Клиническое значение блокады тромбина с помощью малых (2,5мг) доз ривароксабана у больных ишемической болезнью сердца

Артериальный тромбоз является результатом сложного взаимодействия между клетками крови, растворенными в плазме факторами свертывания и сосудистой стенкой. Антиагрегантные средства не всегда обеспечивают необходимый антитромботический эффект достаточной силы, возможно, из-за того, что их влияние распространяется не на все три фактора, участвующих в этом процессе. Малые дозы прямых ингибиторов Xа фактора способны потенцировать антитромботический эффект антиагрегантной терапии. Наиболее перспективным для клинического применения оказалась комбинация ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в день и антиагрегантной терапии, поскольку исследования с дабигатраном и апиксабаном II и III фазы были признаны неудачными из-за недопустимо высокой частоты кровотечений. Исследования комбинации ривароксабана в дозе 2,5 мг и стандартной антиагрегантной терапии, проведенные в предыдущие годы среди больных острым инфарктом миокарда, показали снижение частоты осложнений атеротромбоза, связанных с их ишемической природой, в то же время отмечалось некоторое нарастание осложнений геморрагической природы. У больных стабильной ишемической болезнью сердца и ишемической болезнью мозга добавление к терапии аспирином ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза день статистически значимо снижало частоту первичной комбинированной конечной точки инфаркта миокарда, ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смерти при этой патологии. Рассмотрены патофизиологические предпосылки для применения малых доз ривароксабана при добавлении их к антитромбоцитарной терапии и обсуждается значение результатов недавних исследований у больных с острым коронарным синдромом, стабильной ишемической болезнью сердца и в профилактике ишемического инсульта.

1. Olie R.H., van der Meijden P.E., ten Cate H. The coagulation system in atherothrombosis: Implications for new therapeutic strategies. Res Pract Thromb Haemost. 2018;2(2):188-98. DOI:10.1002/rth2.12080.

2. Tatsumi K., Mackman N. Tissue factor and atherothrombosis. J Atheroscl Thromb. 2015;22(6):5439. DOI:10.5551/jat.30940.

3. Gremmel T., Michelson A., Frelinger III A., Bhatt D. Novel aspects of antiplatelet therapy in cardiovascular disease. Res Practice Thromb Haemost. 2018;2(3):439-49. DOI:10.1002/rth2.12115.

4. McFadyen J.D., Knowles R.B., Warner TD., et al. Anti-platelet drugs and their necessary interaction with endothelial mediators and platelet cyclic nucleotides for therapeutic efficacy. Pharmacol Ther. 2019;193:83-90. DOI:10.1016/j.pharmthera.2018.08.004.

5. Merlini P.A., Bauer K.A., Oltrona L., et al. Persistent activation of coagulation mechanism in unstable angina and myocardial infarction. Circulation. 1994;90(1):61-8. DOI:10.1161/01.CIR.90.1.61.

6. Steg P.G. James S.K., Atar D., et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The task force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619. DOI:10.1093/eurheartj/ehs215.

7. Olivier C.B., Schnabel K., Brandt C., et al. A high ratio of ADP–TRAP induced platelet aggregation is associated more strongly with increased mortality after coronary stent implantation than high conventional ADP induced aggregation alone. Clin Res Cardiol. 2014;103(12):968-75. DOI:10.1007/s00392-014-0737-8.

8. Angiolillo D.J., Capodanno D., Goto S. Platelet thrombin antagonism and atherothrombosis. Eur Heart J. 2010;31:17-28. DOI:10.1093/eurheartj/ehp504.

9. Oldgren J., Wallentin., Alexander J.H., et.al. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2013;34:1670-80. DOI:10.1093/eurheartj/eht049.

10. Alexander J.H., Lopes R.D., James S., et al. APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011;365:699-708. DOI:10.1056/NEJMoa1105819.

11. Oldgren J., Budaj A., Granger C.B., et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J. 2011;32:2781-9. DOI:10.1093/eurheartj/ehr113; PMID: 21551462.

