Современная антикоагулянтная терапия при фибрилляции предсердий: приверженность пациентов в клинической практике

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) является самой распространенной аритмией [1-4], которой страдает около 34 миллионов человек во всем мире, [1][5] и, к сожалению, их количество продолжает расти [6]. ФП входит в группу лидирующих причин смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку без надлежащей терапии риск развития инсульта и иных тромбоэмболических осложнений увеличивается в 5 раз [7].

Лечение ФП до сих пор остается сложной задачей, поэтому продолжается разработка новых подходов к ведению таких пациентов [8][9]. На данный момент основной акцент в лечении делается на профилактике тромбоэмболических осложнений у больных высокого риска, причем, в клинических рекомендациях [8][9] прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) признаны препаратами первой линии, а варфарин, ранее считавшийся «золотым стандартом», утратил приоритет назначения. Однако результаты ряда исследований реальной клинической практики демонстрируют недостаточную назначаемость ПОАК при наличии абсолютных показаний [10][11]. Линчак Р.М. с соавт. в 2014 г. изучили основные причины отказа врачей от назначения ПОАК [12]. Оказалось, что 85% опрошенных врачей между ПОАК и варфарином выбрали второй вариант, и лишь 12% врачей согласны использовать ПОАК для лечения своих больных. Нежелание использовать ПОАК практикующие доктора объясняли высокой стоимостью препаратов, малым (на тот момент) объемом данных по этим лекарственным средствам (ЛС) и невозможностью лабораторного контроля степени антикоагуляции. К 2021 г. в практическом здравоохранении накоплен значительный опыт работы с ПОАК, которые включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

На протяжении последних нескольких лет активно изучается влияние приверженности больных ФП на эффективность антикоагулянтной терапии. Так, в исследовании 2018 г. I. Hurtado-Navarro и соавт. с участием 100096 пациентов было выявлено, что у приверженных лечению пациентов в сравнении с недостаточно приверженными наблюдалось снижение общей смертности и частоты возникновения инсульта, однако уровень приверженности не влиял на риск развития кровотечений [13].

В 2020 г. D. Kim и соавт. на основе базы данных Корейской национальной службы медицинского страхования показали, что респонденты с достаточным уровнем приверженности имели более низкий риск тромбоэмболических осложнений и инфаркта миокарда [14], но по-прежнему уровень приверженности не коррелировал с риском развития кровотечений. Был определен оптимальный уровень приверженности, а именно, показано, что поддержание приверженности на уровне более 90% (доля охваченных дней) улучшает эффективность терапии ПОАК без ущерба для ее безопасности.

В ретроспективном когортном исследовании 2017 г. R.T. Borne и соавт. оценили связь между приверженностью и результатами терапии среди амбулаторных пациентов с ФП [15]. Были отобраны 2882 пациента с неклапанной ФП, которым назначалась терапия дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном в период с 2010 по 2015 гг. Доля лиц с недостаточным уровнем приверженности составила 28,8% в группе, принимающих дабигатран, 25,0% – ривароксабан и 22,8% – апиксабан. Среди пациентов, получавших дабигатран и ривароксабан, наблюдалась связь низкого уровня приверженности с увеличением риска летального исхода или инсульта.

Таким образом, степень приверженности коррелирует с риском развития неблагоприятных исходов у пациентов с ФП, что указывает на необходимость рутинной оценки приверженности пациента с ФП и обеспечения ее достаточного уровня. Очевидна актуальность оценки уровня приверженности врачей и пациентов антитромботической терапии при ФП в настоящее время. Цель данной работы – изучить динамику антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и их приверженность лечению.

Материал и методы

В наблюдательное проспективное исследование включено 99 больных ФП высокого риска тромбоэмболических осложнений (47 [ 47,5%] женщин и 52 [ 52,5%] мужчины). Набор пациентов проводили в двух региональных центрах с 01.01.2020 по 01.06.2021 гг. В г. Рязань (ГБУРО «Областной клинический кардиологический диспансер») включено 46 человек (46,5%), в г. Омск (БУЗОО «Клинический кардиологический диспансер») – 53 (53,5%). Осуществляя набор респондентов параллельно в двух независимых клиниках, авторы стремились дополнительно повысить объективность результатов исследования.

Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава России. Все респонденты, включенные в исследование, подписывали добровольное информированное согласие. Критерии включения: возраст старше 18 лет; наличие хотя бы одного эпизода ФП продолжительностью не менее 30 сек, зарегистрированного при электрокардиографии или мониторировании электрокардиограммы по Холтеру; риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc ≥2 баллов у мужчин, ≥3 баллов у женщин.

Критерии исключения: умеренный или тяжелый митральный стеноз, протезированный клапан сердца, внутрисердечный тромб; клиренс креатинина <15 мл/мин для ривароксабана или апиксабана, 30 мл/мин – для дабигатрана; гипертиреоз; инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения, возникшие менее чем за 6 мес до включения в исследование; абсолютные противопоказания к применению препаратов, изучаемых в исследовании.

На первом визите оценивали назначенную лечащим врачом по поводу ФП антикоагулянтную терапию, клинические особенности течения заболевания, приверженность лечению, риск алиментарных взаимодействий при приеме варфарина. Врачом-исследователем вмешательств не проводилось. На втором визите (не менее чем через 24 нед) оценивали эффективность антикоагулянтной терапии. В данной публикации представлены результаты анализа первого визита.

Для изучения приверженности был использован вопросник количественной оценки приверженности лечению («КОП-25») [16]. Вопросник позволяет оценить приверженность по трем основным параметрам в отдельности: приверженность лекарственной терапии, модификации образа жизни и медицинскому сопровождению. Для целей исследования показатели приверженности <75 условных % расценивали как недостаточные, ≥75 условных % – как достаточные. Достаточный уровень приверженности характеризуется как уровень приверженности, соответствующий ожидаемой эффективности и безопасности конкретного медицинского вмешательства.

Учитывая важность модификации образа жизни при приеме варфарина, прежде всего, связанную с необходимостью соблюдения диеты, был рассчитан риск алиментарного изменения активности варфарина с использованием опросника пищевых предпочтений [17]. Опросник позволяет оценить риск алиментарного повышения (≥30 баллов) и понижения (≥60 баллов) активности варфарина, а также общий риск алиментарного изменения (≥90 баллов) активности варфарина у каждого пациента с учетом объема и кратности употребления продуктов, влияющих на активность варфарина.

Статистический анализ выполнен в программном пакете Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Произведен расчет средних величин с ошибкой среднего, критерия согласия Пирсона (Хи-квадрат). Критический уровень значимости р принимался равным 0,05, при χ2 более 3,841. С помощью исследования критерия согласия были выявлены значимые различия между нормальным и существующим распределением, в связи с чем были использованы непараметрические методы оценки (Mann-Whitney U test). Соотношения показателей выражены в процентах. Значения количественных признаков приведены в тексте как медиана (Me) и межквартильный диапазон [25%; 75%].

Результаты

Средний возраст респондентов составил 65,4±8,9 лет и был сопоставим для пациентов из Рязани и Омска, из которых 51,5% пациентов были ≤65 лет (табл. 1).

Выборки из Омска и Рязани были сопоставимы по основным социально-демографическим и клиническим параметрам, но несколько различались по количеству включенных лиц с впервые выявленной и персистирующей формами ФП, а также по количеству лиц, перенесших инфаркт миокарда (табл. 2).

Все отобранные для участия пациенты (n=99) имели абсолютные показания к антикоагулянтной терапии. После первого визита лечение антикоагулянтами получали 98 респондентов (99%).

При изучении назначенной антикоагулянтной терапии выявлено, что ривароксабан принимали 35,7% пациентов (n=35), апиксабан – 29,6% (n=29), дабигатран – 16,3% (n=16), варфарин – 18,4% (n=18).

Произведен расчет уровня приверженности респондентов по трем основным параметрам: приверженность лекарственной терапии, приверженность модификации образа жизни, приверженность медицинскому сопровождению (табл. 3). Оказалось, что респонденты с наиболее высокими показателями приверженности лекарственной терапии, модификации образа жизни и медицинскому сопровождению – это больные ФП, принимающие апиксабан. Наименьший уровень приверженности лекарственной терапии и модификации образа жизни был у респондентов, которым назначен ривароксабан, а наименьший уровень приверженности медицинскому сопровождению отмечен у респондентов, которым назначен варфарин.

