпитализации клопидогрел был назначен 86 (83,5%) пациентам, тикагрелор – 17 (16,5%) пациентам. Пациентам с генотипами GA и АА клопидогрел назначался достоверно реже, чем пациентам с генотипом GG. После выявления генотипов GA и АА пациентам была выполнена коррекция терапии: клопидогрел был заменен на тикагрелор, или была назначена двойная доза клопидогрела. После коррекции терапии у пациентов с генотипом GA и АА доля получавших тикагрелор возросла с 25,9% до 55,5% (относительный риск (ОР)=0,172; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,075-0,396; р<0,001). У 40,7% пациентов с замедленным метаболизмом клопидогрела продолжена терапия данным препаратом в увеличенной поддерживающей дозировке, что ассоциировано с повышенным риском кровотечения.

Заключение. Результаты ФГТ (выявление носительства аллельного варианта CYP2C19*2) у пациентов с ОКС являлись значимым предиктором коррекции антиагрегантной терапии. Коррекция включала замену клопидогрела на тикагрелор или увеличение поддерживающей дозы клопидогрела до 150 мг/сут, что не оказало влияния на значимые клинические исходы.

1. Roffi M., Patrono C., Collet J.-P. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2016;37(3):267-315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.

2. O’Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D. et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of STElevation Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-140. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.019.

3. Ellis K.J., Stouffer G.A., McLeod H.L., Lee C.R. Clopidogrel pharmacogenomics and risk of inadequate platelet inhibition: US FDA recommendations. Pharmacogenomics. 2009;10(11):1799-817. doi: 10.2217/pgs.09.143.

4. Goluhova E.Z., Rjabinina M.N. Modern aspects of antiplatelet therapy. Kreativnaja Kardiologija. 2013;1:46-58. (In Russ.) [Голухова Е.З., Рябинина М.Н. Современные аспекты антиагрегантной терапии. Креативная Кардиология. 2013;1:46-58].

5. Mega J.L., Simon T., Collet J.P. et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010;304(16):1821-30. doi: 10.1001/jama.2010.1543.

6. Holmes M.V., Perel P., Shah T. et al. CYP2C19 Genotype, Clopidogrel Metabolism, Platelet Function, and Cardiovascular Events. A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2011;306(24):2704-14. doi: 10.1001/jama.2011.1880.

7. Mirzaev K.B., Sychev D.A., Karkishhenko V.N. et al. The frequency of polymorphic markers CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 among the Russian population and comparison of the prevalence of CYP2C19*2 in patients with coronary heart disease receiving clopidogrel therapy and healthy volunteers. Biomedicina. 2013;1:117-28. (In Russ.) [Мирзаев K.Б., Сычев Д.А., Каркищенко В.Н. и др. Частота полиморфных маркеров CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17 среди русской популяции и сравнение распространенности CYP2C19*2 у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих терапию клопидогрелем, и здоровых добровольцев. Биомедицина 2013;1:117-28].

8. Cattaneo М. New P2Y(12) inhibitors. Circulation. 2010;121(1):171-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.853069.

9. Hamm C.W., Bassand J.-P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. doi: 10.1093/eurheartj/ehr236.

10. Ruda M.Ja., Averkov O.V., Panchenko E.P. et al. Society for Emergency Cardiology. Diagnosis and treatment of patients without ST-segment acute coronary syndrome. Neotlozhnaja Kardiologija. 2016;2:26-62. (In Russ.) [Руда М.Я., Аверков О.В., Панченко Е.П. и др. Рекомендации Общества специалистов по неотложной кардиологии. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда без подъема сегмента ST электрокардиограммы. Неотложная Кардиология. 2016;2:26-62].

11. Levine G.N., Bates E.R., Bittl J.A. et al. 2016 ACC/AHA Guideline Focused Update on Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Disease. J Am Coll Cardiol. 2016;68(10):1082-115. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.513.

12. Amsterdam E.A., Wenger N.K., Brindis R.G. et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: A Report of the American College of Cardiology American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;130:e344-e426. doi: 10.1161/CIR.0000000000000134.

13. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2014:35;2541-619. doi: 10.1093/eurheartj/ehu278.

14. Erlikh A.D., Gratsiansky N.A. On Behalf Of Record-Participants. “Record-3” Russian Register of acute coronary syndrome. Characteristics of patients and treatment up to hospital discharge. Kardiologiia. 2016;4:16-24. (In Russ.) [Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Российский регистр острого коронарного синдрома «РЕКОРД-3». Характеристика пациентов и лечение до выписки из стационара. Кардиология. 2016;4:16-24]. doi: 10.18565/cardio.2016.4.16-24.

15. Scott S.A., Sangkuhl K., Gardner E.E. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Clin Pharmacol Ther. 2011; 90(2):328-32. doi: 10.1038/clpt.2011.132.

16. Instructions for the use of a medicinal product for medical use Plavix. Avilble at: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1b69e35a-d3ba-493f-a237-7af8a4ea0572&t=. Checked November 06, 2017. (In Russ.) [Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Плавикс. Доступно на: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=1b69e35a-d3ba-493f-a237-7af8a4ea0572&t=. Проверено 06.11.2017].

17. Jneid H., Anderson J.L., Wright R.S. et al. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guideline. JACC. 2012;60:645-81. doi: 10.1016/j.jacc.2012.06.004.

18. Chen S., Zhang Y., Wang L. et al. Effects of Dual-Dose Clopidogrel, Clopidogrel Combined with Tongxinluo Capsule, and Ticagrelor on Patients with Coronary Heart Disease and CYP2C19*2 Gene Mutation After Percutaneous Coronary Interventions (PCI). Med Sci Monit. 2017;23:3824-30. doi: 10.12659/MSM.903054

19. Mehta S.R., Tanguay J.F., Eikelboom J.W. et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet. 2010;376(9748):1233-43. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61088-4.