Перспективы использования результатов трансторакальной эхокардиографии для прогнозирования желудочковых тахиаритмий у больных неишемической кардиомиопатией

Введение

Известно, что возникновение желудочковых тахикардий (ЖТ) и фибрилляции желудочков (ФЖ) является жизнеугрожающим состоянием, которое может привести к внезапной сердечной смерти (ВСС) [1]. В основе манифестации этих нарушений ритма лежит электрофизиологическое ремоделирование сердца, развивающееся при появлении морфологического субстрата и предрасполагающего к электрической нестабильности миокарда (рубец, фиброз) [2]. Согласно современным представлениям в группу высокого аритмического риска относятся больные сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (СНнФВ) [3]. В ряде крупных исследований было доказано, что установка имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) является эффективной мерой первичной профилактики ВСС у этой категории больных [4].

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями величина фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), рассчитываемая во время трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ), является определяющей в принятии решения об имплантации ИКД больным СНнФВ, не имеющим документированных устойчивых пароксизмов ЖТ и анамнестических данных за перенесенный эпизод ВСС [3][5]. Между тем лишь 20-25% больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с ФВ ЛЖ ≤ 35%, которым был имплантирован ИКД с целью первичной профилактики ВСС, получают оправданную жизнеспасающую терапию [6][7]. Большая же часть пациентов обречена на череду реимплантаций (замен устройств в связи с истощением заряда), каждая из которых, с одной стороны, увеличивает финансовые затраты государства, с другой стороны, может осложниться инфицированием ложа имплантированного устройства. Целесообразность установок ИКД особенно остро стоит для больных СНнФВ неишемического генеза, которые имеют еще меньшую частоту возникновения ЖТ [8], а значит, требуют еще более тщательного отбора [9]. Таким образом, определение показаний для имплантации ИКД только на основании ФВ ЛЖ явно нуждается в пересмотре и разработке новых подходов к стратификации аритмического риска больных СНнФВ [10].

Эхо-КГ на протяжении последних десятилетий является одни из ведущих методов диагностики патологии сердечно-сосудистой системы. Неоспоримыми преимуществами методики является неинвазивный характер исследования, относительно недорогая стоимость и доказанная высокая информативность результатов. Этот метод является рутинным в плане обследовании больных СНнФВ и позволяет не только оценить глобальную сократимость миокарда ЛЖ и определить величину ФВ ЛЖ, но и предоставить дополнительную диагностическую информацию о структуре сердца, которая может иметь самостоятельный прогностический потенциал при определении вероятности возникновения ЖТ [11].

Цель работы – провести сравнительный анализ показателей трансторакальной ЭхоКГ, установить эхокардиографические предикторы и их прогностическую роль в возникновении устойчивых пароксизмов ЖТ, либо пароксизмов ЖТ/ФЖ, потребовавших применения электротерапии (антитахикардитической стимуляции или шоковой терапии) у пациентов ХСН неишемического генеза с ФВ ЛЖ ≤ 35% без синкопальных состояний, либо устойчивых желудочковых нарушений ритма в анамнезе.

Материал и методы

Данное исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Астраханского ГМУ Минздрава России (Протокол № 3 заседания ЛЭК от 30.12.2021 г.). Все пациенты, подвергнутые наблюдению, подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Отбор больных

Набор больных проводился в период с 2013 по 2021 гг. Было отобрано 540 больных СНнФВ, которым планировалась имплантация ИКД в качестве средства первичной профилактики ВСС. Всем пациентам был выставлен диагноз «дилатационная кардиомиопатия» после исключения других заболеваний, которые могут приводить к ХСН. Полный протокол послеоперационного наблюдения прошло 166 пациентов (рис. 1).

Критерии включения в исследование: ФВ ЛЖ ≤ 35%; ХСН NYHA 3-4 функционального класса на фоне оптимальной медикаментозной терапии в течение последних 6 мес; отсутствие документированных устойчивых пароксизмов ЖТ/ФЖ, анамнестических данных за перенесенный эпизод ВСС.

Критерии исключения из исследования: наличие гемодинамически значимого поражения коронарного русла по данным коронароангиографии; гипертрофическая кардиомиопатия; аритмогенная дисплазия правого желудочка; клапанная болезнь сердца; верифицированные наследственные каналопатии.

