Поражение сердечно-сосудистой системы у больных с коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2. Часть 1: предикторы развития неблагоприятного прогноза

Введение

Новая коронавирусная инфекция (CoronaVIrus Disease, COVID-19), вызванная SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus 2), стала одной из глобальных проблем современного мирового сообщества. Наиболее частым проявлением COVID-19 является поражение дыхательной системы, однако для этого заболевания характерна высокая активность воспаления и тромботические осложнения, приводящие к полиорганным поражениям.

Одним из наиболее тяжелых последствий COVID-19 является поражение сердечно-сосудистой системы [1], при этом спектр патофизиологических механизмов весьма многообразен: дисрегуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; патологический системный воспалительный ответ; гипоксия; непосредственное действие вируса на миокард с развитием миокардита; поражение сосудов микроциркуляторного русла, прямое повреждающее действие вируса на эндотелий сосудов, в том числе, коронарных артерий; тромботические осложнения вследствие прокоагулянтного и протромбогенного эффектов системного воспаления [2]. Повышение уровня маркеров повреждения миокарда является предиктором тяжелого течения COVID-19. У некоторых пациентов наблюдается экстремальное повышение уровня натрийуретических пептидов [1].

В настоящее время доказано, что для проникновения внутрь клетки коронавирус соединяется с рецептором ангиотензин-превращающего фермента 2 типа (АПФ-2) и после активации способен взаимодействовать с трансмембранной сериновой протеазой-2 (TMPRSS-2). Только после этого вирус способен проходить через мембрану и внедряться в клетки. Избыточная экспрессия АПФ-2 облегчает репликацию вируса [3], а проникновение SARS-CoV-2 в клетку приводит к снижению экспрессии АПФ-2 на ее поверхности и уменьшению процессов превращения ангиотензина II в ангиотензин 1-7. Снижение экспрессии АПФ-2 при COVID-19 может способствовать усилению фиброза миокарда и легочной ткани [4].

Было установлено, что в ответ на повреждение легочной ткани в фолликулярных эндотелиальных клетках II типа наблюдается гиперэкспрессия и выброс различных факторов роста и цитокинов, стимулирующих пролиферацию самих фолликулярных клеток. В очаг повреждения фолликулярные клетки привлекают фибробласты и вызывают их дифференцировку в миофибробласты, ответственные за избыточное накопление коллагеновых волокон в базальных мембранах и интерстиции, что приводит к легочному фиброзу и нарушению газообмена [5][6].

Для коррекции повреждений миокарда при COVID-19 в настоящее время используют препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину) совместно с антагонистами минералкортикоидных рецепторов (спиронолактон). Результаты последних клинических исследований позволяют считать назначение спиронолактона весьма перспективным в лечении пациентов с новой коронавирусной инфекцией [7-10].

Нарушения ритма сердца являются одним из наиболее частых сердечно-сосудистых осложнений новой коронавирусной инфекции. В большинстве случаев у пациентов с COVID-19 диагностируют наджелудочковые нарушения ритма, появление которых ухудшает прогноз больных [1]. К методам первичной и вторичной профилактики нарушений сердечного ритма у пациентов с COVID-19 относят назначение препаратов, обладающих пульсурежающим эффектом: бета-адреноблокаторов и блокатора If-каналов ивабрадина [11].

У ряда пациентов с вирусной пневмонией синусовая тахикардия может сопровождаться гипотонией, которая препятствует назначению бета-адреноблокаторов. Для коррекции синусовой тахикардии у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и гипотонией возможна комбинация сниженной дозировки бета-адреноблокаторов с ивабрадином или временный перевод на терапию только ивабрадином. Инфекция COVID-19 является ограничением для использования многих антиаритмических препаратов как ввиду особенностей течения, так и из-за межлекарственных взаимодействий. Подчеркивается необходимость воздерживаться от длительного приема амиодарона у больных COVID-19 в связи с его потенциальной способностью увеличивать легочный фиброз [12].

Цель данной работы – оценить влияние синусовой тахикардии и сниженной фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) на прогноз пациентов с верифицированным диагнозом новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2.

Материал и методы

В исследование включено 1637 пациентов с верифицированным диагнозом новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, которые проходили стационарное лечение в клинике факультетской терапии №2 Университетской клинической больницы №4 (Сеченовский Университет).

Все больные подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол №04-21 от 18.02.2021 года).

Степень тяжести коронавирусной инфекции оценивалась по объему поражения легочной ткани при проведении компьютерной томографии органов грудной клетки [13].

Неблагоприятное течение коронавирусной инфекции оценивалось по факту пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), применения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и летальному исходу. Синусовой тахикардией считалось превышение ЧСС>90 уд/мин на ЭКГ, снижение ФВ ЛЖ по результатам эхокардиографии было диагностировано при значении показателя менее 50%.

