Фармакокинетика и фармакогенетика дабигатрана

Дабигатрана этексилат – оральный обратимый прямой ингибитор тромбина, который быстро всасывается и превращается в его активную форму – дабигатран. Дабигатран, обладая предсказуемым фармакокинетическим профилем, лишен недостатков, свойственных антагонистам витамина К, но фармакокинетика и фармакогенетика дабигатрана вариабельна, и это может влиять на эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии. К настоящему времени показано, что фермент CES1 и P-гликопротеин, кодируемые генами CES1 и ABCB1, оказывают большое влияние на фармакокинетику дабигатрана этексилата. В метаболизме активного дабигатрана участвуют ферменты глюкуронизации UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7, кодируемые соответствующими генами (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7). Носительство однонуклеотидных вариантов (ОНВ) этих генов может влиять на эффективность и безопасность применения дабигатрана этексилата. Целью данного обзора является анализ ассоциативных исследований ОНВ генов CES1 и ABCB1, а также поиск новых генов-кандидатов, отражающих эффективность и безопасность применения дабигатрана.

Материалы и методы. Нами проведен поиск полнотекстовых публикаций на русском и английском языках за последнее два десятилетия в базах данных eLibrary, PubMed, Web of Science, OMIM, с использованием ключевых слов: «дабигатран этексилат», «дабигатран», «фармакокинетика», «фармакогенетика», «эффективность», «безопасность». В обзоре подробно рассмотрены фармакокинетика дабигатрана этексилата, фармакогенетические особенности метаболизма данного препарата, а также гипотеза о влиянии генов семейства UGT на метаболизм активного дабигатрана. К настоящему времени идентифицировано более 2000 ОНВ генов CES1 и АBСВ1, но их потенциальное влияние на фармакокинетику дабигатрана этексилата и его активного метаболита (дабигатрана) в реальной клинической практике нуждается в дальнейшем исследовании. Роль ОНВ генов, кодирующих ферменты глюкуронизации дагибатрана (UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7), в его эффективности и безопасности изучена недостаточно, однако ген UGT2B15 может являться потенциальным геном-кандидатом для исследования безопасности применения препарата.

дабигатрана этексилат, дабигатран, фармакокинетика, фармакогенетика, эффективность, безопасность, CES1, ABCB1, UGT2B15

1. Heit J.A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors. J Thromb Haemost. 2005; 3(8):1611-7. DOI:10.1111/j.1538-7836.2005.01415.x.

2. Feigin V.L., Lawes C.M., Bennett D.A., et al. Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies: a systematic review. Lancet Neurol. 2009; 8(4):355-69. DOI:10.1016/S1474-4422(09)70025-0.

3. Falck-Ytter Y., Francis C.W., Johanson N.A, et al. Prevention of VTE in orthopedic surgery patients: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e278S. DOI:10.1378/chest.11-2404.

4. Pedersen A.B., Mehnert F., Sorensen H.T., et al. The risk of venous thromboembolism, myocardial infarction, stroke, major bleeding and death in patients undergoing total hip and knee replacement. Bone Joint J. 2014;96:479-4805. DOI:10.1302/0301-620x.96b4.33209.

5. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2):44-88. DOI:10.1378/chest.11-2292.

6. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med. 1992;327(20):1406-12. DOI:10.1056/NEJM199211123272002.

7. Simonneau G., Sors H., Charbonnier B., et al. A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. The THESEE Study Group. Tinzaparine ou Heparine Standard: Evaluations dans l'Embolie Pulmonaire. N Engl J Med. 1997;337(10):663-9. DOI:10.1056/NEJM199709043371002.

8. Holford N.H. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. Understanding the doseeffect relationship. Clin Pharmacokinet. 1986;11(6):483-504. DOI:10.2165/00003088-198611060-00005.

9. Shendre A., Parmar G.M., Dillon C., et al. Influence of Age on Warfarin Dose, Anticoagulation Control, and Risk of Hemorrhage. Pharmacotherapy. 2018;38(6):588-96. DOI:10.1002/phar.2089.

10. Shatzel J.J., Daughety M.M., Prasad V., DeLoughery T.G. Reversal of warfarin era thinking. J Intern Med. 2018;283(4):408-10. DOI:10.1111/joim.12697.

11. Barnes G.D. Predicting the Quality of Warfarin Therapy: Reframing the Question. Thromb Haemost. 2019;119(4):509-11. DOI:10.1055/s-0039-1681060.

