Анализ влияния применения комбинированной терапии ривароксабаном в сочетании с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с ишемической болезнью сердца на достижение целевого показателя по снижению смертности от болезней системы кровообращения федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями»

Введение

Во всем мире более 523 млн человек страдают болезнями системы кровообращения (БСК) [1]. Потери населения в связи с БСК достигают почти 18 млн человек ежегодно, что составляет до одной трети среди всех причин смерти и определяет данную группу заболеваний как одну из основных причин смертности [2]. В Российской Федерации БСК занимают первое место в структуре смертности населения. Так, по данным государственной статистики в 2020 г. БСК стали причиной смерти в 43% зарегистрированных случаев, из них более половины случаев (54%) приходилось на ишемическую болезнь сердца (ИБС), 14,4% – на острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и 6,2% – на инфаркт миокарда (ИМ) [3]. В Российской Федерации до 30% среди впервые признанных случаев инвалидности приходится на сердечно-сосудистые заболевания [4]. Помимо высоких затрат системы здравоохранения на лечение и реабилитацию пациентов с БСК, около половины всех расходов от бремени БСК составляют экономические потери из-за высокого уровня инвалидизации и утраты трудоспособности [1][5-7]. Учитывая данное бремя для населения и государства в целом, с 2018 г. в Российской Федерации реализуется федеральная программа «Развитие здравоохранения» (далее Программа), одной из основных задач которой является снижение смертности от БСК к 2024 г. [8].

Для выполнения поставленных задач согласно постановлению Правительства от 30.11.2019 № 1569 «О внесении изменений в государственную программу Российской Федерации «Развитие здравоохранения» (ПП№1569) с 2020 г. были выделены субсидии для 84 субъектов (за исключением г. Москвы) в размере 10,15 млрд рублей ежегодно на период 2020-2022 гг. [9]. Эти средства предназначены для обеспечения лекарственной терапией пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, перенесших ОНМК, ИМ, а также лиц, которым были выполнены сердечно-сосудистые операции (аортокоронарное шунтирование, стентирование коронарных артерий и катетерная аблация) [9][10]. Предоставление терапии в соответствии с ПП№1569 осуществляется по утвержденному перечню лекарственных препаратов, включающих 23 международных непатентованных наименования (МНН), в течение одного года после указанных событий при условии постановки пациента на диспансерный учет по причине одного из указанных выше событий [9][10].

По итогам 2020 г., несмотря на ограничения по доступности плановой медицинской помощи и диспансерному наблюдению в связи с пандемией новой коронавирусной инфекции COVID-19 в стране, более 450 тыс. пациентов получили лекарственные препараты бесплатно согласно ПП№1569 [11]. Соответствующее обеспечение пациентов было решено продлить до 2024 г. [12][13], а 29 июля 2021 г. было опубликовано постановление Правительства, согласно которому доступ к терапии за счет средств Программы получили пациенты и на второй год лечения после постановки на диспансерный учет [14].

Выбор указанных категорий пациентов для обеспечения лекарственной терапией был обусловлен высокими рисками сердечно-сосудистых событий. Наибольший вклад в смертность от БСК вносят хронические заболевания сердечно сосудистой системы [15], так, например, более половины случаев смертей по причине БСК приходится на ИБС [3]. Несмотря на то, что хроническая ИБС отсутствует в перечне нозологий в рамках ПП№1569, часть данных пациентов смогли получить лекарственную терапию по Программе в 2020 г., а именно – пациенты, страдающие ИБС, после ОНМК, ИМ и кардиологических операций [10][16].

В связи со значительным ростом смертности от БСК в 2020 г. целевые показатели Программы, утвержденные в 2017 г., были пересмотрены в сторону их уменьшения. Согласно новой редакции Программы целевой индикатор по снижению смертности от БСК составил 555 случаев на 100 тыс. населения в 2024 г., что на 23% меньше первоначального значения (450 случаев на 100 тыс. чел.) [13]. Несмотря на существенное снижение целевого показателя, задачи по сокращению смертности от БСК и повышению ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет к 2030 г. [17] являются достаточно амбициозными, особенно в условиях значительного увеличения смертности от БСК на 12,3% в 2020 г. по сравнению с 2019 г., когда общая численность смертей по причине БСК составила 938 тыс. чел., или 641 на 100 тыс. населения [3]. Для выполнения поставленных задач по достижению целевых показателей необходимо дальнейшее совершенствование медицинской помощи в части повышения ее доступности и качества для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Принимая во внимание вклад ИБС в общую смертность от БСК, следует продолжить дальнейшее внедрение системы управления сердечно-сосудистыми рисками для таких пациентов, что может быть достигнуто путем расширения возможностей льготного лекарственного обеспечения пациентов. Кроме того, необходимость контроля смертности от ИБС была подчеркнута появлением нового целевого показателя Программы – «Снижение смертности населения от ишемической болезни сердца до 287,3 на 100 тыс. населения к 2024 г.» [13].