Статистический анализ результатов проводился с использованием программного пакета Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Распространенность признака в популяции выражена в процентном соотношении. Однофакторная логистическая регрессия использовалась для оценки связи между фактором риска и неблагоприятным течением коронавирусной инфекции, отношение шансов рассчитывалось для установления силы связи. Предиктивная способность факторов исследовалась с помощью расчета площади под кривой ROC, стандартной ошибки (SE) и 95% доверительного интервала в программе MedCalc. За уровень статистической значимости был принят p<0,05.

Результаты

Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

При анализе результатов компьютерной томографии органов грудной клетки наиболее частой была 2 степень поражения легких (рис. 1).

Снижение сатурации крови кислородом <95% было диагностировано у 564 (34,5%) больных, нейтропения в общем анализе крови отмечалась у 97 (5,9%) пациентов.

Неблагоприятное течение коронавирусной инфекции отмечалось у 160 (9,8%) пациентов. Наряду с общеизвестными предикторами неблагоприятного течения COVID-19 нами были проанализировано влияние на прогноз дополнительных факторов (синусовая тахикардия, снижение ФВ ЛЖ).

У 341 (20,8%) больных была диагностирована синусовая тахикардия, потребовавшая назначения пульсурежающей терапии. С целью оценки связи между наличием синусовой тахикардии и неблагоприятным течением коронавирусной инфекции была построена однофакторная регрессионная модель, рассчитаны отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) (табл. 2).

Возникновение синусовой тахикардии у пациентов с COVID-19 статистически значимо увеличивало риск летального исхода (ОШ 1,248; ДИ 1,038-1,499; р=0,018), повышало вероятность применения ИВЛ (ОШ 1,451; ДИ 1,168-1,803; р<0,001) и пребывания в ОРИТ (ОШ 1,440; ДИ 1,166-1,778; р<0,001).

У 97 (5,9%) больных во время пребывания в стационаре при проведении эхокардиографии было диагностировано снижение ФВ ЛЖ<50%. С целью оценки связи между сниженной ФВ ЛЖ и неблагоприятным течением коронавирусной инфекции была построена однофакторная регрессионная модель (табл. 3).

Снижение ФВЛЖ менее 50% у пациентов с COVID19 значимо увеличивало риск летального исхода (ОШ 1,744; ДИ 1,348-2,256; р<0,001), повышало вероятность применения ИВЛ (ОШ 1,372; ДИ 1,047-1,797; р=0,022) и пребывания в ОРИТ (ОШ 1,360; ДИ 1,077-1,716; р=0,010).

Обсуждение

В настоящее время доказано, что новая коронавирусная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, может приводить к специфическому поражению сердечно-сосудистой системы и значительно повышает риск неблагоприятных исходов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией [2]. Возникновение синусовой тахикардии является одним из наиболее частых клинических проявлений COVID-19. Стойкая синусовая тахикардия приводит к увеличению потребности миокарда в кислороде, усугубляет имеющуюся гипоксию и способствует декомпенсации деятельности сердечно-сосудистой системы.

В нашей работе было показано, что у каждого пятого пациента с новой коронавирусной инфекцией, госпитализированного в стационар (20,8% пациентов), на ЭКГ регистрировалась стойкая синусовая тахикардия. При проведении однофакторной регрессионной модели было доказано, что синусовая тахикардия статистически значимо увеличивала риск развития летального исхода, применения ИВЛ и пребывания в ОРИТ. Схожие результаты были получены в исследовании V.R. Mani и соавт., которые при ретроспективном анализе карт пациентов с COVID-19 показали, что наличие синусовой тахикардии коррелировало с частотой перевода пациентов на ИВЛ [14]. Wang Y. и соавт. при исследовании ЭКГ 319 пациентов с COVID-19 сделали вывод, что синусовая тахикардия и появление фибрилляции предсердий являются независимыми факторами летального исхода [15].

Можно предположить, что раннее назначение препаратов, снижающих ЧСС, позволит уменьшить негативное влияние синусовой тахикардии на сердечнососудистую систему и улучшит прогноз пациентов. Согласно последним рекомендациям по лечению наджелудочковых тахикардий, препаратами выбора для лечения синусовой тахикардии являются бета-адреноблокаторы и ивабрадин [16].

