Оптимизация фармакотерапии прямыми оральными антикоагулянтами: необходимость правильного выбора режима дозирования

В последние годы наблюдается стойкая тенденция ко все более частому назначению прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) по сравнению с антагонистами витамина К в связи с обширной доказательной базой, свидетельствующей об их высокой безопасности и эффективности, которые в ряде случаев превышают таковые у варфарина, и в силу отсутствия необходимости в регулярном контроле международного нормализованного отношения. Вместе с тем актуальным становится вопрос обоснованного и рационального назначения ПОАК, в том числе, с позиции их дозирования, что, в первую очередь, обусловлено увеличением количества пациентов, имеющих сложную структуру сердечнососудистого риска и большое количество сопутствующих заболеваний. Среди класса ПОАК особое место занимает апиксабан, доказавший свою высокую эффективность и безопасность как в полной дозе, так и при использовании в обосновано сниженной дозировке, в том числе, у пациентов старших возрастных групп, больных с поражением почек, пациентов с сопутствующей ишемической болезнью сердца, имеющих в анамнезе острый коронарный синдром и перенесших чрескожные коронарные вмешательства. Данный ПОАК имеет четкие показания к уменьшению дозы, они внесены в инструкцию по его применению, и в таких случаях должна назначаться сниженная доза, эффективность и безопасность которой в данных клинических ситуациях также доказана. Важнейшей составляющей высокой эффективности и безопасности апиксабана служат благоприятные фармакокинетические свойства препарата, заключающиеся в низком почечном клиренсе, отсутствии взаимодействия с пищей и линейном плавном характере влияния на коагуляционное звено гемостаза, позволяющем избежать эпизодов гипои гиперкоагуляции. Оптимальное сочетание эффективности и безопасности апиксабана находит свое отражение в исключительно высокой приверженности пациентов к лечению этим ПОАК, которая подтверждена данными доказательной медицины, в связи с чем больные не нуждаются в дополнительных мероприятиях по ее поддержанию. Все вышеописанные факты позволяют рекомендовать апиксабан к широкому применению у пациентов, нуждающихся в антикоагулянтной терапии, для оптимальной профилактики системных тромбоэмболических осложнений и минимизации сопутствующего риска кровотечений.

1. Ruiz Ortiz M., Muñiz J., Raña Míguez P. et al; FANTASIIA study investigators. Inappropriate doses of direct oral anticoagulants in real-world clinical practice: prevalence and associated factors. A subanalysis of the FANTASIIA Registry. Europace. 2018;20(10):1577-83. DOI:10.1093/europace/eux316.

2. Steffel J., Verhamme P., Potpara T.S., et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: executive summary. Europace 2018;20(8):1-12. DOI:10.1093/europace/euy054.

3. Dillinger J.G., Aleil B., Cheggour S., et al. Dosing issues with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants for the treatment of non-valvular atrial fibrillation: Why we should not underdose our patients. Arch Cardiovasc Dis. 2018;111(2):85-94. DOI:10.1016/j.acvd.2017.04.008.

4. Ten Cate V., Ten Cate H., Verheugt F.W. The Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Atrial Fibrillation (GARFIELD-AF) : Exploring the changes in anticoagulant practice in patients with non-valvular atrial fibrillation in the Netherlands. Neth Heart J. 2016;24(10):574-80. DOI:10.1007/s12471-0160874-y.

5. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981-92. DOI:10.1056/NEJMoa1107039.

6. Chang H.Y., Zhou M., Tang W. Risk of gastrointestinal bleeding associated with oral anticoagulants: population based retrospective cohort study. BMJ. 2015;350:h1585. DOI:10.1136/bmj.h1585.

7. Huisman M.V., Rothman K.J., Paquette M., et al; GLORIA-AF Investigators. Antithrombotic Treatment Patterns in Patients with Newly Diagnosed Nonvalvular Atrial Fibrillation: The GLORIA-AF Registry, Phase II. Am J Med. 2015;128(12):1306-13.e1. DOI:10.1016/j.amjmed.2015.07.013.

8. Fava J.P., Starr K.M., Ratz D., Clemente J.L. Dosing challenges with direct oral anticoagulants in the elderly: a retrospective analysis. Ther Adv Drug Saf. 2018;9(8):405-14. DOI:10.1177/2042098618774498.

9. Alexander J.H., Andersson U., Lopes R.D., et al; Apixaban for Reduction of Stroke and Other Thromboembolic Complications in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Investigators. Apixaban 5 mg Twice Daily and Clinical Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation and Advanced Age, Low Body Weight, or High Creatinine: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2016;1(6):673-81. DOI:10.1001/jamacardio.2016.1829.

