Роль однонуклеотидного полиморфизма генаСYP17A в развитии инсульта

Актуальность. Поиск генетических предикторов развития инсультов активно изучается ввиду необходимости решения вопросов первичной профилактики социально значимых заболеваний. Ген СYP17A является одним из множества генов, которые могут принимать участие в формировании предрасположенности к развитию острого нарушения мозгового кровообращения.

Цель. Изучить ассоциации однонуклеотидного полиморфизма rs1004467 гена CYP17A1 с развитием острого нарушения мозгового кровообращения.

Материал и методы. В исследование в основную группу включено 184 больных с инсультом (113 мужчин и 71 женщина; средний возраст 55,1±9,4 лет), из них 131 пациент с ишемическим инсультом и 41 пациент с геморрагическим инсультом. Группу сравнения составили 251 пациент с артериальной гипертонией без инсульта (160 мужчин и 91 женщина; средний возраст 59,2±6,6 лет), а группу контроля – 157 лиц без сердечно-сосудистых заболеваний (106 мужчин и 51 женщина; средний возраст 54,9±6,6 лет). Участникам исследования проведено клиническое (сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр), лабораторное (биохимический анализ крови, липидный профиль) и инструментальное (компьютерная томография головного мозга, ультразвуковое дуплексное сканирование эктраи интракраниальных сосудов, электрокардиография, эхокардиоскопия) обследование для верификации диагноза, молекулярно-генетическое исследование полиморфизма гена СYP17A.

Результаты. Установлена ассоциация гомозиготного генотипа АА rs1004467 гена CYP17A1 с риском развития инсульта, что подтверждается статистически значимым увеличением количества носителей гомозиготного генотипа АА по распространенному аллелю Аrs1004467 гена CYP17A1 у пациентов основной группы (73,4±3,3%) по сравнению контролем (61,8±3,9%; р=0,03). Выявлено статистически значимое увеличение количества носителей генотипа АА rs1004467 гена CYP17A1 у больных с геморрагическим инсультом (70,7±7,1%) по сравнению с контролем (61,8±3,9%; р=0,01). Не установлено статистически значимых ассоциаций между генотипами rs1004467 генаCYP17A1 и факторами риска развития инсульта (гиперхолестеринемия, отягощенная наследственность, гипертоническая болезнь, увеличенная толщина интима-медиа брахиоцефальных артерий).

Заключение. Возможность учитывать генетическую детерминированность мозгового инсульта позволяет превентивно определить факторы риска этого сложного каскадного процесса. Исследования полиморфизма генов как фактора генетической предрасположенности человека к различным заболеваниям позволяют определить индивидуальные возможности оптимальной терапии для каждого пациента с учетом выявленных факторов риска.

1. Бондаренко Е.А., Сломинский П.А., Лимборская С.А. и др. Полиморфные варианты гена ALOX5AP и риск развития острого инсульта в российской популяции. Генетика. 2011;47(4):570-3.

2. Хамидова З.М., Максюткина Л.М., Абрамычева Н.Ю. Оптимизация подходов к профилактике ишемических инсультов с использованием возможностей фармакогенетики. Нервные Болезни. 2012;2:21-6.

3. Кузнецова Т.Ю., Фирсов А.А. Роль генетической предрасположенности в инсульте. Медицинский Альманах. 2013;25(1):109-10.

4. Lee H. Y., Oh B.H. Aging and arterial stiffness. Circ. J. 2010; 74(11): 2257-2262.

5. Zeng Q., Yuan Y., Wang S. et al. Polymorphisms on chromosome 9p21 confer a risk for acute coronary syndrome in a Chinese Han population. Can J Cardiol. 2013;29(8):940-4. doi: 10.1016/j.cjca.2012.11.028.

6. Скворцова В.И., Кольцова Е.А., Кимельфельд Е.И. Сравнительный анализ факторов риска и патогенетических вариантов ишемического инсульта в молодом и пожилом возрасте. Человек и его Здоровье. 2012;3:81-7.

7. Van Setten J., Isgum I., Smolonska J. et al. Genome-wide association study of coronary and aortic calcification implicates risk loci for coronary artery disease and myocardial infarction. Atherosclerosis. 2013;228(2):400-5. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.02.039.

8. Petri C., Wudy S.A., Riepe F.G. et al. 17α-hydroxylase deficiency diagnosed in early infancy caused by a novel mutation of the CYP17A1 gene. Horm Res Paediatr. 2014;81(5):350-5. doi: 10.1159/000357065.

9. Xi B., Shen Y., Zhao X. et al. Association of common variants in/near six genes (ATP2B1, CSK, MTHFR, CYP17A1, STK39 and FGF5) with blood pressure/hypertension risk in Chinese children. J Hum Hypertens. 2014;28(1):32-6. doi: 10.1038/jhh.2013.50.

10. Peng H.M., Liu J., Forsberg S.E. et al. Catalytically relevant electrostatic interactions of cytochrome P450c17 (CYP17A1) and cytochrome b5. J Biol Chem. 2014; 289(49):33838-49. doi: 10.1074/jbc.M114.608919.

11. Estrada D.F., Skinner A.L., Laurence J.S. et al. Human cytochrome P450 17A1 conformational selection: modulation by ligand and cytochrome b5. J Biol Chem. 2014;289(20):14310-20. doi: 10.1074/jbc.M114.560144.

12. Takeuchi F., Isono M., Katsuya T. et al. Blood pressure and hypertension are associated with 7 loci in the Japanese population. Circulation. 2010;121(21):2302-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904664.

13. Nájera N., Garibay N., http://link.springer.com/search?facet-author=%22Pastrana Y. et al. Loss of cytochrome P450 17A1 protein expression in a 17α-hydroxylase/17,20-lyase-deficient 46,XY female caused by two novel mutations in the CYP17A1 genе. Endocr. Pathol. 2009;20(4):249-55. doi: 10.1007/s12022-009-9088-9.

14. Petrunak E.M., DeVore N.M., Porubsky P.R. et al. Structures of human steroidogenic cytochrome P450 17A1 with substrates. J Biol Chem. 2014;289(47):32952-64. doi: 10.1074/jbc.M114. 610998.

15. Traish A.M., Kang H.P., Saad F., Guay A.T. Dehydroepiandrosterone (DHEA)--a precursor steroid or an active hormone in human physiology. J Sex Med. 2011;8(11):2960-82. doi: 10.1111/j.17436109.2011.02523.x.