Воспаление и коморбидность. Есть ли шансы улучшить прогноз у пациентов с экстремальным сердечно-сосудистым риском?

Обзор содержит современные данные о возможных подходах, направленных на улучшение прогноза у особой категории пациентов, характеризующейся экстремально высоким сердечно-сосудистым риском, а также у пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом в сочетании с коморбидностью, в том числе, и с мультифокальным атеросклерозом. В настоящее время именно для таких пациентов практически отсутствуют специфические рекомендации I класса, направленные на снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Предполагается, что новой терапевтической целью у данной категории больных может быть подавление воспаления. Учитывая важность воспаления в развитии и течении атеросклероза, в последние годы предпринимались неоднократные попытки воздействия на различные компоненты провоспалительного каскада, участвующего в атерогенезе, но далеко не все из них увенчались успехом. Отдельного внимания заслуживает противовоспалительные эффекты колхицина – препарата, способного улучшить сердечно-сосудистые исходы у пациентов с атеросклерозом. В обзоре приведены многочисленные патогенетические и клинические доказательства эффективности колхицина у больных с различными проявлениями атеросклероза. Сделан вывод, что колхицин является наиболее перспективным противовоспалительным препаратом, способным улучшить исходы сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, существует необходимость инициации новых протоколов клинических исследований, направленных на изучение противовоспалительного потенциала колхицина у пациентов с экстремальным сердечно-сосудистым риском.

1. Cardiovascular diseases (CVDs). WHO Fact sheets [cited by May 10, 2020. Avalable from: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).

2. Palladino R, Lee JT, Ashworth M, et al. Associations between multimorbidity, healthcare utilisation and health status: evidence from 16 European countries. Age Ageing. 2016;45(3):431-5. DOI:10.1093/ageing/afw044.

3. Barnett K, Mercer SW, Norbury M, et al. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a cross-sectional study. Lancet. 2012;380(9836):37-43. DOI:10.1016/S0140-6736(12)60240-2.

4. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В., и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и Дислипидемии 2020;1(38):7-42. DOI:10.34687/2219-8202.JAD.2020.01.0002.

5. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. ESC Clinical Practice Guidelines. Eur Heart J. 2020;41(3):407-77. DOI:10.1093/eurheartj/ehz425.

6. Барбараш О.Л., Каретникова В.Н., Кашталап В.В., и др. Новости конгресса Американского колледжа кардиологов в 2020 году. Комплексные Проблемы Сердечно-сосудистых Заболеваний. 2020;9(2):2937. DOI:10.17802/2306-1278-2020-9-2-29-37.

7. Зыков М.В., Кашталап В.В., Быкова И.С., и др. Связь мультиморбидности с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом. Кардиологический Вестник. 2018;2:59-65. DOI:10.17116/cardiobulletin201813259.

8. Barbarash OL, Zykov MV, Pecherina TB, et al. The Prognostic Value of Peripheral Artery Diseases in Patients with ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Disease Markers. 2013;35(6):877-882. DOI:10.1155/2013/487807.

9. Canivell S, Muller O, Gencer B, et al. Prognosis of cardiovascular and non-cardiovascular multimorbidity after acute coronary syndrome. PLoS ONE. 2018;13(4):e0195174. DOI:10.1371/journal.pone.0195174.

10. Antoniades C, Antonopoulos AS, Deanfield J. Imaging residual inflammatory cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(6):748-58. DOI:10.1093/eurheartj/ehz474.

11. Hughes MJ, McGettrick HM, Sapey E. Shared mechanisms of multimorbidity in COPD, atherosclerosis and type-2 diabetes: the neutrophil as a potential inflammatory target. Eur Respir Rev. 2020;29(155):190102. DOI:10.1183/16000617.0102-2019.

12. Wu MY, Li CJ, Hou MF, Chu PY. New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis. Int J Mol Sci. 2017;18(10):2034; DOI:10.3390/ijms18102034.