12. Wu A.H. Pharmacogenomic-guided dosing for warfarin: too little too late? Per Med. 2018;15(2):71- 3. DOI:10.2217/pme-2017-0080.

13. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-52. DOI:10.1056/NEJMoa0906598.

14. Stangier J., Clemens A. Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor. Clin Appl Thromb Hemost. 2009;15(1):9-16. DOI:10.1177/1076029609343004.

15. Drugs.com. FDA Approves Pradaxa [cited by Jun 15, 2020]. Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-prevent-stroke-atrial-fibrillation-2370.html.

16. Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for deep venous thrombosis and pulmonary embolism [cited by Jun 15, 2020]. Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-deep-venousthrombosis-pulmonary-embolism-4030.html.

17. Drugs.com. FDA Approves Pradaxa for prophylaxis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism after hip replacement surgery [cited by Jun 15, 2020]. Available from: www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-pradaxa-prophylaxis-deep-venous-thrombosis-pulmonary-embolism-after-hip-replacement-4304.html.

18. Stangier J., Rathgen K., Stähle H., et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol. 2007;64(3):292-303. DOI:10.1111/j.1365-2125.2007.02899.x.

19. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Dabigatran etexilate: a new oral thrombin inhibitor. Circulation. 2011;123(13):1436-50. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004424.

20. Goldsack N.R., Chambers R.C., Dabbagh K., Laurent G.J. Thrombin. Int J Biochem Cell Biol. 1998;30(6):641-6. DOI:10.1016/s1357-2725(98)00011-9.

21. Davie E.W., Kulman J.D. An overview of the structure and function of thrombin. Semin Thromb Hemost. 2006;32(1):3-15. DOI:10.1055/s-2006-939550.

22. Comin J., Kallmes D.F. Dabigatran (Pradaxa). American Journal of Neuroradiology. 2002;33(3):426- 8. DOI:10.3174/ajnr.a3000.

23. Gelosa P., Castiglioni L., Tenconi M., et al. Pharmacokinetic drug interactions of the non-vitamin K antagonist oralanticoagulants (NOACs). Pharmacol Res. 2018;135:60-79. DOI:10.1016/j.phrs.2018.07.016.

24. Comuth W.J., Henriksen L.Ø., van de Kerkhof D., et al. Comprehensive characteristics of the anticoagulant activity of dabigatran in relation to its plasma concentration. Thromb Res. 2018;164:32- 39. DOI:10.1016/j.thromres.2018.02.141.

25. Antonijevic N.M., Zivkovic I.D., Jovanovic L.M., et al. Dabigatran - metabolism, pharmacologic properties and drug interactions. Curr Drug Metab. 2017;18(7):622-35. DOI:10.2174/1389200218666170427113504.

26. Fawzy A.M., Lip G.Y.H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral anticoagulants used in atrial fibrillation. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2019;15(5):381-98. DOI:10.1080/17425255.2019.1604686.

27. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Прадакса® 150 мг. Регистрационное удостоверение: ЛП-000872 от 21.10.2016 [цитировано 20.10.2020]. Доступно на: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=прадакса&m=tn

28. Bouhajib M., Tayab Z. A Pharmacokinetic evaluation of Dabigatran etexilate, total dabigatran, and unconjugated Dabigatran following the administration of Dabigatran etexilate mesylate capsulesin healthy male and female subjects. Drug Res (Stuttg). 2020;70(1):33-40. DOI:10.1055/a-1025-0119.

29. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.

30. Satoh T., Hosokawa M. Structure, function and regulation of carboxylesterases. Chem Biol Interact. 2006;162(3):195-211. DOI:10.1016/j.cbi.2006.07.001.

31. Ghosh S., Natarajan R. Cloning of the human cholesteryl ester hydrolase promoter: identification of functional peroxisomal proliferator-activated receptor responsive elements. Biochem Biophys Res Commun. 2001;284(4):1065-70. DOI:10.1006/bbrc.2001.5078.

32. Shi J., Wang X., Nguyen J.H., et al. Dabigatran etexilate activation is affected by the CES1 genetic polymorphism G143E (rs71647871) and gender. Biochem Pharmacol. 2016;119:76-84. DOI:10.1016/j.bcp.2016.09.003.

