Новые фармакогенетические маркеры риска кровотечений на фоне применения прямых оральных антикоагулянтов
https://doi.org/10.20996/1819-6446-2020-10-05
Аннотация
Цель. Проведение поиска новых фармакогенетических биомаркеров риска кровотечений на фоне применения ривароксабана и дабигатрана у пациентов различных нозологических групп: фибрилляция предсердий, эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей.
Материал и методы. В исследование было включено 29 пациентов (17 пациентов получали дабигатран и 12 – ривароксабан) из реальной клинической практики, имеющих геморрагические осложнения на фоне применения различных прямых оральных антикоагулянтов. С целью поиска новых фармакогенетических биомаркеров риска кровотечений были использованы методы секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS) по отобранным генам-кандидатам.
Результаты. В группе пациентов с кровотечениями, получавших дабигатран, статистически значимое отклонение от популяционных значений показали 13 вариантов нуклеотидной последовательности: 11 по гену CES1, и 2 по гену ABCB1. В группе ривароксабана, значимые отклонения показали 7 вариантов нуклеотидной последовательности: 4 в гене ABCG2, 2 в гене CYP3A4 и 1 в гене ABCB1.
Заключение. Выявленные в настоящем исследовании полиморфные варианты генов-кандидатов ABCB1, ABCG2, CES1, CYP3A4, ассоциированные с риском кровотечений на фоне приема ривароксабана и дабигатрана, вносят важный вклад в изучение фармакогенетики прямых оральных антикоагулянтов и требуют дополнительной оценки клинической значимости в более крупных исследованиях.
Об авторах
К. Б. Мирзаев
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Мирзаев Карин Бадавиевич – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, заведующий отделом персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины; доцент, кафедра клинической фармакологии и терапии
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
Д. В. Иващенко
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Иващенко Дмитрий Владимирович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, отдел персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины; доцент, кафедра детской психиатрии и психотерапии
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
И. В. Володин
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования;
Медико-Генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова
Россия
Россия
Володин Илья Владимирович – младший научный сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины, РМАНПО; научный сотрудник, лаборатория эпигенетики, Медико-Генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1,
115522, Москва, ул. Москворечье, 1
Е. А. Гришина
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Гришина Елена Анатольевна – доктор биологических наук, доцент, заведующий отделом молекулярной медицины, директор НИИ молекулярной и персонализированной медицины
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
К. А. Акмалова
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Акмалова Кристина Анатольевна – научный сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
А. А. Качанова
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Качанова Анастасия Алексеевна – младший научный сотрудник, отдел молекулярной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
А. И. Скрипка
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Россия
Россия
Скрипка Алена Игоревна – аспирант, кафедра факультетской терапии №1, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
Р. М. Миннигулов
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Россия
Россия
Миннигулов Радик Мисхатович – аспирант, кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
Т. Е. Морозова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Россия
Россия
Морозова Татьяна Евгеньевна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
О. А. Батурина
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Россия
Россия
Батурина Ольга Александровна – аспирант, кафедра кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
А. Н. Леванов
Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского
Россия
Россия
Леванов Александр Николаевич – ассистент, кафедра профпатологии, гематологии и клинической фармакологии
410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112
Т. В. Шелехова
Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского
Россия
Россия
Шелехова Татьяна Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой профпатологии, гематологии и клинической фармакологии
410012, Саратов, ул. Большая Казачья, 112
А. И. Калинкин
Медико-Генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова
Россия
Россия
Калинкин Алексей Игоревич – научный сотрудник, лаборатория эпигенетики
115522, Москва, ул. Москворечье, 1
Д. А. Напалков
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Россия
Россия
Напалков Дмитрий Александрович – доктор медицинских наук, профессор, кафедра факультетской терапии №1, Институт клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
А. А. Соколова
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Россия
Россия
Соколова Анастасия Андреевна – кандидат медицинских наук, доцент, кафедра факультетской терапии №1
119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
Д. А. Андреев
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)
Россия
Россия
Андреев Денис Анатольевич – доктор медицинских наук, профессор, кафедра кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики
119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
И. Н. Сычев
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Сычев Игорь Николаевич – кандидат медицинских наук, доцент, кафедра клинической фармакологии и терапии
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
П. А. Бочков
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Бочков Павел Олегович – кандидат биологических наук, старший научный сотрудник, отдел персонализированной медицины, НИИ молекулярной и персонализированной медицины
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
Д. А. Сычев
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Россия
Россия
Сычев Дмитрий Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии, ректор
125993, Москва, ул. Баррикадная, 2/1 стр. 1
Список литературы
1. Alalwan A.A., Voils S.A., Hartzema A.G. Trends in utilization of warfarin and direct oral anticoagulants in older adult patients with atrial fibrillation. Am J Health Syst Pharm. 2017;74(16):1237-44. DOI:10.2146/ajhp160756.