12. Baker N.C., Lipinski M.J., Lhermusier T., et al. Overview of the 2014 Food and Drug Administration Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee meeting about vorapaxar. Circulation. 2014;130:1287-94. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011471.

13. Morrow D.A., Braunwald E., Bonaca M. P., et al. TRA 2P–TIMI 50 Steering Committee and Investigators. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2012;366(15):1404-13. DOI:10.1056/NEJMoa1200933.

14. Tricoci P., Huang Z., Held C., et al. TRACER Investigators. Thrombin receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2012;366(01):20-33. DOI:10.1056/NEJMoa1109719.

15. Held C., Tricoci P., Huang, Z., et al. Vorapaxar, a platelet thrombin-receptor antagonist, in medically managed patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the TRACER trial. Eur Heart J: Acute Cardiovasc Care. 2014;3(3):246-56. DOI:10.1177/2048872614527838.

16. Perzborn E., Heitmeier S., Laux V. Effects of rivaroxaban on platelet activation and platelet–coagulation pathway interaction: in vitro and in vivo studies. J Cardiovasc Pharmacol Therapeutics. 2015;20(6):554-62. DOI:10.1177/1074248415578172.

17. Mega J.L., Braunwald E., Mohanavelu S., et al. ATLAS ACS-TIMI 46 study group. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, doubleblind, phase II trial. Lancet. 2009;374(9683):29-38. DOI:10.1016/S0140-6736(09)60738-8.

18. Mega J.L., Braunwald E., Wiviott S. D., et al. Comparison of the efficacy and safety of two rivaroxaban doses in acute coronary syndrome (from ATLAS ACS 2-TIMI 51). Amer J Cardiol. 2013;112(4):4728. DOI:10.1016/j.amjcard.2013.04.011.

19. Ohman E.M., Roe M.T., Steg P.G., et al. Clinically significant bleeding with low-dose rivaroxaban versus aspirin, in addition to P2Y12 inhibition, in acute coronary syndromes (Gemini-ACS-1): a double-blind, multicenter, randomized trial. Lancet. 2018;389:1799-808. DOI:10.1016/S0140-6736(17)30751-1.

20. Hara T., Fukuda D., Tanaka K., et.al. Inhibition of activated factor X by rivaroxaban attenuates neointima formation after wire-mediated vascular injury. Eur J Pharmacol. 2018;820:222-8. DOI:10.1016/j.ejphar.2017.12.037.

21. Gibson C.M., Chakrabarti A.K., Mega J., et al. Reduction of stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with rivaroxaban in ATLAS-ACS 2 TIMI 51. J Am Coll Cardiol. 2013;62(4):286-90. DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.041.

22. Ibanez B., James S., Agewall S., et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2017;39(2):119-77. DOI:10.1093/eurheartj/ehx393.

23. Руда М.Я., Сыркин А.Л., Панченко Е.П., и др. Резюме совета экспертов, посвященного обсуждению значения препарата ривароксабан в лечении больных, переживших острый коронарный синдром. Атеротромбоз. 2015;2:44-52.

24. Шалаев СВ. Низкодозовая антикоагуляция ривароксабаном как новая стратегия профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных, перенесших обострение ИБС. Клиническая Фармакология и Терапия. 2017;26(3):3-6.

25. Хирманов В.Н. Влияние ингибирования Ха фактора с помощью ривароксабана на прогрессирование, риск осложнений и смертность при ИБС. Российский Кардиологический Журнал. 2018;3(155):65-70. DOI:10.15829/1560-4071-2018-3-65-70.

26. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W., et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706-17. DOI:10.1056/NEJMoa060989.

27. Bonaca M.P., Bhatt D.L., Cohen M., et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372:1791-800. DOI:10.1056/NEJMoa1500857.

28. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. New Engl J Med. 2017;377(14):1319-30. DOI:10.1056/NEJMoa1709118.

