Опыт клинического применения отечественного антиаритмического препарата III класса для медикаментозной кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий: результаты многоцентрового исследования. Часть 2: оценка безопасности лечения

Цель. Изучить эффективность и безопасность применения препарата Рефралон в клинической практике.

Материал и методы. В ретроспективное многоцентровое когортное исследование по оценке эффективности и безопасности применения препарата в дозе до 30 мкг/кг для купирования фибрилляции предсердий (ФП) и трепетания предсердий (ТП) в период 24.06.2014 г. По 24.06.2019 г. включены 727 больных: 451 пациентов первичного клинического центра и 276 больных других медицинских центров. Проведена оценка параметров безопасности лечения Рефралоном.

Результаты. Восстановление синусового ритма было достигнуто в 53,6% случаев после введения препарата в дозе 10 мкг/кг, в 73% – после увеличения дозы до 20 мкг/кг и в 91,6% – при наращивании дозы до максимальной разрешенной 30 мкг/кг. В ходе исследования не зарегистрировано ни одного летального исхода, случая развития острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта/транзиторной ишемической атаки. Асистолия продолжительностью >3,0 сек была зарегистрирована у 35 из 727 больных (5%). У пациентов первичного центра асистолия была зарегистрирована в 5% случаев (24 из 451); у пациентов других медицинских центров – в 4% (11 из 276); 95% доверительный интервал (ДИ) [-0,09; 0,113]. Паузы >5,0 сек зарегистрированы у 1,7% больных, у которых в дальнейшем отмечены клинические проявления синдрома слабости синусового узла, потребовавшие плановой имплантации постоянного электрокардиостимулятора. Клинически значимые нарушения проводимости (представлены исключительно синусовой брадикардией) были отмечены в 7% случаев (53 из 727), в том числе, у 8% (37 из 451) больных, госпитализированных в первичный центр, и у 6% больных других медицинских центров (17 из 276); 95%ДИ: [-0,1; 0,15]). В 0,14% случаев синусовая брадикардия сопровождалась клиническими проявлениями, потребовавшими введения атропина. Клинически значимые желудочковые аритмии были зарегистрированы у 12 из 727 пациентов (1,7%). Среди пациентов первичного центра они отмечены у 9 из 451 больных (2%). Среди пациентов других медицинских центров – у 3 из 276 больных (1%). 95%ДИ составил [-0,06; 0,08]. Во всех случаях значимые желудочковые аритмии были представлены тахикардией типа Torsade de pointes, которая развивалась на фоне чрезмерного удлинения интервала QT. Увеличение продолжительности интервала QTc >500 мс зарегистрировано у 138 из 727 больных (19%). Среди больных первичного центра – в 21% случаев (95 из 451). Среди пациентов других стационаров – в 16% случаев (43 из 276), 95%ДИ: [-0,13; 0,24].

Заключение. Применение Рефралона для купирования ФП и ТП в клинической практике относительно безопасно. Потенциальный риск желудочкового аритмогенного действия указывает на необходимость соблюдения мер предосторожности при использовании препарата. Показатели безопасности применения рефралона в других медицинских центрах не уступают результатам первичного клинического центра, обладающего наибольшим опытом использования препарата.

1. Буланова Н.А., Стажадзе Л.Л., Алексеева Л.А., и др. Распространенность фибрилляции предсердий у больных, наблюдаемых в условиях поликлиники. Кардиология. 2011;51(12):29-35.

2. Shkolnikova MA, Zhdanov DA, Ildarova RA, et al. Atrial fibrillation among russian men and women aged 55 years and older: prevalence, mortality, and associations with biomarkers in a populationbased study. J Geriatr Cardiol. 2020;17(2):74-84. DOI:10.11909/j.issn.1671-5411.2020.02.002.

3. Boytsov SA, Demkina AE, Oshchepkova EV, et al. Progress and problems of practical cardiology in Russia at the present stage. Kardiologiia. 2019; 59(3): 53-59. (In Russ.) [Бойцов С.А., Демкина А.Е., Ощепкова Е.В., и др. Достижения и проблемы практической кардиологии в россии на современном этапе. Кардиология. 2019;59(3):53-9]. DOI:10.18087/cardio.2019.3.10242.

4. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace. 2016;18(11):1609-78. DOI:10.1093/europace/euw295.

5. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2014;64(21):247-78. DOI:10.1161/CIR.0000000000000040.