2. Loo S.Y., Dell'Aniello S., Huiart L., et al. Trends in the prescription of novel oral anticoagulants in UK primary care. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(9):2096-106. DOI:10.1111/bcp.13299.
3. Ziakas P.D., Kourbeti I.S., Poulou L.S., et al. Medicare part D prescribing for direct oral anticoagulants in the United States: Cost, use and the "rubber effect". PLoS One. 2018;13(6):e0198674. DOI:10.1371/journal.pone.0198674.
4. Philippidis A. Top 15 Best-Selling Drugs of 2018: Sales for most treatments grow year-over-year despite concerns over rising prices. Genetic Engineering & Biotechnology News. 2019 39(4):16-7.
5. Alfirevic A., Downing J., Daras K., et al. Has the introduction of direct oral anticoagulants (DOACs) in England increased emergency admissions for bleeding conditions? A longitudinal ecological study. BMJ Open. 2020;10(5):e033357. DOI:10.1136/bmjopen-2019-033357.
6. Ragia G., Manolopoulos V.G. Pharmacogenomics of anticoagulation therapy: the last 10 years. Pharmacogenomics. 2019;20(16):1113-7. DOI:10.2217/pgs-2019-0149.
7. Kanuri S.H., Kreutz R.P. Pharmacogenomics of Novel Direct Oral Anticoagulants: Newly Identified Genes and Genetic Variants. J Pers Med. 2019;9(1):7. DOI:10.3390/jpm9010007.
8. Whirl-Carrillo M., McDonagh E.M., Hebert J.M., et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):414-7. DOI:10.1038/clpt.2012.96.
9. Государственный реестр лекарственных средств [цитировано 20.07.2020. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx.
10. Gong I.Y., Kim R.B. Importance of pharmacokinetic profile and variability as determinants of dose and response to dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Can J Cardiol. 2013;29(7 Suppl):S24-S33. DOI:10.1016/j.cjca.2013.04.002.
11. Genome Aggregation Database [cited by Jul 20, 2020]. Available from: https://gnomad.broadinstitute.org.
12. Moner-Banet T., Alberio L., Bart P.A. Does One Dose Really Fit All? On the Monitoring of Direct Oral Anticoagulants: A Review of the Literature. Hamostaseologie. 2020;40(2):184-200. DOI:10.1055/a-1113-0655.
13. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76-84. DOI:10.1016/j.bcp.2016.09.003.
14. Paré G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.001233.
15. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilateinterindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.
16. Sychev D.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., et al. The impact of ABCB1 (rs1045642 and rs4148738) and CES1 (rs2244613) gene polymorphisms on dabigatran equilibrium peak concentration in patients after total knee arthroplasty [published correction appears in Pharmacogenomics Pers Med. 2018 Sep 26;11:167]. Pharmacogenomics Pers Med. 2018;11:127-37. DOI:10.2147/PGPM.S169277.
17. Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273-83. DOI:10.1111/jth.13577.
18. Sánchez Pascua T. Carboxylesterase 1 genetic variability, expression and potential for drug-drug interations. Diss. University of Liverpool, 2014 [cited by Jul 20, 2020]. Available from: https://livrepository.liverpool.ac.uk/2006752/1/SanchezTer_Sep2014_2006752.pdf.
19. Lorenzini K.I, Daali Y., Fontana P., et al. Rivaroxaban-Induced Hemorrhage Associated with ABCB1 Genetic Defect. Front Pharmacol. 2016;7:494. DOI:10.3389/fphar.2016.00494.
20. Sennesael A.L., Larock A.S., Douxfils J., et al. Rivaroxaban plasma levels in patients admitted for bleeding events: insights from a prospective study. Thromb J. 2018;16:28. DOI:10.1186/s12959-018-0183-3.
Рецензия
Для цитирования:
Мирзаев К.Б., Иващенко Д.В., Володин И.В., Гришина Е.А., Акмалова К.А., Качанова А.А., Скрипка А.И., Миннигулов Р.М., Морозова Т.Е., Батурина О.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., Калинкин А.И., Напалков Д.А., Соколова А.А., Андреев Д.А., Сычев И.Н., Бочков П.А., Сычев Д.А. Новые фармакогенетические маркеры риска кровотечений на фоне применения прямых оральных антикоагулянтов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020;16(5):670-677. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2020-10-05
For citation:
Mirzaev K.B., Ivashchenko D.V., Volodin I.V., Grishina E.A., Akmalova K.A., Kachanova A.A., Skripka A.I., Minnigulov R.M., Morozova T.E., Baturina O.A., Levanov A.N., Shelekhova T.V., Kalinkin A.I., Napalkov D.A., Sokolova A.A., Andreev D.A., Sychev I.N., Bochkov P.O., Sychev D.A. New Pharmacogenetic Markers to Predict the Risk of Bleeding During Taking of Direct Oral Anticoagulants. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2020;16(5):670-677. https://doi.org/10.20996/1819-6446-2020-10-05
Просмотров:
1040
Послать статью по эл. почте 