29. Connolly S.J., Eikelboom J.W., Bosch J., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable coronary artery disease: an international, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018;391:205-18. DOI:10.1016/S0140-6736(17)32458-3.

30. Khan S., Valavoor S., Khan M., et.al. Meta-analysis of safety and efficacy of low dose rivaroxaban in coronary arteru disease. J Amer Coll Cardiol. 2019;73(9 Suppl. 1):193. DOI:10.1016/S07351097(19)30801-0.

31. Olivier C.B., Meyer M., Bauer H., et al. The ratio of ADP-to TRAP-induced platelet aggregation quantifies P2Y12-dependent platelet inhibition independently of the platelet count. PloS one. 2016;11(2):e0149053. DOI:10.1371/journal.pone.0149053.

32. Anand S.S., Caron F., Eikelboom J.W., et al. Major adverse limb events and mortality in patients with peripheral artery disease: the COMPASS trial. J Amer Coll Cardiol. 2018;71(20):2306-15. DOI:10.1016/j.jacc.2018.03.008.

33. Capell W.H., Bonaca M.P., Nehler M.R., et al. Rationale and design for the Vascular Outcomes study of ASA along with rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease (VOYAGER PAD). Amer Heart J. 2018;199:83-91. DOI:10.1016/j.ahj.2018.01.011.

34. Zannad F., Anker S.D., Byra W., et al. Rivaroxaban in patients with heart failure, sinus rhythm, and coronary disease. New Engl J Med. 2018;379(14):1332-42. DOI:10.1056/NEJMoa1808848.

35. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N Engl J Med. 2007;357:2248-61. DOI:10.1056/NEJMoa0706201.

36. Steffel J., Verhamme P., Potpara T. S., et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europ Heart J. 2018;39(16):1330-3. DOI:10.1093/eurheartj/ehy136.

37. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Amer Heart J. 2015;169(4):472-8. DOI:10.1016/j.ahj.2014.12.006.

38. Angiolillo D., Goodman S.G., Bhatt D.L., et.al. Antithrombotic Therapy in patients with atrial fibrillation treated with oral anticoagulation undergoing percutaneous coronary intervention. A North American perspective-2018 update. Circulation. 2018;138:527-36. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034722.

39. Lopes R.D., Vora A.N., Liaw D., et al. An open-Label, 2×2 factorial, randomized controlled trial to evaluate the safety of apixaban vs. vitamin K antagonist and aspirin vs. placebo in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaneous coronary intervention: rationale and design of the AUGUSTUS trial. Amer Heart J. 2018;200:17-23. DOI:10.1016/j.ahj.2018.03.001.

40. Lopes, R.D., Heizer G., Aronson R., et аl. For the AUGUSTUS Investigators. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019;380:1509-1524. DOI:10.1056/NEJMoa1817083.

41. Vranckx P., Lewalter T., Valgimigli M., et al. Evaluation of the safety and efficacy of an edoxabanbased antithrombotic regimen in patients with atrial fibrillation following successful percutaneous coronary intervention (PCI) with stent placement: rationale and design of the ENTRUST-AF PCI trial. Amer Heart J. 2018;196:105-12. DOI:10.1016/j.ahj.2017.10.009.

42. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Amer Heart J. 2015;169(4):472-8. DOI:10.1016/j.ahj.2014.12.006.

43. Gibson C.M., Pinto D.S., Chi G., et al. Recurrent hospitalization among patients with atrial fibrillation undergoing intracoronary stenting treated with 2 treatment strategies of rivaroxaban or a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy. Circulation. 2017;135(4):323-33. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025783.

44. Hart R.G., Sharma M., Mundl H., et al. Rivaroxaban for secondary stroke prevention in patients with embolic strokes of undetermined source: design of the NAVIGATE ESUS randomized trial. Eur Stroke J. 2016;1(3):146-54. DOI:10.1177/2396987316663049.