В группах пациентов, принимающих различные антикоагулянты, определено количество респондентов с достаточным (≥75 условных %) уровнем приверженности (рис. 1). Оказалось, что количество лиц с достаточным уровнем приверженности не достигало и половины: только 43,9% были готовы принимать назначенные лекарства, 34,7% – приходить на приемы в течение длительного времени и, несмотря на всю важность модификации образа жизни у больных с ФП, лишь 16,3% были готовы отказаться от вредных привычек, снизить вес и вести более активный образ жизни. Доля лиц с достаточной приверженностью лекарственной терапии была наименьшей в группе принимающих ривароксабан, с достаточной приверженностью медицинскому сопровождению – в группе принимающих дабигатран, с достаточным уровнем приверженности модификации образа жизни – среди принимающих варфарин.

При изучении риска понижения или повышения активности варфарина (соответственно – риск тромбоэмболических и геморрагических осложнений у лиц, которым варфарин потенциально может быть назначен) оказалось, что 28,3% (n=28) респондентов имели повышенный риск алиментарно-ассоциированного увеличения активности варфарина (т.е. повышенный риск геморрагических осложнений), а повышенный риск понижения активности варфарина –9,1% (n=9). Суммарный риск алиментарного изменения активности варфарина был повышен только у 15,2% (n=15) участников исследования, что обусловлено взаимной нейтрализацией совместно употребляемых продуктов, повышающих и понижающих активность варфарина. Соответственно, у 15,2% потенциальных потребителей варфарина имеются повышенные риски геморрагических и тромбоэмболических осложнений, связанные с особенностями рациона питания.

Обсуждение

По результатам проведенного исследования наблюдается положительная динамика назначаемости антикоагулянтов пациентам с ФП. В сравнении с исследованиями 2013 г. и даже 2020 г. охват больных ФП тромбопрофилактикой достиг почти максимально возможного уровня [10][11][18].

Исследование О.Ю. Коренновой и соавт. [10], проведенное в 2013 г. в г. Омске, показало, что только 4,3% пациентам была назначена необходимая антикоагулянтная терапия, причем, всем был назначен антагонист витамина К (варфарин). То есть, в 2013 г. ПОАК в клинической практике еще широко не использовались. Подобное исследование того же года, проведенное в г. Санкт-Петербурге [18], продемонстрировало несколько более высокие показатели назначаемости антитромботической терапии. На амбулаторном этапе 40% пациентов получали антикоагулянтную терапию, при этом преимущественно назначался варфарин (30,4%). В условиях кардиологического стационара антикоагулянтная терапия была назначена уже 74,4% пациентам, из которых 45,6% получали варфарин, 21,6% – ПОАК. В 2020 г. было опубликовано исследование, показавшее значительный рост частоты назначений современных ПОАК во врачебной практике [19]. На догоспитальном этапе антикоагулянтную терапию назначили 58,1% больным, из которых основная часть (44,3%) получала ПОАК. Во время стационарного лечения антикоагулянты получали уже 85,4% больных.

Оценка приверженности пациентов с ФП в нашем исследовании показала достаточную готовность к лекарственной терапии у 43,9%, медицинскому сопровождению – у 34,7% и модификации образа жизни – у 16,3%. В работе I. Hernandez и соавт. [20] 2019 г. менее 45% больных постоянно придерживались терапии, исследование того же года D. Kim и соавт. [14] выявило, что доля приверженных ПОАК составила 64%. В 2020 г. С.С. Бунова и соавт. [21] с использованием опросника количественной оценки приверженности лечению «КОП-25» [16] показали, что достаточная приверженность лечению и медицинскому сопровождению зарегистрирована лишь у трети пациентов, а достаточная приверженность модификации образа жизни – у четверти больных.

Анализ проводимой участникам настоящего исследования антикоагулянтной терапии в сравнении с результатами исследований прошлых лет демонстрирует у больных ФП положительную тенденцию как в отношении частоты использования антитромботических препаратов, соответствующих клиническим рекомендациям, так и в удельном весе ПОАК в структуре всех назначаемых антикоагулянтов. Это свидетельствует о высокой приверженности актуальным клиническим подходам в лечении больных ФП врачей клинических кардиологических центров, на базе которых было организовано исследование.

