Аспиринорезистентность как результат нарушения взаимодействия тромбоцитов и нейтрофилов у пациентов с ишемической болезнью сердца

Цель. Изучить взаимосвязь между уровнями синтеза активных форм кислорода (АФК) тромбоцитами и нейтрофилами у пациентов ишемической болезнью сердца (ИБС) до и после аортокоронарного шунтирования (АКШ) в зависимости от чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (АСК).

Материал и методы. В исследование включено 95 пациентов с ИБС, которым была показана операция АКШ. Контрольная группа – 30 здоровых доноров. За 5 сут до АКШ прекращался прием АСК, а с 1-х сут после операции возобновлялся прием кишечнорастворимой формы АСК в дозе 100 мг/сут. Резистентность к АСК определяли на оптическом агрегометре при уровне агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой ≥20% хотя бы в одной точке наблюдения: до АКШ, на 1-3 сут и на 8-10 сут после операции. Оценивали спонтанную и индуцированную люцигенин-зависимую хемилюминесценцию (ХЛ) тромбоцитов (индукция АДФ) и нейтрофилов (индукция зимозаном) по времени выхода на максимум интенсивности (Тmax), максимальной интенсивности (Imax) и площади (S) под кривой ХЛ.

Результаты. Выявлено 70,5% чувствительных к АСК (чАСК) и 29,5% резистентных (рАСК) пациентов. До АКШ у чАСК пациентов была повышена Imax спонтанной и зимозан-индуцированной ХЛ нейтрофилов и ХЛ-активность тромбоцитов относительно контрольных значений. У рАСК пациентов была снижена Tmax спонтанной ХЛ тромбоцитов, а также Imax и S под кривой АДФ-индуцированной ХЛ тромбоцитов относительно чАСК пациентов. В 1-е и 8-10 сут после АКШ у чАСК пациентов показатели ХЛ активности нейтрофилов и тромбоцитов остаются повышенными по сравнению с контрольными значениями. В 1-е сут после АКШ у рАСК-пациентов установлено снижение S под кривой спонтанной ХЛ нейтрофилов относительно чАСК-пациентов, а также повышение Imax и S под кривой индуцированной ХЛ нейтрофилов по сравнению с контролем. У рАСК-пациентов, относительно контрольной группы и чАСК-пациентов, снижена величина Tmax спонтанной ХЛ тромбоцитов. На 8-10 сут после АКШ большинство показателей спонтанной и зимозан-индуцированной ХЛ нейтрофилов у рАСК пациентов также были повышены по сравнению с контролем. У рАСК-пациентов на 1-е сут после АКШ обнаружена положительная корреляция Imax индуцированной ХЛ (r=0,83), на 8-10-е сут – отрицательная корреляция Tmax спонтанной ХЛ (r=-0,75) и S под кривой индуцированной ХЛ (r=-0,70) между тромбоцитами и нейтрофилами.

Заключение. У чАСК пациентов с ИБС до и после АКШ выявляется высокий уровень синтеза супероксид-радикала нейтрофилами и тромбоцитами. Взаимосвязь между уровнями синтеза супероксид-радикала нейтрофилами и тромбоцитами обнаружена только после АКШ у рАСК-пациентов. Повышенный синтез супероксид-радикала за счет метаболических и регуляторных взаимосвязей в нейтрофилах и тромбоцитах стимулирует провоспалительные процессы при ИБС и определяет чувствительность тромбоцитов к АСК.

1. Patrono C., Bachmann F., Baigent C., et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. The task force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2004;25(2):166-81. DOI:10.1016/j.ehj.2003.10.013.

2. Пучиньян Н.Ф., Фурман Н.В., Киселев А.Р., Довгалевский Я.П. Риск повторных тромботических событий у пациентов c лабораторно определяемой резистентностью к ацетилсалициловой кислоте, перенесших острый коронарный синдром. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2009;5(6):41-6. DOI:10.20996/1819-6446-2009-5-6-41-46.

3. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных ишемической болезнью сердца. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2007;3(3):52-9]. DOI:10.20996/1819-6446-2007-3-3-52-59.

4. Гринштейн Ю.И., Косинова А.А., Гринштейн И.Ю. Контроль антитромбоцитарной терапии: кризис доверия или поиск новых решений? Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(6):682-9. DOI:10.20996/1819-6446-2013-9-6-682-689.

5. Голухова Е.З., Рябинина М.Н. Современные аспекты антиагрегантной терапии. Креативная Кардиология. 2013;(1):46-57.

6. Grosser T., Fries S., Lawson J.A., et al. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation. 2013;127(3):377-85. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.117283.