10. O'Brien E.C., Holmes D.N., Ansell J.E., et al. Physician practices regarding contraindications to oral anticoagulation in atrial fibrillation: findings from the Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation (ORBIT-AF) registry. Am Heart J. 2014;167(4):601-9.e1. DOI:10.1016/j.ahj.2013.12.014.

11. Belen E., Canbolat I.P., Bayyigit A., et al. A new gap in the novel anticoagulants' era: undertreatment. Blood Coagul Fibrinolysis. 2015;26(7):793-7. DOI:10.1097/MBC.0000000000000349.

12. Barra M.E., Fanikos J., Connors J.M., et al. Evaluation of Dose-Reduced Direct Oral Anticoagulant Therapy. Am J Med. 2016;129(11):1198-204. DOI:10.1016/j.amjmed.2016.05.041.

13. Steinberg B.A., Shrader P., Thomas L., et al; ORBIT-AF Investigators and Patients. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry. J Am Coll Cardiol. 2016;68(24):2597-604. DOI:10.1016/j.jacc.2016.09.966.

14. Bertomeu-González V., Anguita M., Moreno-Arribas J., et al; FANTASIIA Study Investigators. Quality of Anticoagulation With Vitamin K Antagonists. Clin Cardiol. 2015;38(6):357-64. DOI:10.1002/clc.22397.

15. Bristol-Myers Squibb/Pfizer. European summary of product characteristics. Eliquis 5 mg film-coated tablets. Renewed 08/07/2019 [cited by Jul 19, 2019]. Available from: https://www.medicines. org.uk/emc/medicine/27220.

16. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Gao P., et al. Stroke risk and efficacy of apixaban in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21(6):429-35. DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2012.05.007.

17. Eikelboom J.W., O'Donnell M., Yusuf S., et al. Rationale and design of AVERROES: apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment. Am Heart J. 2010;159(3):348-53.e1. DOI:10.1016/j.ahj. 2009.08.026.

18. Alexander K.P., Brouwer M.A., Mulder H., et al.; ARISTOTLE Investigators. Outcomes of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation and multi-morbidity: Insights from the ARISTOTLE trial. Am Heart J. 2019;208:123-31. DOI:10.1016/j.ahj.2018.09.017.

19. Lopes R.D., Vora A.N., Liaw D., et al. An open-Label, 2×2 factorial, randomized controlled trial to evaluate the safety of apixaban vs. vitamin K antagonist and aspirin vs. placebo in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaneous coronary intervention: Rationale and design of the AUGUSTUS trial. Am Heart J. 2018;200:17-23. DOI:10.1016/j.ahj.2018.03.001.

20. Lopes R.D., Heizer G., Aronson R., et al; AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019;380(16):1509-24. DOI:10.1056/NEJMoa1817083.

21. Deitelzweig S., Farmer C., Luo X., et al. Risk of major bleeding in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: a systematic review of real-world observational studies. Curr Med Res Opin. 2017;33(9):1583-94. DOI:10.1080/03007995.2017.1347090.

22. Amin A., Keshishian A., Xie L., et al. Comparison of major-bleeding risk and health care costs among treatment-naïve non-valvular atrial fibrillation patients initiating apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin. Circulation. 2015;132(Suppl 3):A19672.

23. Deitelzweig S., Bruno A., Tate N., et al. Major bleeding, hospitalization rates and healthcare costs among non-valvular atrial fibrillation patients naive to oral anticoagulation and newly treated with novel oral anticoagulants. Eur Heart J. 2015;36 (Abstract Supplement):338.

24. Kamble S., Pan X., Phatak H., et al. Real world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients newly initiated on warfarin versus apixaban 5mg BID, dabigatran 150mg BID, or rivaroxaban 20mg QD. Circulation. 2015;132(Suppl 3):A18465.

25. Lin I., Masseria C., Mardekian J., et al. Real-world bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation (NVAF) patients prescribed apixaban, dabigatran, rivaroxaban and warfarin: analysis of electronic health records. Eur Heart J. 2015;36(Abstract Supplement):1084.

26. Lip G.Y., Keshishian A., Kamble S., et al. Real-world comparison of major bleeding risk among nonvalvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. A propensity score matched analysis. Thromb Haemost. 2016;116:975-86. DOI:10.1160/TH16-050403.

27. Adeboyeje G., Sylwestrzak G., White J., et al. Comparative effectiveness and safety of anticoagulant therapy with warfarin, dabigatran, apixaban, or rivaroxaban in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Circulation: Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;9(Suppl 2):A2.