13. Ley K, Miller YI, Hedrick CC. Monocyte and macrophage dynamics during atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011;31(7):1506-16. DOI:10.3390/ijms18102034.

14. Fatkhullina AR, Peshkova IO, Koltsova EK. The Role of Cytokines in the Development of Atherosclerosis. Biochemistry (Mosc). 2016;81(11):1358-70. DOI:10.1134/S0006297916110134.

15. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation. 1995;92(3):657-71. DOI:10.1161/01.cir.92.3.657.

16. Redgrave JN, Gallagher PJ, Lovett JK, Rothwell PM. Critical cap thickness and rupture in symptomatic carotid plaques. Stroke. 2008;39(6):1722-9. DOI:10.1161/STROKEAHA.107.507988.

17. Stefanadis C, Antoniou CK, Tsiachris D, Pietri P. Coronary Atherosclerotic Vulnerable Plaque: Current Perspectives. J Am Heart Assoc. 2017;6(3):e005543. DOI:10.1161/JAHA.117.005543.

18. Andrés V, Pello OM, Silvestre-Roig C. Macrophage proliferation and apoptosis in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol. 2012;23(5):429-38. DOI:10.1097/MOL.0b013e328357a379.

19. Ramji DP, Davies TS. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets. Cytokine Growth Factor Rev. 2015;26(6):673-85. DOI:10.1016/j.cytogfr.2015.04.003.

20. Mallat Z, Corbaz A, Scoazec A, et al. Interleukin-18/interleukin-18 binding protein signaling modulates atherosclerotic lesion development and stability. Circ Res. 2001;89(7):E41-45. DOI:10.1161/hh1901.098735.

21. Hansson GK, Libby P, Tabas I. Inflammation and plaque vulnerability. J Intern Med. 2015;278(5):483-93. Doi:10.1111/joim.12406.

22. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med. 2005;352(1):20-8. DOI:10.1056/NEJMoa042378.

23. Zamani P, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study. J Am Heart Assoc. 2013;2(1):e003103. DOI:https://doi.org/10.1161/JAHA.112.003103.

24. Maradit-Kremers H, Crowson CS, Nicola PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum. 2005;52(2):402-11. DOI:10.1002/art.20853.

25. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000;342(12):836-43. DOI:10.1056/NEJM200003233421202.

26. Danesh J, Kaptoge S, Mann AG, et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med. 2008;5(4):e78. DOI:10.1371/journal.pmed.0050078.

27. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant metaanalysis. Lancet. 2010;375(9709):132-40. DOI:10.1016/S0140-6736(09)61717-7.

28. Arenillas JF, Alvarez-Sabín J, Molina CA, et al. C-reactive protein predicts further ischemic events in first-ever transient ischemic attack or stroke patients with intracranial large-artery occlusive disease. Stroke. 2003;34(10):2463-8. DOI: 10.1161/01.STR.0000089920.93927.A7.

29. Schlager O, Exner M, Mlekusch W, et al. C-reactive protein predicts future cardiovascular events in patients with carotid stenosis. Stroke. 2007;38(4):1263-8. DOI:10.1161/01.STR.0000259890.18354.d2.

30. Sayed N, Huang Y, Nguyen K, et al. An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging. Nat Aging. 2021;1:598615. DOI:10.1038/s43587-021-00082-y.

31. Giugliano GR, Giugliano RP, Gibson CM, Kuntz RE. Meta-analysis of corticosteroid treatment in acute myocardial infarction. Am J Cardiol. 2003;91(9):e1055-9. DOI: 10.1016/S0002-9149(03) 00148-6.

32. Vogel RA, Forrester JS. Cooling off hot hearts: a specific therapy for vulnerable plaque? J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e411-2. DOI:10.1016/j.jacc.2012.10.026.

33. Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J, et al. Long-term cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drug use according to time passed after first-time myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation. 2012;126(16):e1955-63. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.112607.

