Роль кишечной микробиоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома

Последние годы внимание ученых привлекает роль кишечной микробиоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и метаболического синдрома. Накоплены данные, подтверждающие, что метаболиты бактерий кишечника вносят вклад в развитие атеросклероза, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, ожирения и сахарного диабета. Взаимодействие микробиоты и организма человека-хозяина осуществляется посредством различных механизмов, в том числе, через обмен триметиламин-N-оксида (ТМАО), короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) и вторичных желчных кислот (ЖК). ТМАО (продукт окисления в печени бактериального метаболита триметиламина) увеличивает гиперреактивность тромбоцитов, риск тромбозов и является предиктором развития крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. КЦЖК и вторичные ЖК, продуцирующиеся с участием микробиоты, способны влиять на жировой и углеводный обмены человека через такие рецепторы, как G-белок ассоциированные рецепторы 41,43, фарнезоидный Х рецептор печени, Takeda-Gбелок ассоциированный рецептор 5. Таким образом микробиота может влиять на уровни липидов, набор веса, чувствительность к инсулину. Помимо этих метаболизм-зависимых путей, связывающих микробиоту и патогенез ССЗ, существует несколько иных механизмов. Например, липополисахарид, компонент клеточной стенки бактерий, является причиной эндотоксемии и системного воспаления низкой интенсивности, внося вклад в развитие ожирения и прогрессирование атеросклероза и сердечной недостаточности. Целью данного обзора является освещение роли микробиоты и метаболитов бактерий в развитии и прогрессировании ССЗ и метаболического синдрома. Также обсуждено, как изменения состава кишечной микробиоты и ее функциональной активности посредством диеты, пребиотиков, пробиотиков и трансплантации фекальной микробиоты могут стать объектом профилактики и терапии ССЗ. Безусловно, в этой области остается много нерешенных вопросов, и необходимы дальнейшие исследования.

1. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013. Lancet. 2015;385:117-71. doi: 10.1016/S01406736(14)61682-2.

2. Arumugam M., Raes J., Pelletier E.et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473:174-80. doi:10.1038/nature09944

3. Moran-Ramos S., López-Contreras B.E., Canizales-Quinteros S. Gut Microbiota in Obesity and Metabolic Abnormalities: A Matter of Composition or Functionality? Archives of Medical Research. 2017;48(8):735-53. doi: 10.1016/j.arcmed.2017.11.003.

4. Metagenomics of the Human Intestinal Tract. [cited 2018 May 25]. Available from: http://www.metahit.eu/index.php?id=234.

5. Jingyuan F., Bonder M., Carmen Cenit M. et al. The Gut Microbiome Contributes to a Substantial Proportion of the Variation in Blood Lipids. Circulation Research. 2015;117:817-24. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306807.

6. Bäckhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;44:15718-23. doi: 10.1073/pnas.0407076101.

7. Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Cheng J.Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341(6150):1241214. doi: 10.1126/science.1241214.

8. Pluznick J. Microbial Short-Chain Fatty Acids and Blood Pressure Regulation. Curr Hypertens Rep. 2017;19(4):25. doi: 10.1007/s11906-017-0722-5.

9. Khan M., Gerasimidis K., Edwards C. Role of Gut Microbiota in the Aetiology of Obesity: Proposed Mechanisms and Review of the Literature. Journal of Obesity. 2016;2016:7353642. doi: 10.1155/2016/7353642.

10. Tang W.H., Kitai T., Hazen S.L. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease. Circ Res. 2017;120(7):1183-96. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309715.

11. Kaska L., Sledzinski T., Chomiczewska A. Improved glucose metabolism following bariatric surgery is associated with increased circulating bile acid concentrations and remodeling of the gut microbiome. World J Gastroenterol. 2016;22(39):8698-8719. doi: 10.3748/wjg.v22.i39.8698.

12. Lau K., Srivatsav V., Rizwan A. et al. Bridging the Gap between Gut Microbial Dysbiosis and Cardiovascular Diseases. Nutrients. 2017;9:859; doi:10.3390/nu9080859.

13. Chávez-Talavera O., Tailleux A., Lefebvre P. et al. Bile Acid Control of Metabolism and Inflammation in Obesity, Type 2 Diabetes, Dyslipidemia, and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2017;152(7):1679-94.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.055.

14. Qin J., Li Y., Cai Z. et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490:55-60. doi: 10.1038/nature11450.

15. Forslund K., Hildebrand F., Nielsen et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528:262-6. doi: 10.1038/nature15766.

16. Karlsson F.H.,Tremaroli V., Nookaew I. et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013;498(7452):99-103. doi: 10.1038/nature12198.

17. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F. et al.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012;143(4):9136.e7. doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.031.

18. Samuel B.S., Shaito A., Motoike T. et al. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105:16767-72. doi: 10.1073/pnas.0808567105.

19. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013;19(5):576-85. doi: 10.1038/nm.3145.

20. WangZ. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472:57-63.doi:10.1038/nature09922.

21. Gregory J.C., Buffa J.A., Org E. et al. Transmission of atherosclerosis susceptibility with gut microbial transplantation. J Biol Chem. 2015;290:5647-60. doi: 10.1074/jbc.M114.618249.

22. Tang W.H., Wang Z., Levison B.S. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013;368:1575-84. doi: 10.1056/NEJMoa1109400.

23. Heianza Y., Ma W., Manson J.E.et al. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Studies. J Am Heart Assoc. 2017;6(7):e004947. doi: 10.1161/JAHA.116.004947.