В течение последних нескольких месяцев появились публикации о позитивном влиянии ивабрадина в лечении пациентов с синусовой тахикардией, в том числе, и успешный опыт применения данного препарата при новой коронавирусной инфекции [17][18]. Ивабрадин – селективный ингибитор If-каналов клеток синоатриального узла, вызывающий снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Препарат входит в европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности [17][18]. Назначение ивабрадина способствует не только урежению ЧСС, но и уменьшает потребность миокарда в кислороде, тем самым предотвращая ишемию миокарда и повышая жизнеспособность кардиомиоцитов. Кроме того, он увеличивает продолжительность диастолы и улучшает коронарный кровоток. Ивабрадин снижает ЧСС почти линейно при интервале дозировки от 0,5 до 24 мг/сут [19] и, что очень важно, препарат не влияет на сократимость миокарда и практически не снижает уровень артериального давления, что имеет большое клиническое значение, позволяя врачам назначать его пациентам с гипотонией.

В нашем исследовании была выявлена высокая прогностическая значимость низкой ФВ ЛЖ в отношении неблагоприятного течения COVID-19. Уменьшение ФВ ЛЖ<50% также статистически значимо увеличивало риск развития летального исхода, применения ИВЛ и пребывания в ОРИТ. У пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, осложненными хронической сердечной недостаточностью и COVID19, существенно увеличивается риск развития острого коронарного синдрома вследствие повышенной вязкости крови при лихорадке, прокоагулянтных эффектов воспаления, дисфункции эндотелиальных клеток [2].

В ряде работ было показано, что уменьшение фиброзных изменений миокарда и легочной ткани может наблюдаться при назначении антагониста минералкортикоидных рецепторов спиронолактона [7-10]. Будучи структурным аналогом стероидных гормонов, спиронолактон и его активный метаболит (канреноат) блокируют андрогенные рецепторы, что приводит к снижению уровня тестостерона и уменьшению экспрессии рецепторов АПФ-2 и TМPRSS-2, оказывая не только противовоспалительное и антифибротическое, но и противовирусное действия в отношении COVID19 [5]. Первые публикации, посвященные спиронолактону, появились более 50 лет назад [20]. В течение длительного времени работа над доказательной базой эффективности препарата была сосредоточена преимущественно на экспериментальных животных и исследованиях in vitro.

Потенциально полезные противовирусные и антифибротические эффекты спиронолактона стали теоретическими предпосылками организации российского исследования БИСКВИТ (Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации) [9], в котором приняли участие 103 пациента с вирусной пневмонией I-II стадии по данным компьютерной томографии (33 больных в группе лечения бромгексином 8 мг 4 р сут и спиронолактоном 50 мг/сут и 70 больных в группе контроля). Анализ данных показал значимо более короткие сроки нормализации температуры (р=0,008) и элиминации вируса (p=0,016) при лечении бромгексином и спиронолактоном по сравнению с группой контроля при отсутствии побочных эффектов.

Параллельно с отечественными специалистами группой итальянских исследователей опубликовано сообщение, в котором спиронолактон рассматривается как препарат профилактики респираторного дистресссиндрома взрослых у пациентов с вирусными пневмониями, вызванными SARS-CoV-2 [10], однако отдаленные результаты влияния спиронолактона на легочный фиброз у пациентов, перенесших COVID-19- ассоциированную пневмонию, до настоящего времени не опубликованы.

Таким образом анализ результатов предыдущих исследований позволяет предположить, что назначение спиронолактона и ивабрадина в комплексной терапии пациентов с COVID-19 позволит уменьшить повреждения сердечно сосудистой системы, улучшить качество жизни пациентов и их прогноз.

В рамках наблюдения 1637 пациентов с верифицированным диагнозом новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, которые проходили стационарное лечение в клинике факультетской терапии №2 Университетской клинической больницы №4 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в группе пациентов с признакам повреждения сердечно-сосудистой системы была оценена эффективность и безопасность назначения пульсурежающей терапии ивабрадином (Раеном®, Гедеон Рихтер) и терапия антагонистом минералокортикоидных рецепторов спиронолактоном (Верошпирон®, Гедеон Рихтер). В настоящее время завершается статистическая обработка результатов.

Ограничения исследования. Наличие синусовой тахикардии при остром течении COVID-19 может быть взаимосвязано с синдромом интоксикации, что нужно учитывать при интерпретации результатов исследования.

Заключение

Появление синусовой тахикардии и сниженной ФВ ЛЖ являются независимыми предикторами неблагоприятного течения COVID-19 в отношении таких факторов, как летальный исход, применение ИВЛ и пребывание пациентов в ОРИТ. Раннее назначение современных препаратов для коррекции поражений миокарда позволит не только улучшить качество жизни пациентов, но и их прогноз.

Отношения и Деятельность. Публикация статьи поддержана компанией Гедеон Рихтер, что никоим образом не повлияло на результаты исследования собственное мнение авторов.
Relationships and Activities. The publication of the article is supported by Gedeon Richter, but it did not affect the results of the study and the authors' own opinion.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Сеченовского Университета.
Funding. The study was performed with the support of the Sechenov University.