34. Armstrong PW, Granger CB, Adams PX, et al. The Pexelizumab for acute stelevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2007;297(1):e43-51. DOI:10.1001/jama.297.1.43.

35. Nicholls SJ, Kastelein JJ, Schwartz GG, et al. Varespladib and cardiovascular events in patients with an acute coronary syndrome: the VISTA-16 randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(3):e25262. DOI:10.1001/jama.2013.282836.

36. O'Donoghue ML, Braunwald E, White HD, et al. Effect of darapladib on major coronary events after an acute coronary syndrome: the SOLID-TIMI 52 randomized clinical trial. JAMA. 2014;312(10):e1006-15. DOI:10.1001/jama.2014.11061.

37. Tardif JC, Tanguay JF, Wright SR, et al. Effects of the P-selectin antagonist inclacumab on myocardial damage after percutaneous coronary intervention for non ST-segment elevation myocardial infarction: results of the SELECT-ACS trial. J Am Coll Cardiol. 2013;61(20):e2048-55. DOI:10.1016/j.jacc.2013.03.003.

38. O'Donoghue ML, Glaser R, Cavender MA, et al. Effect of losmapimod on cardiovascular outcomes in patients hospitalized with acute myocardial infarction: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(15):1591-9. DOI:10.1001/jama.2016.3609.

39. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-31. DOI:10.1056/NEJMoa1707914.

40. Elkins J, Veltkamp R, Montaner J, et al. Safety and efficacy of natalizumab in patients with acute ischaemic stroke (ACTION): a randomised, placebo-controlled, doubleblind phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16(3):217-26. DOI:10.1016/S1474-4422(16)30357-X.

41. Enlimomab Acute Stroke Trial Investigators. Use of anti-ICAM-1 therapy in ischemic stroke: results of the Enlimomab Acute Stroke Trial. Neurology. 2001;57(8):1428-34. DOI:10.1212/wnl.57.8.1428.

42. Krams M, Lees KR, Hacke W, et al. Acute Stroke Therapy by Inhibition of Neutrophils (ASTIN): an adaptive dose-response study of UK-279,276 in acute ischemic stroke. Stroke. 2003;34(11):25438. DOI:10.1161/01.STR.0000092527.33910.89.

43. Cocco G, Chu DC, Pandolfi S. Colchicine in clinical medicine. A guide for internists. Eur J Intern Med. 2010;21(6):503-8. DOI:10.1016/j.ejim.2010.09.010.

44. Ватутин Н.Т., Смирнова А.С., Целикова Е.О. Новые возможности в терапии сердечно-сосудистой патологии с использованием колхицина. Архивъ Внутренней Медицины. 2016;3(29):19-24. DOI:10.20514/2226-6704-2016-6-3-19-24.

45. Chia EW, Grainger R, Harper JL. Colchicine suppresses neutrophil superoxide production in a murine model of gouty arthritis: a rationale for use of low-dose colchicine. Br J Pharmacol. 2008;153(6):1288-95. DOI:10.1038/bjp.2008.20.

46. Алекберова З.С., Барскова В.Г. Колхицин в ревматологии вчера и сегодня. Будет ли завтра? Современная Ревматология. 2010;4(2):25-9. DOI:10.14412/1996-7012-2010-598.

47. Marques-da-Silva C, Chaves M, Castro N, et al. Colchicine inhibits cationic dye uptake induced by ATP in P2X2 and P2X7 receptor-expressing cells: implications for its therapeutic action. Br J Pharmacol. 2011;163(5):912-26. DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01254.x.

48. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Mechanism of Action of Colchicine in the Treatment of Gout. Clin Ther. 2014;36(10):1465-79. DOI:10.1016/j.clinthera.2014.07.017.

49. Misawa T, Takahama M, Kozaki T, et al. Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria promotes activation of the NLRP3 inflammasome. Nat Immunol. 2013;14(5):454-60. DOI:10.1038/ni.2550.

