Фармакогенетика как инструмент персонализации диуретической терапии: фокус на торасемид

Оптимизация диуретической терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью является сложной задачей со многими нерешенными вопросами. В терапии сердечной недостаточности важное место занимают диуретики, которые применяются почти в 80% случаев. В настоящее время недостаточно клинических исследований по изучению сравнительной эффективности петлевых диуретиков, а также исследований, направленных на персонализацию диуретической терапии. Торасемид имеет ряд преимуществ по сравнению с другими петлевыми диуретиками: высокая биодоступность, более длительный период полувыведения и продолжительность действия обеспечивают предсказуемый диурез. Наличие благоприятных нейрогормональных эффектов, заключающихся в снижении симпатической активности и ингибировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводит к тому, что торасемид редко вызывает гипокалиемию. Кроме того, торасемид замедляет фиброз миокарда и способствует обратному ремоделированию желудочков. Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии диуретиками является применение методов персонализации. Полиморфизм генов, кодирующих системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств, является важным фактором, определяющим индивидуальные особенности пациента. Фармакогенетика торасемида может иметь существенное значение для фармакокинетики и фармакодинамики, оказывая влияние на выраженность диуретического эффекта и побочных явлений. Клиренс торасемида при пероральном приеме варьирует на 46,7% вследствие генетических особенностей: доля участия полиморфизма OATP1B1 составляет 15,5%, полиморфизма CYP2C9 – примерно 20%, полиморфизма ОАТ1 и ОАТ4 – около 10%. Значимые различия в фармакокинетике торасемида указывают на необходимость дальнейшего изучения особенностей фармакодинамики и переносимости торасемида у пациентов с генетическими полиморфизмами.

1. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture. Lancet. 2015;385(9970):812-24. DOI:10.1016/S0140-6736(14)61889-4.

2. Damman K., Kjekshus J., Wikstrand J., et al. Loop diuretics, renal function and clinical outcome in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2016;18(3):328-36. DOI:10.1002/ejhf.462.

3. Greene S.J., Mentz R.J. Potential advantages of torsemide in patients with heart failure: more than just a “water pill”? Eur J Heart Fail. 2018;20(3):471-473. DOI:10.1002/ejhf.1024.

4. Galve E., Mallol A., Catalan R., et al. Clinical and neurohumoral consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic, stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):892-8. DOI:10.1016/j.ejheart.2004.09.006.

5. Pham D., Grodin J.L. Dilemmas in the Dosing of Heart Failure Drugs: Titrating Diuretics in Chronic Heart Failure. Card Fail Rev. 2017;3(2):108-12. DOI:10.15420/cfr.2017:10:1.

6. Сычев Д.А. Рекомендации по применению фармакогенетического тестирования в клинической практике. Качественная Клиническая Практика. 2011;(1):3-10.

7. Kukes V.G. Clinical Pharmacology: a textbook for medical school. Fourth edition. Moscow: GEOTARMedia; 2009 (In Russ.) [Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник для вузов. 4-е издание. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2009].

8. Vormfelde S.V., Toliat M.R., Schirmer M., et al. The polymorphisms Asn130Asp and Val174Ala in OATP1B1 and the CYP2C9 allele *3 independently affect torsemide pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacol Ther. 2008;83(6):815-7. DOI:10.1038/sj.clpt.6100404.

9. Lynch T., Price A. The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. Am Fam Physician. 2007;76(3):391-6.

10. Rettie A.E., Jones J.P. Clinical and toxicological relevance of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:477-94. DOI:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095821.

11. Daly A.K., Rettie A.E., Fowler D.M., Miners J.O. Pharmacogenomics of CYP2C9: Functional and Clinical Considerations. J Pers Med. 2017;8(1). pii: E1. DOI:10.3390/jpm8010001.

12. Сычев Д.А., Аникин Г.С., Белолипецкая В.Г., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика блокаторов рецепторов ангиотензина II: новые возможности индивидуализации фармакотерапии? Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2006;5(2):100-5.

13. Padmanabhan S. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine. San Diego, USA: Elsevier Inc; 2014. DOI:10.1016/C2010-0-67325-1.

14. Roth M., Obaidat A., Hagenbuch B. OATPs, OATs and OCTs: the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies. Br J Pharmacol. 2012;165(5):1260-87. DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01724.x.

15. Nigam S.K. The SLC22 Transporter Family: A Paradigm for the Impact of Drug Transporters on Metabolic Pathways, Signaling, and Disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2018;58:663-87. DOI:10.1146/annurev-pharmtox-010617-052713.

16. Vormfelde S.V., Engelhardt S., Zirk A., Meineke I., et al. CYP2C9 polymorphisms and the interindividual variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics of the loop diuretic drug torsemide. Clin Pharmacol Ther. 2004;76(6):557-66. DOI:10.1016/j.clpt.2004.08.024.

17. Schwartz S., Brater D.C., Pound D., et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide in patients with cirrhosis. Clin Pharmacol Ther. 1993;54(1):90-7. DOI:10.1038/clpt.1993.116

18. Kirchheiner J., Bauer S., Meineke I., et al. Impact of CYP2C9 and CYP2C19 polymorphisms on tolbutamide kinetics and the insulin and glucose response in healthy volunteers. Pharmacogenetics. 2002;12(2):101-9. DOI:10.1097/00008571-200203000-00004.

19. Thijssen H.H., Drittij M.J., Vervoort L.M., de Vries-Hanje J.C. Altered pharmacokinetics of R- and Sacenocoumarol in a subject heterozygous for CYP2C9*3. Clin Pharmacol Ther. 2001;70(3):292-8. DOI:10.1067/mcp.2001.117936.

20. Scordo M.G., Pengo V., Spina E., et al. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance. Clin Pharmacol Ther. 2002;72(6):702-10. DOI:10.1067/mcp.2002.129321.

21. Miners J.O., Coulter S., Birkett D.J., Goldstein J.A.Torsemide metabolism by CYP2C9 variants and other human CYP2C subfamily enzymes. Pharmacogenetics. 2000;10(3):267-70. DOI:10.1097/00008571-200004000-00008.

22. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002;71(1):89-98. DOI:10.1067/mcp.2002.121216.

23. Werner D., Werner U., Meybaum A., et al. Determinants of steady-state torasemide pharmacokinetics: impact of pharmacogenetic factors, gender and angiotensin II receptor blockers. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):323-32. DOI:10.2165/00003088-200847050-00003.

24. Vormfelde S.V., Schirmer M., Hagos Y., et al. Torsemide renal clearance and genetic variation in luminal and basolateral organic anion transporters. Br J Clin Pharmacol. 2006;62(3):323-35. DOI:10.1111/j.1365-2125.2006.02655.x.