Фармакогенетические аспекты послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных кардиохирургического профиля

Цель. Оценка влияния полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C8 на эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных ИБС после кардиохирургических вмешательств.

Материал и методы. В исследование было включено 90 больных с установленным диагнозом ишемической болезни сердца после кардиохирургических вмешательств. Послеоперационное обезболивание проводилось кетопрофеном в дозе 100 мг внутримышечно 2 р/сут в течение 5 дней. Интенсивность болевого синдрома оценивалась с помощью цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ). Выраженность диспепсии оценивали с помощью опросника «Шкала оценки гастроэнтерологических симптомов» (Gastrointestinal Symptom Rating Scale). ДНК выделяли из венозной крови с помощью автоматизированной системы. Однонуклеотидные полиморфизмы CYP2C8 (C>T) rs11572080, CYP2D6*4 (1846G>A) rs3892097 определялись с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Результаты. У пациентов с генотипами GA и GG по аллельному варианту CYP2D6*4 выявлены статистически значимые различия по интенсивности болевого синдрома на фоне обезболивания кетопрофеном на 4-е и 5-е сут послеоперационного периода: 3,91±2,17 и 4,95±1,8 баллов (р=0,04), 3,52±1,95 и 4,5±1,7 баллов (р=0,04) у больных с генотипами GA и GG на 4-е и 5-е сут соответственно. У пациентов с генотипом СТ по аллельному варианту CYP2C8 rs11572080 выраженность диспепсии на фоне обезболивания кетопрофеном оказалась статистически значимо больше, чем у больных с генотипом СС: 22,67±7,64 и 18,97±4,25 баллов соответственно.

Заключение. У пациентов с генотипом GA по аллельному варианту CYP2D6*4 отмечена более низкая интенсивность болевого синдрома, чем у носителей генотипа GG. У больных с генотипом СТ по аллельному варианту CYP2C8 rs11572080 выявлена более выраженная диспепсия, чем у носителей генотипа СС.

1. Guimarães-Pereira L, Reis P, Abelha F, et al. Persistent postoperative pain after cardiac surgery: a systematic review with meta-analysis regarding incidence and pain intensity. Pain. 2017;158(10):1869-85. FDOI:10.1097/j.pain.0000000000000997

2. Guimarães-Pereira L, Farinha F, Azevedo L, et al. Persistent Postoperative Pain after Cardiac Surgery: Incidence, Characterization, Associated Factors and its impact in Quality of Life. Eur J Pain. 2016;20(9):1433-42. DOI:10.1002/ejp.866.

3. Овечкин А. М., Баялиева А.Ж., Ежевская А.А., и др. Послеоперационное обезболивание. Клинические рекомендации. Вестник Интенсивной Терапии им. А.И. Салтанова. 2019;(4):9-33. DOI: 10.21320/1818-474X-2019-4-9-33.

4. Sousa-Uva M, Head SJ, Milojevic M, et al. 2017 EACTS Guidelines on perioperative medication in adult cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(1):5-33. DOI:10.1093/ejcts/ezx314.

5. Zafar F, Shoaib MH, Yousuf RI, et al. Pharmacokinetic and bioequivalence studies of fast dispersible ketoprofen tablets in healthy volunteers. Pak J Pharm Sci. 2017;30(4):1239-44.

6. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Кетонал, раствор для внутривенного и внутримышечного введения 50 мг/мл, ампулы 2 мл [цитировано 20.02.2021]. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=e14cdb69-8e1f-4b65-b0ae-bc5d6f9f09ba&t=.

7. Manikandan P, Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018;19(1):38-54. DOI:10.2174/1389450118666170125144557.

8. Theken KN, Lee CR, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC) for CYP2C9 and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacol Ther. 2020;108(2):191-200. DOI:10.1002/cpt.1830.

9. Tornio A, Backman JT. Cytochrome P450 in Pharmacogenetics: An Update. Adv Pharmacol. 2018;83:3-32. DOI:10.1016/bs.apha.2018.04.007.

10. Lazarska KE, Dekker SJ, Vermeulen NP, Commandeur JN. Effect of UGT2B7*2 and CYP2C8*4 polymorphisms on diclofenac metabolism. Toxicol Lett. 2018;284:70-8. DOI:10.1016/j.toxlet.2017.11.038.

11. Hou X, Zhou J, Yu S, et al. Differences in the In Vivo and In Vitro Metabolism of Imrecoxib in Humans: Formation of the Rate-Limiting Aldehyde Intermediate. Drug Metab Dispos. 2018;46(9):1320-8. DOI:10.1124/dmd.118.081182.

12. Kokki H. Ketoprofen pharmacokinetics, efficacy, and tolerability in pediatric patients. Paediatr Drugs. 2010;12(5):313-29. DOI:10.2165/11534910-000000000-00000.

13. Морозова Т.Е., Шацкий Д.А., Ших Н.В., и др. Оценка влияния полиморфизмов CYP2C9*2, CYP2C9*3 на эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания кетопрофеном у больных после кардиохирургических вмешательств. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021;17(4):570-75. DOI:10.20996/1819-6446-2021-08-12.

14. Chou R, Gordon DB, de Leon-Casasola OA, et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists' Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain. 2016;17(2):131-57. DOI:10.1016/j.jpain.2015.12.008.

15. Kulich KR, Madisch A, Pacini F, et al. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) and Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) questionnaire in dyspepsia: a six-country study. Health Qual Life Outcomes. 2008;31(6):12. DOI:10.1186/1477-7525-6-12.

16. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin Pract. 2012;120(4):179-84. DOI:10.1159/000339789

17. Namipashaki A, Razaghi-Moghadam Z, Ansari-Pour N. The Essentiality of Reporting Hardy-Weinberg Equilibrium Calculations in Population-Based Genetic Association Studies. Cell J. 2015;17(2):187-92. DOI:10.22074/cellj.2016.3711

18. Zajic SC, Jarvis JP, Zhang P, et al. Individuals with CYP2C8 and CYP2C9 reduced metabolism haplotypes self-adjusted ibuprofen dose in the Coriell Personalized Medicine Collaborative. Pharmacogenet Genomics. 2019;29(3):49-57. DOI:10.1097/FPC.0000000000000364.

19. Calvo AM, Zupelari-Gonçalves P, Dionísio TJ, et al. Efficacy of piroxicam for postoperative pain after lower third molar surgery associated with CYP2C8*3 and CYP2C9. J Pain Res. 2017;10:1581-9. DOI:10.2147/JPR.S138147.

20. Siu YA, Hao MH, Dixit V, Lai WG. Celecoxib is a substrate of CYP2D6: Impact on celecoxib metabolism in individuals with CYP2C9*3 variants. Drug Metab Pharmacokinet. 2018;33(5):219-27. DOI:10.1016/j.dmpk.2018.06.001.