Оценка влияния полиморфизмов CYP2C9*2, CYP2C9*3 на эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных после кардиохирургических вмешательств

Цель. Изучить эффективность и безопасность кетопрофена в качестве обезболивающей терапии в зависимости от генетических полиморфизмов CYP2C9*2 (430C>Т) rs179985 и CYP2C9*3 (1075А>С) rs1057910 у больных в послеоперационном периоде после кардиохирургических вмешательств.

Материал и методы. В исследование включены 90 пациентов. Послеоперационное обезболивание после кардиохирургических вмешательств проводилось с применением кетопрофена в дозе 100 мг внутримышечно 2 р/сут. Эффективность обезболивания определяли ежедневно с помощью цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ) в течение 5 сут послеоперационного периода. Безопасность применения кетопрофена определяли посредством оценки выраженности гастроэнтерологических симптомов с помощью опросника Gastrointestinal Symptom Rating Scale и определения частоты эпизодов острого почечного повреждения на 7-е сут послеоперационного периода. Материалом для выделения ДНК служила венозная кровь. Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов CYP2C9*2 (430C>Т) rs179985 и CYP2C9*3 (1075А>С) rs1057910 использовался метод полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. У больных с генотипом АА по аллельному варианту CYP2C9*3 интенсивность боли по шкале ЦРШ была статистически значимо выше, чем у больных с генотипом АC: 7 [6; 8] против 6 [5; 6] балла (р=0,003), 7 [6; 8] против 6 [5; 6] балла (р=0,04), 6 [5; 7] против 5 [4; 5] балла (р=0,04), 5 [3; 6] против 3 [3; 4] балла (р=0,02) на 1, 2, 3 и 5 сут послеоперационного периода соответственно. Выраженность гастроэнтерологических симптомов оказалась выше у пациентов с гетерозиготным генотипом CT по аллельному варианту CYP2C9*2, чем у больных с генотипом CС, и составила 19 [19; 22] и 18 [16; 20] баллов соответственно, (р=0,04). Распределение генотипов по полиморфизмам CYP2С9*2 и CYP2C9*3 между группами острого почечного повреждения статистически значимо не различалось.

Заключение. Выявлены ассоциации полиморфизма CYP2C9*3 с меньшей интенсивностью болевого синдрома и CYP2С9*2 с большей выраженностью гастроэнтерологических симптомов.

1. Vervoort D, Meuris B, Meyns B, Verbrugghe P. Global cardiac surgery: Access to cardiac surgical care around the world. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020;159(3):987-96. DOI:10.1016/j.jtcvs.2019.04.039.

2. Czerny M, Schmidli J, Adler S, et al. Current options and recommendations for the treatment of thoracic aortic pathologies involving the aortic arch: an expert consensus document of the European Association for Cardio-Thoracic surgery (EACTS) and the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur J Cardiothorac Surg. 2019;55(1):133-62. DOI:10.1093/ejcts/ezy313.

3. Baumgartner H, Falk V, Bax J, et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017;38(36):2739-91. DOI:10.1093/eurheartj/ehx391.

4. Fedak PWM. Make sternotomy great again. J Thorac Cardiovasc Surg. 2018;156(6):2133-4. DOI:10.1016/j.jtcvs.2018.06.076.

5. Ovechkin AM, Bayalieva AZ, Ezhevskaya AA, et al. Postoperative analgesia. Annals of critical care. 2019;(4):9-33 (In Russ). [Овечкин А.М., Баялиева А.Ж., Ежевская А.А., и др. Послеоперационное обезболивание. Клинические рекомендации. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2019;(4):9-33]. DOI:10.21320/1818-474X-2019-4-9-33.

6. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57. DOI:10.1016/j.jpain.2015.12.008.

7. Gregory J, McGowan L. An examination of the prevalence of acute pain for hospitalised adult patients: a systematic review. J Clin Nurs. 2016;25(5-6):583-98. DOI:10.1111/jocn.13094.

8. Choinière M, Watt-Watson J, Victor JC, et al. Prevalence of and risk factors for persistent postoperative nonanginal pain after cardiac surgery: a 2-year prospective multicentre study. CMAJ. 2014;186(7):213-23. DOI:10.1503/cmaj.131012.

9. Bjørnnes AK, Parry M, Lie I, et al. The impact of an educational pain management booklet intervention on postoperative pain control after cardiac surgery. Eur J Cardiovasc Nurs. 2017;16(1):18-27. DOI:10.1177/1474515116631680.

10. Sousa-Uva M, Head SJ, Milojevic M, et al. 2017 EACTS Guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(1):5-33. DOI:10.1093/ejcts/ezx314.

11. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125(6):1481-92. DOI:10.1016/s0022-5223(03)00125-9.

12. Jamali F, Brocks DR. Clinical pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokinet. 1990;19(3):197-217. DOI:10.2165/00003088-199019030-00004.

13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Кетонал, раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл, ампулы 2 мл [цитировано 20.02.2021. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e14cdb69-8e1f-4b65-b0ae-bc5d6f9f09ba&t=].

14. Rodrigues AD. Impact of CYP2C9 genotype on pharmacokinetics: are all cyclooxygenase inhibitors the same? Drug Metab Dispos. 2005;33(11):1567-75. DOI:10.1124/dmd.105.006452.

15. Zhou SF, Zhou ZW, Huang M. Polymorphisms of human cytochrome P450 2C9 and the functional relevance. Toxicology. 2010;278(2):165-88. DOI:10.1016/j.tox.2009.08.013.

16. Van Booven D, Marsh S, McLeod H, et al. Cytochrome P450 2C9-CYP2C9. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(4):277-281. DOI:10.1097/FPC.0b013e3283349e84.

17. Kulich KR, Madisch A, Pacini F, et al. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) and Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) questionnaire in dyspepsia: a six-country study. Health Qual Life Outcomes. 2008;31(6):12. DOI:10.1186/1477-7525-6-12.

18. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012;120(4):179-84. DOI:10.1159/000339789.

19. Rodriguez S, Gaunt TR, Day IN. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies. Am J Epidemiol. 2009;169(4):505-14. DOI:10.1093/aje/kwn359.

20. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, et al. Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drugrelated gastroduodenal bleeding: role of cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007;133(2):465-71. DOI:10.1053/j.gastro.2007.05.025.

21. Blanco G, Martínez C, Ladero JM, et al. Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet Genomics. 2008;18(1):37-43. DOI:10.1097/FPC.0b013e3282f305a9.

22. Calvo AM, Zupelari-Gonçalves P, Dionísio TJ, et al. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017;6(10):15819. DOI:10.2147/JPR.S138147.

23. Senagore AJ, Champagne BJ, Dosokey E, et al. Pharmacogenetics-guided analgesics in major abdominal surgery: Further benefits within an enhanced recovery protocol. Am J Surg. 2017;213(3):467-72. DOI:10.1016/j.amjsurg.2016.11.008.