6. Голицын С.П., Панченко Е.П., Кропачева Е.С. и соавт. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Евразийский Кардиологический Журнал. 2019;(4): 4-85.

7. Camm AJ. Hopes and disappointments with antiarrhythmic drugs. Int J Cardiol. 2017;237:71-4 DOI:10.1016/j.ijcard.2017.03.056.

8. Юричева Ю.А., Соколов С.Ф., Голицын С.П., и др. Новый антиаритмический препарат III класса ниферидил как эффективное средство восстановления синусового ритма при персистирующей форме мерцательной аритмии. Вестник Аритмологии. 2012;70(70):32-43.

9. Майков Е.Б., Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю., и др. Рефралон (ниферидил) – новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический Архив. 2015;87(1):38-48. DOI: 10.17116/terarkh201587138-48.

10. Миронов Н.Ю., Влодзяновский В.В., Юричева Ю.А., и др. Проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности электрической и медикаментозной кардиоверсии при персистирующей фибрилляции предсердий. Часть 1: методология исследования и оценка эффективности. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2018;14(5):664-9. DOI:10.20996/1819-6446-2018-14-5-664-669.

11. Миронов Н.Ю., Влодзяновский В.В., Юричева Ю.А., и и др. Проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности электрической и медикаментозной кардиоверсии при персистирующей фибрилляции предсердий. Часть 2: оценка безопасности. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2018;14(6):826-30. DOI:10.20996/1819-6446-2018-14-6-826-830.

12. Миронов Н.Ю., Юричева Ю.А., Влодзяновский В.В., и др. Опыт клинического применения отечественного антиаритмического препарата III класса для медикаментозной кардиоверсии фибрилляции и трепетания предсердий: результаты многоцентрового исследования. Часть 1: методология исследования и оценка эффективности. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021;17(2):193-9. DOI:10.20996/1819-6446-2021-03-05.

13. Freemantle N, Lafuente-Lafuente C, Mitchell S et al. Mixed treatment comparison of dronedarone, amiodarone, sotalol, flecainide, and propafenone, for the management of atrial fibrillation. Europace. 2011;13(3):329-45. DOI:10.1093/europace/euq450.

14. Trinkley KE, Page RL 2nd, Lien H, et al. QT interval prolongation and the risk of torsades de pointes: essentials for clinicians. Curr Med Res Opin. 2013;29(12):1719-26. DOI:10.1185/03007995.2013.840568.

15. Акрамова Э.Г. Дисперсия интервала QT при холтеровском мониторировании у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой. Клиническая Медицина. 2012;90(1):25-8.

16. Акрамова Э.Г. Клиническое значение исследования сердца у больных ХОБЛ. Российский кардиологический журнал. 2012;17(1):41-7. DOI:10.15829/1560-4071-2012-1-41-47.

17. Kirchhof CJ, Allessie MA. Sinus node automaticity during atrial fibrillation in isolated rabbit hearts. Circulation. 1992;86(1):263-71. DOI:10.1161/01.CIR.86.1.263.

18. Abramochkin DV, Kuzmin VS, Rosenshtraukh LV. A new class III antiarrhythmic drug niferidil prolongs action potentials in guinea pig atrial myocardium via inhibition of rapid delayed rectifier. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2017;31(5-6):525-33. DOI:10.1007/s10557-017-6762-x.

19. Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф., и др. Электрофизиологические эффекты и противоаритмическая активность нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Экспериментальная и Клиническая Фармакология. 2012;75(10):16-21.

20. Миронова Е.С., Миронова Н.А., Шарф Т.В., и др. Аутоантитела к М2-холинорецепторам как потенциальный фактор развития аритмии у больных пароксизмальной формой фибрилляции предсердий. Терапевтический Архив. 2019;91(9):101-7. DOI:10.26442/00403660.2019.09.000280].

21. Zimetbaum P. Antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation. Circulation. 2012;125(2):381-9. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.019927.

22. Миронова Е.С., Миронов Н.Ю., Миронова Н.А., и др. Электрофизиологические параметры сердца и результаты противоаритмического лечения у больных с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий, идиопатической и в сочетании с гипертонической болезнью. Кардиология. 2019;59(8):39-46. DOI:10.18087/cardio.2019.8.n644.

23. Waldo AL, Feld GK. Inter-relationships of atrial fibrillation and atrial flutter mechanisms and clinical implications. J Am Coll Cardiol. 2008;51(8):779-86. DOI:10.1016/j.jacc.2007.08.066.