7. Ren Q., Chan K.W., Huang H., et al. Platelet-derived alpha-granules are associated with inflammation in patients with NK/T-cell lymphoma-associated hemophagocytic syndrome. Cytokine. 2020;126:154878. DOI:10.1016/j.cyto.2019.154878.

8. Teixeira C., Fernandes C.M., Leiguez E. et al. Inflammation Induced by Platelet-Activating Viperid Snake Venoms: Perspectives on Thromboinflammation. Front Immunol. 2019;10:2082. DOI:10.3389/fimmu.2019.02082.

9. Витковский Ю.А., Кузник Б.И., Солпов А.В. Патогенетическое значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии. Медицинская Иммунология. 2006;8(5-6):745-53. DOI:10.15789/1563-0625-2006-5-6-745-753.

10. Fuentes E., Gibbins J.M., Holbrook L.M., Palomo I. NADPH oxidase 2 (NOX2): A key target of oxidative stress-mediated platelet activation and thrombosis. Trends Cardiovasc Med. 2018;28(7):429- 34. DOI:10.1016/j.tcm.2018.03.001.

11. Ghasemzadeh M., Hosseini E., Roudsari Z.O., Zadkhak P. Intraplatelet reactive oxygen species (ROS) correlate with the shedding of adhesive receptors, microvesiculation and platelet adhesion to collagen during storage: Does endogenous ROS generation downregulate platelet adhesive function? Thromb Res. 2018;163:153-61. DOI:10.1016/j.thromres.2018.01.048.

12. Paul M., Hemshekhar M., Kemparaju K., Girish K.S. Berberine mitigates high glucose-potentiated platelet aggregation and apoptosis by modulating aldose reductase and NADPH oxidase activity. Free Radic Biol Med. 2019;130:196-205. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.453.

13. Пинегина Н.В. Лейкоцитарно-тромбоцитарные комплексы в патогенезе острого коронарного синдрома. Часть 2. Креативная Кардиология. 2016;10(3):201-9.

14. Савченко А.А., Здзитовецкий Д.Э., Борисов А.Г., Лузан Н.А. Хемилюминесцентная и энзиматическая активность нейтрофильных гранулоцитов у больных распространенным гнойным перитонитом в зависимости от исхода заболевания. Вестник РАМН. 2014;69(5-6);23-28]. DOI:10.15690/vramn.v69i5-6.1039.

15. Савченко А.А., Кудрявцев И.В., Борисов А.Г. Методы оценки и роль респираторного взрыва в патогенезе инфекционно- воспалительных заболеваний. Инфекция и Иммунитет. 2017;7(4):327-40. DOI:10.15789/2220-7619-2017-4-327-340.

16. Савченко Е.А., Савченко А.А., Герасимчук А.Н., Грищенко Д.А. Оценка метаболического статуса тромбоцитов в норме и при ишемической болезни сердца. Клиническая Лабораторная Диагностика. 2006;(5);33-6.

17. Гринштейн Ю.И., Филоненко И.В., Савченко А.А. и др. Способ диагностики резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Патент 2413953, Российская Федерация. Опубликовано 10.03.2009. Бюллетень № 7.

18. Гринштейн Ю.И., Савченко А.А., Гринштейн И.Ю., Савченко Е.А. Особенности гемостаза, метаболической активности тромбоцитов и частота резистентности к аспирину у больных с хронической сердечной недостаточностью после аортокоронарного шунтирования. Кардиология. 2008;48(6):51-6.

19. Finamore F., Reny J.L., Malacarne S. et al. A high glucose level is associated with decreased aspirinmediated acetylation of platelet cyclooxygenase (COX)-1 at serine 529: A pilot study. J. Proteomics. 2019;192:258-66. DOI:10.1016/j.jprot.2018.09.007.

20. Jiang X., Liu X., Liu X., et al. Low-Dose Aspirin Treatment Attenuates Male Rat Salt-Sensitive Hypertension via Platelet Cyclooxygenase 1 and Complement Cascade Pathway. J Am Heart Assoc. 2020;9(1):e013470. DOI:10.1161/JAHA.119.013470.

21. Pastori D., Pignatelli P., Carnevale R., Violi F. Nox-2 up-regulation and platelet activation: Novel insights. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2015;120:50-5. DOI:10.1016/j.prostaglandins.2015.03.010.

22. Qin Y.Y., Li M., Feng X., et al. Combined NADPH and the NOX inhibitor apocynin provides greater anti-inflammatory and neuroprotective effects in a mouse model of stroke. Free Radic Biol Med. 2017;104:333-45. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.034.

23. Lösche W., Temmler U., Redlich H., et al. Inhibition of leukocyte chemiluminescence by platelets: role of platelet-bound fibrinogen. Platelets. 2001;12(1):15-9. DOI:10.1080/09537100020031171.