24. Seldin M.M., Meng Y., Qi H. et al. Trimethylamine N-Oxide Promotes Vascular Inflammation Through Signaling of Mitogen-Activated Protein Kinase and Nuclear Factor-κB. J Am Heart Assoc. 2016;5(2):e002767. doi: 10.1161/JAHA.115.002767.

25. Zhu W., Gregory J.C., Org E. et al. Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell. 2016;165(1):111-24. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.011.

26. Koren O., Spor A., Felin J. et al. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(1):4592-8. doi: 10.1073/pnas.1011383107.

27. Koren O., Spor A., Felin J. et al. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc Natl AcadSci USA. 2011;108(Suppl1):4592-8. doi: 10.1073/pnas.1011383107.

28. Neves A.L., Coelho J., Couto L. et al. Metabolic endotoxemia: A molecular link between obesity and cardiovascular risk. J Mol Endocrinol. 2013;11;51(2):R51-64. doi: 10.1530/JME-13-0079.

29. Ohashi R., Mu H., Wang X. et al. Reverse cholesterol transport and cholesterol efflux in atherosclerosis. QJM Mon. J Assoc Physicians. 2005;98:845-56. doi: 10.1093/qjmed/hci136.

30. Ahmadmehrabi S., Tang W. Gut microbiome and its role in cardiovascular diseases. Curr Opin Cardiol. 2017;32(6):761-6. doi: 10.1097/HCO.0000000000000445.

31. Diehl G.E., Longman R.S., Zhang J-X, et al. Microbiota restricts trafficking of bacteria to mesenteric lymph nodes by CX3CR1hi cells. Nature. 2013;494:116-20. doi: 10.1038/nature11809.

32. Yamashita T., Kasahara K., Emoto T. et al. Intestinal Immunity and Gut Microbiota as Therapeutic Targets for Preventing Atherosclerotic Cardiovascular Diseases. Circ J. 2015;79(9):1882-90. doi: 10.1253/circj.CJ-15-0526.

33. Sandek A., Bauditz J., Swidsinski A., et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1561-9. doi: 10.1016/j.jacc.2007.07.016.

34. Kitai T., Kirsop J., Tang W. et al. Exploring the Microbiome in Heart Failure. Curr Heart Fail Rep. 2016;13(2):103-9. doi: 10.1007/s11897-016-0285-9.

35. Pasini E., Aquilani R., Testa C. et al. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure. JACC Heart Fail. 2016;4:220-7. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.009.

36. Tang W.H., Wang Z., Fan Y. et al. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: refining the gut hypothesis. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1908-14. doi:10.1016/j.jacc.2014.02.617.

37. Mell B., Jala V.R., Mathew A.V. et al. Evidence for a link between gut microbiota and hypertension in the Dahl rat. Physiol Genomics. 2015;47:187-97. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2014.

38. Qi Y., Kim S., Richards E.M. et al. Gut Microbiota: Potential for a Unifying Hypothesis for Prevention and Treatment of Hypertension. Circ Res. 2017;120(11):1724-6. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310734.

39. Yang T., Santisteban M.M., Rodriquez V. et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension. Hypertens 2015;65:1331-40.doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.

40. Pluznick J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes. 2014;5(2):202-7. doi: 10.4161/gmic.27492.

41. Li J., Zhao F., Wang Y. et. al Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome. 2017;5(1):14. doi: 10.1186/s40168-016-0222-x.

42. Marques F.Z., Mackay C.R., Kaye D.M. Beyond gut feelings: how the gut microbiota regulates blood pressure. Nat Rev Cardiol. 2018;15(1):20-32. doi: 10.1038/nrcardio.2017.120.

43. Ufnal M., Jazwiec R., Dadlez M. et al. Trimethylamine-N-oxide: a carnitinederived metabolite that prolongs the hypertensive effect of angiotensin II in rats. Can J Cardiol. 2014;30:1700-5.doi: 10.1016 / j.cjca.2014.09.010.

44. Wang X., Ouyang Y., Liu J. et al. Fruit and vegetableconsumption and mortality from all causes, cardiovascular disease, and cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ. 2014;349:g4490. doi: 10.1136/bmj.g4490.

45. Marques F.Z., Nelson E.M., Chu P.Y. et al. High fibre diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in docasalt hypertensive mice. Circulation. 2016;7:024545. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024545.

46. Gómez-Guzmán M., Toral M., Romero M. et al. Antihypertensive effects of probiotics Lactobacillus strains in spontaneously hypertensive rats. Mol Nutr Food Res. 2015;59:2326-36. doi: 10.1002/mnfr.201500290.

47. Lam V., Su J., Koprowski S. et al. Intestinal microbiota determine severity of myocardial infarction in rats. FASEB J. 2012;26:1727-35. doi: 10.1096/fj.11-197921.

48. Gan X.T., Ettinger G., Huang C.X. et al. Probiotic administration attenuates myocardial hypertrophy and heart failure after myocardial infarction in the rat. Circ Heart Fail. 2014;7:491-9. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000978.

49. Everard A., Belzer C., Geurts L. et al. Cross-talk between Akkermansiamuciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc Natl AcadSci USA. 2013;110(22):9066-71.

50. Parnell J.A, Reimer R.A. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. Am J Clin Nutr. 2009;89:1751-9. doi:10.3945/ajcn.2009.27465.

51. Giacco R., Clemente G., Luongo D. et al. Effects of short-chain fructooligosaccharides on glucose and lipid metabolism in mild hypercholesterolaemic individuals. Clin Nutr. 2004;23(3):331-40. doi: 10.1016/j.clnu.2003.07.010.

52. Wang Z., Roberts A.B., Buffa J.A., et al. Nonlethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell. 2015;163:1585-95. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.055.