Согласно утвержденным в 2020 г. клиническим рекомендациям по лечению ИБС, разработанным Российским кардиологическим обществом, терапия, направленная на профилактику сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС, предполагает назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК), а для пациентов с высоким риском тромботических осложнений1 и низким риском кровотечений рекомендуется усиление антитромботической терапии АСК препаратом антикоагулянтного действия – ривароксабаном [16]. Включение данной терапии в новую редакцию клинических рекомендаций было обусловлено положительными результатами двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) III фазы COMPASS, в котором ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 р/сут в комбинации с АСК продемонстрировал высокую эффективность в отношении первичной конечной точки исследования, показав статистически значимое снижение относительного риска сердечнососудистой смерти, инсульта и ИМ на 24% в сравнении с монотерапией АСК (относительный риск [ОР] 0,76, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,66-0,86, р<0,001) [18]. В то же время наблюдалось статистически значимое снижение риска смерти по причине БСК на 22% (ОР 0,78, 95% ДИ 0,64-0,96, р=0,02) и риска инсульта – на 42 % (ОР 0,58, 95% ДИ 0,44- 0,76, р<0,001) [19]. При оценке подгруппы пациентов с ИБС и инсультом в анамнезе было выявлено, что исследуемая терапия статистически значимо снижала риск развития повторного ишемического инсульта на 67% в сравнении с монотерапией АСК (ОР 0,33; 95% ДИ 0,14-0,77, p=0,01) [20].

Таким образом, принимая во внимание поставленные задачи по повышению ожидаемой продолжительности жизни и внедрению лекарственного обеспечения пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, цель данного исследования – оценить влияние применения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК у пациентов со стабильной ИБС и высоким риском тромботических событий на обновленные в 2021 году целевые показатели по снижению смертности от БСК в целом по Российской Федерации и по субъектам на 2022-2024 гг.

Материал и методы

Для поставленной цели была разработана модель в MS Excel с применением методики расчетов, особенности которых представлены ниже в соответствующих разделах.

Методика расчета целевой популяции пациентов

Как было указано выше, комбинированная терапия ривароксабаном в сочетании с АСК рекомендована пациентам со стабильной ИБС и высоким риском тромботических осложнений, а также невысоким риском кровотечений [16]. Для оценки численности целевой популяции пациентов (рис. 1), которым возможно назначение комбинированной терапии ривароксабаном и АСК, на первом этапе расчета использовали данные федеральной статистики по распространенности ИБС в 2020 г. за вычетом острых форм (ИМ и нестабильная стенокардия) [21]. Далее учли частоту предоставления ривароксабана, которая согласно проекту стандарта по оказанию медицинской помощи пациентам со стабильной ИБС составляет 0,15 [22].

Таким образом, численность целевой популяции пациентов со стабильной ИБС, кому может быть назначена терапия ривароксабаном и АСК, по всей Российской Федерации может составить1,08 млн. чел. Для оценки размера популяции на 2022-2024 гг. был применен подход «закрытой когорты», согласно которому число пациентов в популяции оставалось неизменным в течение выбранного периода.

В исследовании оценивались два сценария: текущий сценарий (все пациенты получают монотерапию АСК) и моделируемый сценарий (постепенный переход пациентов на комбинированную терапию до достижения к третьему году частоты предоставления 0,15 [22]). Распределение численности пациентов по видам терапии для каждого сценария по годам представлено в табл. 1.

Согласно предполагаемому распределению численности пациентов, в моделируемом сценарии доля комбинированной терапии ривароксабаном и АСК в 1-й год составила 30%, во 2-й год – 50% и в 3-й год – 100%. Таким образом, вся расчетная целевая популяция пациентов со стабильной ИБС и высоким риском тромботических осложнений, а также невысоким риском кровотечений, может быть обеспечена необходимой комбинированной терапией ривароксабаном и АСК.