Такую динамику, вероятно, можно связать с активной работой профессиональных кардиологических сообществ, как отечественных, так и зарубежных, разработкой методических рекомендаций по назначению антикоагулянтов (позволяющих повысить информированность врачей) и накоплением опыта врачей в работе с ПОАК (увеличившего уровень доверия к некогда новым препаратам). За последние годы заметно изменился подход к профилактике тромбоэмболических осложнений в современных клинических рекомендациях, в которых стала четко прослеживаться тенденция к уходу от варфарина как «золотого стандарта» терапии. Следом за изменениями в клинических рекомендациях меняется и клиническая практика.

Стоит также отметить, что в связи с активным внедрением ПОАК отмечается значимое снижение назначаемости варфарина пациентам с неклапанной ФП, но такие больные все равно есть. В настоящем исследовании был рассчитан риск алиментарного изменения активности варфарина, этот критерий целесообразно определять при решении вопроса о возможности назначения этого препарата [22]. По полученным в настоящем исследовании данным, каждому седьмому респонденту варфарин не может быть назначен из-за высокого риска непрогнозируемого изменения его активности в связи с особенностями пищевых предпочтений.

Однако, несмотря на значимый рост назначения врачами антитромботической терапии, пациенты не демонстрируют аналогичной динамики в готовности к их приему. Приверженность лечению, прежде всего
– лекарственной терапии и модификации образа жизни у больных ФП все еще остается недостаточной, что, в свою очередь, делает необходимыми оценку прогнозируемой эффективности назначаемой антикоагулянтной терапии с учетом низкой приверженности больных и последующую разработку более персонализированных алгоритмов лечения, учитывающих уровень приверженности лечению конкретного пациента. Согласно результатам настоящего исследования, количество пациентов с достаточной приверженностью по каждому из параметров не достигло половины исследовательской выборки, что, конечно же, диктует необходимость индивидуальной оценки приверженности пациента при назначении антикоагулянтной терапии. Более подробное изучение данного вопроса, вероятно, поможет максимально индивидуализированно подходить к назначению антикоагулянтов, что способно улучшить показатели приверженности к терапии со стороны пациентов, а значит – и улучшить эффективность лечения.

В 2020 г. был предложен алгоритм выбора между ПОАК и варфарином на основе оценки индивидуального уровня приверженности, когда этот выбор существует [22]. Мы полагаем, что в настоящее время требуются дальнейшие разработки алгоритмов назначения антитромботической терапии при ФП пациентам с недостаточным уровнем приверженности, учитывающие не только выбор между ПОАК и варфарином, который на данный момент уже не столь значим, как еще 2-5 лет назад, но и выбор конкретного антикоагулянтного препарата и других совместно используемых средств, влияющих на приверженность пациента.

Учитывая результаты настоящего исследования, следует признать, что основной реальной целью для улучшения профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП на данный момент является попытка управления приверженностью пациентов. При неуклонном росте приверженности врачей антикоагулянтам, ярко наблюдаемом в последние годы [10][11][14][18][20][21], рост приверженности пациентов их приему пока отсутствует.

Ограничения исследования. К ограничениям исследования следует отнести включение пациентов, находящихся на лечении в стационаре, что предполагает большую тяжесть их состояния в сравнении с амбула ́ - торными пациентами. С учетом небольшой численности изучаемой выборки пациентов с ФП, получающих антикоагулянтную терапию, различия между группами антикоагулянтной терапии, полученные в ходе проведенного анализа, могут оказаться статистически незначимыми, что нужно учитывать при интерпретации результатов.

Заключение

Оценка приверженности антикоагулянтной терапии врачей в двух региональных центрах (г. Омск и г. Рязань) показала высокую назначаемость профилактической антитромботической терапии, которая соответствует современным лечебным подходам. При этом пациенты продемонстрировали достаточно низкие уровни приверженности лекарственной терапии, модификации образа жизни, медицинскому сопровождению. Авторы считают работу в области учета и управления приверженностью пациентов важным путем повышения эффективности тромбопрофилактики при ФП.

Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Омского государственного медицинского университета.
Funding. The study was performed with the support of the Omsk State Medical University.