50. Wang Y, Viollet B, Terkeltaub R, Liu-Bryan R. AMP-activated protein kinase suppresses urate crystalinduced inflammation and transduces colchicine effects in macrophages. Ann Rheum Dis. 2016;75(1):286-94. DOI:10.1136/annrheumdis-2014-206074.

51. Menche D, Israel A, Karpatkin S. Platelets and Microtubules. Effect of colchicine and D2 O on platelet aggregation and release induced by calcium ionophore A23187. J Clin Invest. 1980;66(2):284-91. DOI: 10.1172/JCI109855.

52. Hollander W, Paddock J, Nagraj S, et al. Effects of anticalcifying and anti-fibrotic drugs on pre-established atherosclerosis in the rabbit. Atherosclerosis. 1979;33(1):111e123. DOI:10.1016/00219150(79)90202-8.

53. Crittenden DB, Lehmann RA, Schneck L, et al. Colchicine use is associated with decreased prevalence of myocardial infarction in patients with gout. J Rheumatol. 2012;39(7):1458-64. DOI:10.3899/jrheum.111533.

54. Solomon DH, Liu CC, Kuo IH, et al. Effects of colchicine on risk of cardiovascular events and mortality among patients with gout: a cohort study using electronic medical records linked with Medicare claims. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1674-9. DOI:10.1136/annrheumdis-2015-207984.

55. Deftereos S, Giannopoulos G, Kossyvakis C, et al. Colchicine for prevention of early atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol. 2012;60(18):1790-6. DOI:10.1016/j.jacc.2012.07.031.

56. Deftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V, et al. Antiinflammatory treatment with colchicine in stable chronic heart failure: a prospective, randomized study. JACC Heart Fail. 2014;2(2):131-7. DOI:10.1016/j.jchf.2013.11.006.

57. Nidorf M, Thompson PL. Effect of colchicine (0.5 mg twice daily) on high-sensitivity C-reactive protein independent of aspirin and atorvastatin in patients with stable coronary artery disease. Am J Cardiol. 2007;99(6):805-7. DOI:10.1016/j.amjcard.2006.10.039.

58. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Lowdose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-10. DOI:10.1016/j.jacc.2012.10.027.

59. O'Keefe JH, McCallister BD, Bateman TM. Ineffectiveness of colchicine for the prevention of restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1992;19(7):1597e1600. DOI:10.1016/07351097(92)90624-v.

60. Deftereos S, Giannopoulos G, Angelidis C, et al. Anti-inflammatory treatment with colchicine in acute myocardial infarction: a pilot study. Circulation. 2015;132(15):1395-403. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.017611.

61. Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine After Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-505. DOI:10.1056/NEJMoa1912388.

62. Imazio COACS colchicine for acute coronary syndromes; 2013 (NCT01906749) [cited by May 10, 2020. Avalable from: https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01906749.

63. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-47. DOI:10.1056/NEJMoa2021372.

64. Colchicine and spironolactone in patients with STEMI/SYNERGY stent Registry (CLEARSYNERGY; NCT03048825) [cited by May 10, 2020. Avalable from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03048825.

65. Colchicine for prevention of vascular inflammation in non-cardio embolic stroke (CONVINCE; NCT02898610) [cited by May 10, 2020. Avalable from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02898610.

66. Hemkens LG, Ewald H, Gloy VL, et al. Colchicine for prevention of cardiovascular events. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016(1):CD011047. DOI:10.1002/14651858.CD011047.pub2.

67. Verma S, Eikelboom JW, Nidorf SM, et al. Colchicine in cardiac disease: a systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2015;15:1. DOI:10.1186/s12872015-0068-3.

68. Khandkar C, Khandkar C, Vaidya K, Patel S. Colchicine for Stroke Prevention: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Ther. 2019;41(3):582-90. DOI:10.1016/j.clinthera.2019.02.003.