Указанные алгоритмы расчета целевой популяции и распределения пациентов по методам лечения были также использованы для оценки влияния на целевые показатели по снижению смертности от БСК в субъектах Российской Федерации, установленные региональными программами «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями», пересмотр которых должен был быть проведен до 1 июля 2021 г. с учетом изменений показателей по Российской Федерации в рамках Федерального проекта «Развитие здравоохранения». Поиск утвержденных показателей проводился в сети Интернет, а также с применением компьютерной справочной правовой системы «Консультант Плюс».

Методика расчета числа смертей из-за БСК, которые должны быть предотвращены для достижения утвержденного целевого показателя Федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» в 2022-2024 гг.

На основании данных о численности населения на 1 января 2021 г. [23] и федеральных целевых показателей Программы по смертности от БСК на 100 тыс. человек [13] были рассчитаны абсолютные значения целевого показателя смертности от БСК для 2022, 2023 и 2024 гг. (табл. 2). При этом условно было принято, что целевые показатели будут достигаться ежегодно и, соответственно, в каждом последующем году смертность от БСК составит целевое значение смертности предыдущего года. Например, для оценки прогнозируемой смертности в 2022 г. было сделано допущение, что целевой показатель 2021 г. был достигнут, и прогнозируемая смертность от БСК за этот год составит 600 смертей на 100 тыс. чел. [13], или 877026 случаев на все население.

Таким образом, для достижения поставленных целевых показателей на 2022-2024 гг. требуется снижение числа смертей от БСК в 2022 г. – на 14,6 тыс., в 2023 г. – на 21,9 тыс. и в 2024 г. – на 29,2 тыс., что составляет разницу с прогнозируемой смертностью на 1,7%, 2,5% и 3,5% соответственно.

Методика расчета достижения целевого показателя федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями»: снижение смертности от БСК при применении комбинированной терапии

Для расчета количества смертей, которые можно предотвратить при применении ривароксабана в сочетании с АСК, использовались данные РКИ COMPASS, согласно которым добавление ривароксабана к АСК приводило к значимому снижению частоты сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ИБС [19].

Для оценки предотвращенных смертей от БСК в целевой популяции был проведен расчет разницы в количестве событий в год для моделируемого и текущего сценария с учетом постепенного увеличения доли назначения комбинированной терапии ривароксабаном и АСК в соответствии с данными табл. 1.

Оценка влияния применения комбинированной терапии на достижение показателя по снижению смертности от БСК рассчитывалась как отношение числа предотвращенных смертей при применении комбинированной терапии ривароксабаном с АСК к необходимому числу предотвращенных случаев смерти соответствующего года для достижения целевого показателя.

Дополнительно был проведен расчет количества случаев инсульта и ИМ, которые возможно предотвратить при переводе пациентов целевой популяции с текущего на моделируемый сценарий. Расчет был проведен на основании результатов РКИ COMPASS (табл. 3), где частота развития инсульта и ИМ была ниже в группе применения комбинированной терапии в сравнении с монотерапией АСК [19].

Анализ чувствительности

В целях оценки устойчивости полученных результатов исследования по влиянию на достижение целевого показателя по снижению смертности от БСК был проведен однофакторный многокомпонентный анализ чувствительности. В рамках данного анализа изменялись следующие вводные параметры построенной модели: целевая популяция пациентов со стабильной ИБС, кому может быть назначен ривароксабан в комбинации с АСК; показатель по снижению смертности от БСК в группе комбинированной терапии. Уровень неопределенности для исследуемых параметров был задан на уровне 10%. Таким образом, изменение базового значения параметра составляло ±10%.

Результаты

Анализ влияния применения комбинированной терапии ривароксабаном в сочетании с АСК у пациентов со стабильной ИБС на достижение целевого показателя по снижению смертности от БСК

По результатам проведенного анализа было выявлено, что в 2022 г. при перераспределении трети пациентов с ИБС с монотерапии АСК на комбинированную терапию ривароксабана с АСК число предотвращенных смертей составит 973 случая, что снизит уровень смертности от БСК на 7,5% в данной популяции и позволит достигнуть 6,7% от поставленного целевого показателя по снижению смертности от БСК. При переводе половины пациентов с ИБС на усиленную антитромботическую терапию в 2023 г. сокращение смертности от БСК может составить 1622 случая или 12,5%. При этом выполнение целевого показателя в данном году возможно до 7,4%. Согласно полученным результатам в 2024 г. при перераспределении всех пациентов с монотерапии на комбинированную терапию сокращение смертности от БСК составит 3245 случаев или 25%, что может составить 11,1% от установленного целевого показателя по снижению смертности от БСК за указанный период (табл. 4).

