Генетический полиморфизм бета1-адренорецепторов и влияние на клиническую эффективность бета-адреноблокаторов

Бета-адреноблокаторы (БАБ) представляют собой ценный класс кардиоваскулярных препаратов и широко применяются в лечении артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН), аритмий сердца, значимо улучшая прогноз пациентов. Вместе с тем клиническая эффективность БАБ во многом зависит от генетического полиморфизма бета1-адренорецепторов (ADRB1). Целью обзора явился систематический анализ научных данных фармакогенетических исследований о роли полиморфизма бета1-адренорецепторов в клинической эффективности БАБ при лечении АГ, ХСН, фибрилляции предсердий. Использованы результаты клинических исследований и мета-анализов. Наибольшее значение имеет генетический полиморфизм ADRB1 по двум локусам – Arg389Gly и Ser49Gly; встречаемость вариантных и менее функционально активных аллелей Gly389 и Gly49 у европейцев достигает 27% и 15% соответственно. У носителей вариантных аллелей Gly389 и Gly49 наблюдался сниженный гипотензивный эффект применения БАБ, а в исследованиях отдаленной эффективности носительство вариантных аллелей сопровождалось повышением частоты и риска неблагоприятных исходов АГ. Носительство дикого генотипа Arg389Arg определено как предиктор хорошего ответа на БАБ при АГ. В фармакогенетических исследованиях получил подтверждение сниженный эффект влияния БАБ на ремоделирование миокарда у пациентов с ХСН с носительством вариантного аллеля Gly389. По данным двух мета-анализов клинических исследований с применением БАБ у пациентов с ХСН частота увеличения фракции выброса левого желудочка была статистически значимо выше у носителей дикого генотипа Arg389Arg (отношение рисков 1,83, р=0,001). Напротив, при фибрилляции предсердий контроль частоты ритма на фоне приема БАБ достигался лучше в присутствии вариантного аллеля Gly389 с «потерей функции». Значение полиморфного аллеля Gly49 в эффективности БАБ оказалось менее очевидным и противоречивым. Тем не менее, в исследованиях более выраженный клинический эффект БАБ наблюдался у носителей дикого генотипа Ser49Ser, а также у носителей гаплотипа Ser49Ser/Arg389Arg. Таким образом, генетический полиморфизм ADRB1 может быть еще одним важным предиктором эффективности БАБ в клинической практике, что необходимо учитывать при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

1. Hollenberg NK. The role of beta-blockers as a cornerstone of cardiovascular therapy. Am J Hypertens. 2005;18(12 Pt 2):165S-168S. DOI:10.1016/j.amjhyper.2005.09.010.

2. Nonen S, Azuma J, Fujio Y. Pharmacogenomics of adrenergic receptors; from hypertension to heart failure. Open Hypertens J. 2010;3:14-20. DOI:10.2174/1876526201003010014.

3. Moore JD, Mason DA, Green SA, et al. Racial differences in the frequencies of cardiac β1-adrenergic receptor polymorphisms: analysis of c145A>G and c1165G>C. Hum Mut 1999;14(3):271. DOI:10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:3<271::AID-HUMU14>3.0.CO;2-Q.

4. Mason DA, Moore JD, Green SA, Liggett SB. A gain-of-function polymorphism in a G-protein coupling domain of the human β1-adrenergic receptor. J Biol Chem. 1999;274(18):12670-4. DOI:10.1074/jbc.274.18.12670.

5. Bruck H, Leineweber K, Temme T, et al. The Arg389Gly beta1-adrenoceptor polymorphism and catecholamine effects on plasma-renin activity. JACC. 2005;46(11):2111-5. DOI:10.1016/j.jacc.2005.08.041.

6. Levin MC, Marullo S, Muntaner O, et al. The myocardium-protective Gly-49 variant of the beta 1-adrenergic receptor exhibits constitutive activity and increased desensitization and down-regulation. J Biol Chem. 2002;277(34):30429-35. DOI:10.1074/jbc.M200681200.

7. O'Shaughnessy KM, Fu B, Dickerson C, et al. The gain-of-function G389R variant of the beta1-adrenoceptor does not influence blood pressure or heart rate response to beta-blockade in hypertensive subjects. Clin Sci (Lond). 2000;99(3):233-8. DOI:10.1042/cs0990233.

8. Sofowora GG, Dishy V, Muszkat M, et al. A common β1-adrenergic receptor polymorphism (Arg389Gly) affects blood pressure response to β-blockade. Clin Pharmacol Ther. 2003;73(4):366-71. DOI:10.1016/s0009-9236(02)17734-4.

9. Liu J, Liu ZQ, Tan ZR, et al. Gly389Arg polymorphism of β1-adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003;74(4):372-9. DOI:10.1067/S0009-9236(03)00224-8.

10. Johnson JA, Zineh I, Puckett BJ, et al. Beta1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol. Clin Pharmacol Ther. 2003;74(1):44-52. DOI:10.1016/S0009-9236(03)00068-7.

11. Liu J, Liu ZQ, Yu BN, et al. Вeta1-adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(1):23-32. DOI:10.1016/j.clpt.2006.03.004.

12. Sehrt D, Meineke I, Tzvetkov M, et al. Carvedilol pharmacokinetics and pharmacodynamics in relation to CYP2D6 and ADRB pharmacogenetics. Pharmacogenomics. 2011;12(6):783-95. DOI:10.2217/pgs.11.20.

13. Si D, Wang J, Xu Y, et al. Association of common polymorphisms in β1-adrenergic receptor with antihypertensive response to carvedilol. J Cardiovasc Pharmacol. 2014;64(4):306-9. DOI:10.1097/FJC.0000000000000119.