33. Chen Z., Shi T., Zhang L., et al. Mammalian drug efflux transporters of the ATP binding cassette (ABC) family in multidrug resistance: A review of the past decade. Cancer Lett. 2016;370(1):153-64. DOI:10.1016/j.canlet.2015.10.010.

34. Gouin-Thibault I., Delavenne X., Blanchard A., et al. Interindividual variability in dabigatran and rivaroxaban exposure: contribution of ABCB1 genetic polymorphisms and interaction with clarithromycin. J Thromb Haemost. 2017;15(2):273-283. DOI:10.1111/jth.13577.

35. Aszalos A. Drug-drug interactions affected by the transporter protein, P-glycoprotein (ABCB1, MDR1) I. Preclinical aspects. Drug Discov Today. 2007;12(19-20):833-7. DOI:10.1016/j.drudis.2007.07.022.

36. Ebner T., Wagner K., Wienen W. Dabigatran acylglucuronide, the major human metabolite of dabigatran: in vitro formation, stability, and pharmacological activity. Drug Metab Dispos. 2010;38(9):1567-75. DOI:10.1124/dmd.110.033696.

37. UniProt. UDP-glucuronosyltransferase 2B15. UniProt Knowledgebase [cited by Jun 15, 2020]. Available from: www.uniprot.org/uniprot/P54855.

38. Chung J.Y., Cho J.Y., Yu K.S., et al. Effect of the UGT2B15 genotype on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug interactions of intravenous lorazepam in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther. 2005;77(6):486‐494. DOI:10.1016/j.clpt.2005.02.006.

39. Bernier M., Lancrerot S.L., Rocher F., et al. Major bleeding events in octagenarians associated with drug interactions between dabigatran and P-gp inhibitors. J Geriatr Cardiol. 2019;16(11):806-11. DOI:10.11909/j.issn.1671-5411.2019.11.002.

40. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51. DOI:10.1056/NEJMoa0905561.

41. Daud A.N., Bergman J.E., Bakker M.K., et al. P-Glycoprotein-mediated drug interactions in pregnancy and changes in the risk of congenital anomalies: a case-reference study. Drug Saf. 2015;38(7):651- 9. DOI:10.1007/s40264-015-0299-3.

42. Paré G., Eriksson N., Lehr T., et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127(13):1404-12. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.

43. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb Res. 2016;144:1-5. DOI:10.1016/j.thromres.2016.05.025.

44. Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Мирзаев К.Б., и др. Генетические детерминанаты безопасности применения прямого ингибитора тромбина среди этнических групп Российской Федерации. Биомедицина. 2019; (1):78-94. DOI:10.33647/2074-5982-15-1-78-94.

45. Сычев Д.А., Леванов А.Н., Шелехова Т.В., Шелехова Т.В., и др. Влияние полиморфизма генов abcb1 и ces1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов после эндопротезирования коленного сустава. Атеротромбоз. 2018;(1):122-30. DOI:10.21518/2307-1109-2018-1-122-130.

46. He X., Hesse L.M., Hazarika S., et al. Evidence for oxazepam as an in vivo probe of UGT2B15: oxazepam clearance is reduced by UGT2B15 D85Y polymorphism but unaffected by UGT2B17 deletion. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(5):721-30. DOI:10.1111/j.1365-2125.2009.03519.x.

47. Court M.H., Zhu Z., Masse G., et al. Race, gender, and genetic polymorphism contribute to variability in acetaminophen pharmacokinetics, metabolism, and protein-adduct concentrations in healthy African-American and European-American volunteers. J Pharmacol Exp Ther. 2017;362(3):431- 40. DOI:10.1124/jpet.117.242107.

48. Савельева М.И., Урванцева И.А., Игнатова А.К., и др. Фармакогенетические особенности II фазы биотрансформации тамоксифена: систематический обзор. Фармакогенетика и Фармакогеномика. 2017;(1):10-5.

49. Ethell B.T., Anderson G.D., Burchell B. The effect of valproic acid on drug and steroid glucuronidation by expressed human UDP-glucuronosyltransferases. Biochem Pharmacol. 2003;65(9):1441-9. DOI:10.1016/s0006-2952(03)00076-5.

50. Stringer F., Ploeger B.A., DeJongh J., et al. Evaluation of the impact of UGT polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel PPAR agonist sipoglitazar. J Clin Pharmacol. 2013;53(3):256-63. DOI:10.1177/0091270012447121.