Аналогичным способом были рассчитаны результаты для субъектов с учетом утвержденных на региональном уровне программ «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» (табл. 5). Поиск утвержденных программ проводили в сети Интернет, а также с использованием программы «Консультант Плюс». По результатам поиска были обнаружены новые утвержденные показатели в 66 субъектах, из них только 43 субъекта имеют промежуточные утвержденные индикаторы на 2021, 2022, 2023 гг. Субъекты, чьи показатели не были пересмотрены на момент проведения поиска 05.09.2021 (19 субъектов), а также субъекты, у которых не было данных о промежуточных значениях индикатора (23 субъект), были исключены из расчетов. Таким образом, данное исследование оценивало степень влияния применения комбинированной терапии на целевые показатели по снижению смертности по причине БСК в 43 субъектах (табл. 5). Целевая популяция в субъектах рассчитывалась исходя из данных по заболеваемости в соответствующих субъектах.

В результате в 19 из 43 субъектов Российской Федерации за счет применения комбинированной терапии ривароксабаном в сочетании с АСК к 2024 г. достижение целевого показателя по снижению смертности от БСК составит более 15%.

Анализ числа предотвращенных случаев инсульта и ИМ при переводе пациентов со стабильной ИБС с монотерапии АСК на комбинированную терапию ривароксабаном и АСК

При сравнении текущего и моделируемого сценариев распределения пациентов на соответствующей терапии с использованием данных РКИ COMPASS показано, что постепенное перераспределение пациентов со стабильной ИБС высокого тромботического риска с монотерапии на комбинированную терапию ривароксабаном в сочетании с АСК (см. табл. 1) приведет к тому, что число предотвращенных случаев инсульта и ИМ в 2022 г. составит 973 случаев и 649 случаев, в 2023 г. – 1622 и 1082 случаев и в 2024 г. – 3245 и 2163 случаев соответственно (табл. 6 и 7).

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности показал, что выявленное снижение смертности от БСК в случае применения комбинированной терапии при изменении вводных параметров оставалось устойчивым, что демонстрирует диаграмма «торнадо» (рис. 2). При минимальном и максимальном значении изменяемых параметров в рамках заданной неопределенности (±10%), результаты показывают снижение смертности в группе ривароксабана и АСК, что позволяет подтвердить выводы исследования о степени влияния терапии ривароксабаном в комбинации с АСК.

Обсуждение

По результатам анализа было показано снижение смертности от БСК при применении комбинированной терапии ривароксабаном и АСК, что может позволить обеспечить достижение установленного показателя по смертности от БСК на 11,1% к 2024 г. по Российской Федерации, а также дополнительно сокращение до 3245 случаев инсульта и 2163 случаев ИМ.

Полученные результаты по снижению сердечнососудистых событий, а именно – инсультов и ИМ при применении комбинированной терапии с ривароксабаном указывают на то, что данный метод лечения может потенциально влиять на выполнение показателей по снижению смертности от цереброваскулярных заболеваний, который к 2024 г. должен достигнуть значения 167,8 на 100 тыс. населения [13].

Схожий методологический подход по оценке влияния терапии на целевые индикаторы был использован в ранее опубликованных работах по анализу влияния на сердечно-сосудистую смертность применения тикагрелора и дапаглифлозина среди пациентов с острым коронарным синдромом и хронической сердечной недостаточностью соответственно, где также были использованы данные соответствующих РКИ по исследуемым лекарственным препаратам [24][25]. В ходе настоящего анализа для прогнозирования исходов использовались данные РКИ COMPASS [19]. Результаты, полученные в ходе РКИ, могут отличаться от данных клинической практики, что может повлиять на результаты текущего исследования. На данный момент опубликованные результаты применения комбинированной терапии ривароксабана и АСК в клинической практике отсутствуют. Одним из значимых отличий настоящего исследования от ранее проведенных работ по дапаглифлозину и тикагрелору [24][25] является проведение анализа по новым актуальным значениям целевых показателей Программы и региональных программ «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями», утвержденных в первой половине 2021 г. [13].