14. Suonsyrjä T, Donner K, Hannila-Handelberg T, et al. Common genetic variation of beta1- and beta2- adrenergic receptor and response to four classes of antihypertensive treatment. Pharmacogenet Genomics. 2010;20(5):342-5. DOI:10.1097/FPC.0b013e328338e1b8.

15. Pacanowski MA, Gong Y, Cooper-DeHoff RM, et al., on behalf of For the INVEST Investigators. β- adrenergic receptor gene polymorphisms and β-blocker treatment outcomes in hypertension. Clin Pharmacol Ther. 2008; 84(6):715-21. DOI:10.1038/clpt.2008.139.

16. Magvanjav O, McDonough CW, Gong Y, et al., NINDS SiGN (Stroke Genetics Network). Pharmacogenetic associations of β1-adrenergic receptor polymorphisms with cardiovascular outcomes in the SPS3 Trial (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes). Stroke. 2017;48(5):1337-43. DOI:10.1161/STROKEAHA.116.015936.

17. Borjesson M, Magnusson Y, Hjalmarson A, Andersson B. A novel polymorphism in the gene coding for the beta(1)-adrenergic receptor associated with survival in patients with heart failure. Eur Heart J. 2000;21(22):1853-8. DOI:10.1053/euhj.1999.

18. Magnusson Y, Levin MC, Eggertsen R, et al. Ser49Gly of beta1-adrenergic receptor is associated with effective beta-blocker dose in dilated cardiomyopathy. Clin Pharmacol Ther. 2005;78(3):221-31. DOI:10.1016/j.clpt.2005.06.004.

19. White HL, de Boer RA, Maqbool A, et al. An evaluation of the beta1-adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study. Eur J Heart Fail. 2003;5(4):463- 8. DOI:10.1016/s1388-9842(03)00044-8.

20. Liggett SB, Mialet-Perez J, Thaneemit-Chen S, et al. A polymorphism within a conserved beta(1)-adrenergic receptor motif alters cardiac function and beta-blocker response in human heart failure. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(30):11288-93. DOI:10.1073/pnas.0509937103.

21. Fiuzat M, Neely ML, Starr AZ, et al. Association between adrenergic receptor genotypes and betablocker dose in heart failure patients: analysis from the HF-ACTION DNA substudy. Eur J Heart Fail. 2013;15(3):258-66. DOI:10.1093/eurjhf/hfs175.

22. Parikh KS, Fiuzat M, Davis G, et al. Dose-Response of Beta-Blockers in Adrenergic Receptor Polymorphism Genotypes. Circ Genom Precis Med. 2018;11(8):e002210. DOI:10.1161/CIRCGEN.117.002210.

23. Kang S, Hong X, Ruan CW, et al. Effects of GRK5 and ADRB1 polymorphisms influence on systolic heart failure. J Transl Med. 2015;13:44. DOI:10.1186/s12967-015-0402-7.

24. Terra SG, Hamilton KK, Pauly DF, et al. Beta1-adrenergic receptor polymorphisms and left ventricular remodeling changes in response to beta-blocker therapy. Pharmacogenet Genomics. 2005;15(4):227-34. DOI:10.1097/01213011-200504000-00006.

25. Terra SG, Pauly DF, Lee CR, et al. Вeta-аdrenergic receptor polymorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/extended release in heart failure. Clin Pharmacol Ther. 2005;77(3):127-37. DOI:10.1016/j.clpt.2004.10.006.

26. Mialet PJ, Rathz DA, Petrashevskaya NN, et al. β1-adrenergic receptor polymorphisms confer differential function and predisposition to heart failure. Nat Med. 2003;9(10):1300-5. DOI:10.1038/nm930.

27. Molenaar P, Chen L, Semmler AB, et al. Human heart beta-adrenoceptors: beta1-adrenoceptor diversification through 'affinity states' and polymorphism. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007;34(10):1020-8. DOI:10.1111/j.1440-1681.2007.04730.x.

28. Chen L, Meyers D, Javorsky G, et al. Arg389Gly-beta1-adrenergic receptors determine improvement in left ventricular systolic function in nonischemic cardiomyopathy patients with heart failure after chronic treatment with carvedilol. Pharmacogenet Genomics. 2007;17(11):941-9. DOI:10.1097/FPC.0b013e3282ef7354.

29. Metra M, Covolo L, Pezzali N, et al. Role of beta-adrenergic receptor gene polymorphisms in the longterm effects of beta-blockade with carvedilol in patients with chronic heart failure. Cardiovasc Drugs Ther. 2010;24(1): 9-60. DOI:10.1007/s10557-010-6220-5.

30. de Groote P, Helbecque N, Lamblin N, et al. Association between beta-1 and beta-2 adrenergic receptor gene polymorphisms and the response to beta-blockade in patients with stable congestive heart failure. Pharmacogenet Genomics. 2005;15(3):137-42. DOI:10.1097/01213011-200503000-00001.

31. Liu WN, Fu KL, Gao HY, et al. β1 adrenergic receptor polymorphisms and heart failure: a meta-analysis on susceptibility, response to β-blocker therapy and prognosis. PLoS One. 2012;7(7):e37659. DOI:10.1371/journal.pone.0037659.

32. Muthumala A, Drenos F, Elliott PM, Humphries SE. Role of β adrenergic receptor polymorphisms in heart failure: Systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2008;10(1):3-13. DOI:10.1016/j.ejheart.2007.11.008.

33. Parvez B, Chopra N, Rowan S, et al. A common β1-adrenergic receptor polymorphism predicts favorable response to rate-control therapy in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;59(1):49-56. DOI:10.1016/j.jacc.2011.08.061.