28. Larsen T.B., Skjoth F., Nielsen P.B., et al. Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted nationwide cohort study. BMJ. 2016;353:i3189. DOI:10.1136/bmj.i3189.

29. Noseworthy P.A., Yao X., Abraham N.S., et al. Direct comparison of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban for effectiveness and safety in non-valvular atrial fibrillation. Chest. 2016;150:1302-12. DOI:10.1016/j.chest.2016.07.013.

30. Yao X., Abraham N.S., Sangaralingham L.R., et al. Effectiveness and safety of dabigatran, rivaroxaban, and apixaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. J Am Heart Assoc. 2016;5:e003725. DOI:10.1161/JAHA.116.003725.

31. Seeger J.D., Bykov K., Bartels D.B., et al. Safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in routine care of patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2015;114:1277-89. DOI: DOI:10.1160/TH15-06-0497.

32. Korenstra J., Wijtvliet E.P., Veeger N.J., et al. Effectiveness and safety of dabigatran versus acenocoumarol in ‘real-world’ patients with atrial fibrillation. Europace. 2016;18:1319-27. DOI:10.1093/europace/euv397.

33. Avgil Tsadok M., Jackevicius C.A., Essebag V., et al. Warfarin treatment and outcomes of patients with atrial fibrillation in rural and urban settings. J Rural Health. 2015;31:310-5. DOI:10.1111/jrh.12110.

34. Chan Y.H., Yen K.C., See L.C., et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks of dabigatran in Asians with nonvalvular atrial fibrillation. Stroke. 2016;47:441-9. DOI:10.1161/STROKEAHA. 115.011476.

35. Nishtala P.S., Gnjidic D., Jamieson H.A., et al. “Real-world” haemorrhagic rates for warfarin and dabigatran using population-level data in New Zealand. Int J Cardiol. 2016;203:746-52. DOI:10.1016/j.ijcard.2015.11.067.

36. Larsen T.B., Rasmussen L.H., Skjoth F., et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in “real-world” patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. J Am Coll Cardiol. 2013;61:2264-73. DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.020.

37. Maura G., Blotiere P.O., Bouillon K., et al. Comparison of the short-term risk of bleeding and arterial thromboembolic events in nonvalvular atrial fibrillation patients newly treated with dabigatran or rivaroxaban versus vitamin K antagonists: a French nationwide propensity-matched cohort study. Circulation. 2015;132:1252-60. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015710.

38. Tepper P., Mardekian J., Masseria C., et al. Real-world comparison of bleeding risks among nonvalvular atrial fibrillation patients on apixaban, dabigatran, rivaroxaban: cohorts comprising new initiators and/or switchers from warfarin. Eur Heart J. 2015;36(Suppl 1):1975.

39. Graham D.J., Reichman M.E., Wernecke M., et al. Stroke, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare beneficiaries treated with dabigatran or rivaroxaban for nonvalvular atrial fibrillation. JAMA Intern Med. 2016;176:1662-71. DOI:10.1001/jamainternmed.2016.5954.

40. Graham D.J., Baro E., Zhang R., et al. Comparative Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Older Medicare Patients Treated with Oral Anticoagulants for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Am J Med. 2019;132(5):596-604.e11. DOI:10.1016/j.amjmed.2018.12.023.

41. Ray W.A., Chung C.P., Murray K.T., et al. Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Cotherapy With Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding. JAMA. 2018;320(21):2221-30. DOI:10.1001/jama.2018.17242.

42. Coleman C.I., Antz M., Bowrin K., et al. Real-world evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISIT-US study. Curr Med Res Opin. 2016;32(12):2047-53. DOI:10.1080/03007995.2016.1237937.

43. Montalescot G., Brotons C., Cosyns B., et al; AEGEAN Study Investigators. Educational Impact on Apixaban Adherence in Atrial Fibrillation (the AEGEAN STUDY): A Randomized Clinical Trial. Am J Cardiovasc Drugs. 2019 Jun 26. DOI:10.1007/s40256-019-00356-2.

44. Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review. Clin Pharmacokinet. 2019 May 14. DOI:10.1007/s40262-019-00775-z.

45. Lassen M.R., Davidson B.L., Gallus A., et al. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement. J. Thromb. Haemost. 2007;5:2368-75. DOI:10.1111/j.1538-7836.2007.02764.x

46. Lopes R.D., Alexander J.H., Al-Khatib S.M., et al. Apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010;159:331-9. DOI: DOI:10.1016/j.ahj.2009.07.035.

47. Lassen M.R., Gallus A., Raskob G.E., et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363:2487-98. DOI:10.1056/NEJMoa1006885.