Результаты настоящего исследования учитывали целевую популяцию пациентов, кому может быть рекомендовано назначение комбинированной терапии ривароксабаном в сочетании с АСК согласно утвержденным клиническим рекомендациям, что по расчетам составило 1,08 млн. человек по всей Российской Федерации [16][22]. Для оценки численности целевой популяции была учтена частота предоставления данного метода терапии (0,15) в соответствии с утвержденным стандартом оказания медицинской помощи пациентам со стабильной ИБС [22]. Тем не менее, по данным недавно опубликованного исследования P. Desperak и соавт. было показано, что среди больных, страдающих ИБС, включенных в регистр TERCET, под критерии включения в РКИ COMPASS для применения комбинированной терапии подходила одна треть исследуемых пациентов (31,6%) [26]. Это указывает на то, что в практике число подходящих пациентов может быть выше, чем оценено в рамках стандарта оказания медицинской помощи [26]. Использовав данное распределение для расчета целевой популяции пациентов в Российской Федерации, очевидно, что общая численность нуждающихся в данном методе лечения может достигать до 2,3 млн. человек, что также отразится на результатах расчетов. Таким образом, применив данные значения к построенной модели, в 2024 г. можно добиться снижения смертности от БСК на 6 836 случаев, что позволит покрыть до 23,4% поставленного индикатора по снижению смертности от БСК.

В связи с тем, что АСК и ривароксабан включены в перечень 23 МНН, которые могут быть выписаны в рамках Программы [8], часть пациентов со стабильной ИБС могут получать данные лекарственные препараты бесплатно с 2020 г. при условии, что у пациента произошло ОНМК, ИМ, или были проведены операции на коронарных сосудах и сердце [10]. Так, например, пациенты с ОНМК, страдающие стабильной ИБС, с целью контроля рисков сердечно-сосудистых осложнений могут получать комбинированную терапию ривароксабаном и АСК через месяц после события [9][16][18]. Тем не менее, большая часть пациентов со стабильной ИБС, у которых имеются высокие риски развития тромботических осложнений, остаются за рамками Программы, а именно: пациенты, у которых произошли ИМ или ОНМК более двух лет назад; пациенты с нетяжелой формой хронической сердечной недостаточности; пациенты, страдающие сахарным диабетом с преимущественным поражением сердца и сосудов [13][16][27]. Таким образом, текущий анализ, включающий всю целевую популяцию пациентов со стабильной ИБС, имеющих высокие риски тромботических осложнений, позволил оценить влияние повышения доступности комбинированной терапии ривароксабана и АСК на достижение целевого показателя по смертности от БСК. Принимая во внимание поставленные цели по увеличению продолжительности жизни и численности населения страны, и, как следствие, роста заболеваемости ИБС, степень влияния данного метода профилактики сердечно-сосудистых событий при его внедрении может увеличиваться с каждым годом.

Заключение

Результаты проведенного анализа продемонстрировали высокий потенциал использования комбинированной терапии ривароксабаном в сочетании с АСК у пациентов со стабильной ИБС высокого тромботического риска в отношении снижения смертности от БСК (на 3245 случаев), что позволит выполнить до 11,1% от поставленного целевого показателя к 2024 г. Кроме того, снижение таких сердечно-сосудистых событий, как инсульт и инфаркт миокарда, могут позволить сократить нагрузку на систему здравоохранения к 2024 г. при снижении числа инсультов и инфарктов миокарда на 3245 и 2163 случая соответственно. Таким образом, данная терапия может быть рекомендована для льготного лекарственного обеспечения пациентов со стабильной ИБС высокого тромботического риска в рамках региональных программ, а также более широкого применения в условиях утвержденной «Программы по лекарственному обеспечению пациентов высокого риска сердечно-сосудистых событий» [13] с целью выполнения поставленных задач по снижению смертности от БСК на уровне субъектов и по Российской Федерации в целом.

Отношения и Деятельность. Журавлева М.В. и Панов А.В. заявляют об отсутствии конфликта интересов. Куксенок А.Р. является сотрудником АО «Байер».
Relationships and Activities. Zhuravleva M.V. and Panov A.V. declare no conflict of interest. Kuksenok A.R. is an employee of JSC Bayer.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Научного центра экспертизы средств медицинского применения, Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова, Национального медицинского исследовательского центра имени В.А. Алмазова, Финансового университета при Правительстве Российской Федерации и АО «Байер».
Funding. The study was performed with the support of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, National Medical Research Center named after V.A. Almazov, Financial University under the Government of the Russian Federation and Bayer JSC.