Имплантация и программирование ИКД

Всем включенным в исследование пациентам в качестве средства первичной профилактики ВСС был имплантирован ИКД [3][4]. В связи с наличием выраженных нарушений внутрижелудочковой проводимости в 55% случаев (n=91) имплантировался ИКД с функцией сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТД). Имплантация устройств проводилась согласно принятым методикам [12][13]. Биполярный или квадриполярный левожелудочковый электрод имплантировался при помощи системы доставки в одну из вен коронарного синуса. Предпочтительной для имплантации была боковая вена сердца, обычно располагающаяся над зоной поздней активации ЛЖ у больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса.

Программирование ИКД проводилось интраоперационно, на 4-5-е сут и через 3 мес после имплантации устройства, далее 1 раз в 12 мес. Для проведения процедуры использовались программаторы, разработанные фирмами-производителями имплантируемых электронных устройств.

Параметры, устанавливаемые для стимуляции, выбирались исходя из необходимости лечения брадикардии (у больных с ИКД без функции СРТ). В случае имплантации СРТ-Д для обеспечения стимуляции ЛЖ выбирался вектор с меньшим порогом стимуляции и отсутствием стимуляции диафрагмального нерва. Подбор предсердно-желудочковой задержки осуществлялся таким образом, чтобы обеспечить максимальный (приближенный к 100%) процент бивентрикулярной стимуляции. Межжелудочковая задержка определялась по минимальной продолжительности стимулированного желудочкового комплекса на ЭКГ. При наличии возможности для подбора задержек использовались автоматические алгоритмы производителей [14].

Для детекции желудочковых нарушений ритма сердца (первичная конечная точка) применялось двухзоновое программирование (зона ЖТ=160 уд/мин, зона ФЖ=200 уд/мин) с активацией алгоритмов дискриминации наджелудочковых тахиаритмий. Программирование ИКД осуществлялось таким образом, чтобы свести к минимуму вероятность необоснованных срабатываний ИКД и, по возможности, заменить высоковольтные разряды на антитахикардитическую стимуляцию (АТС). В соответствии с экспертным консенсусом по оптимальному программированию и тестированию ИКД [15] у части пациентов зона ЖТ программировалась как «мониторная», то есть, при регистрации спонтанной активности в этой зоне проводилась детекция желудочковых нарушений ритма, но электротерапия (АТС или шоковая терапия) не применялась.

Послеоперационное наблюдение

Включенные в исследование пациенты наблюдались в течение 2-х лет. При выборе продолжительности наблюдения мы руководствовались результатами ранее опубликованных исследований, указывающих на то, что в большинстве случаев первый эпизод обоснованной электротерапии у больных СНнФВ с ИКД, имплантированными с целью первичной профилактики ВСС, происходит в период 1-2 года после имплантации устройства [6][16].

Пациенты приглашались на визит в клинику через 3-12-24 мес после имплантации. В ходе наблюдения у пациентов на визитах программирования ИКД фиксировались события, обнаруженные имплантированным устройством, входящие в различные зоны детекции. В зависимости от установленной программы имплантированного устройства при соблюдении условий частоты ритма, устойчивости тахикардии и применения алгоритмов дискриминации тахиаритмий, применялась соответствующая электротерапия с занесением эпизода в память ИКД, что позволяло детально оценить каждый эпизод с учетом сохраненных электрограмм. Оценивалась дата возникновения эпизода ЖТ/ФЖ, адекватность работы дискриминаторов ритма, целесообразность применения электротерапии.

Половине больных (n=80) осуществлялся удаленный мониторинг за ИКД (Medtronic Carelink, Biotronik Home Monitoring). Удаленные оповещения были настроены для информирования врача-исследователя о возникновении признаков возможной дисфункции электродов и регистрации пароксизмов аритмий, в том числе, потребовавших применения электротерапии.

Анализ эхокардиограммы

Всем пациентам двумя экспертами перед или непосредственно после имплантации проводилась трансторакальная ЭхоКГ на ультразвуковом аппарате экспертного класса Philips EPIQ 5 по стандартному протоколу с использованием следующих методик: двухмерная ЭхоКГ, M-режим, допплеровская ЭхоКГ (режим импульсного и постоянно-волнового допплера), режим цветного допплеровского картирования кровотока. У всех пациентов получали стандартные трансторакальные проекции и сечения. С целью определения фаз сердечного цикла использовалась синхронная запись с электрокардиограммой. При обследовании пациентов производилась запись на жесткий диск ультразвукового аппарата для последующего просмотра и покадрового анализа различных параметров работающего сердца больного в реальном масштабе и времени. В процессе ЭхоКГ определялись форма и размеры камер сердца, внутрисердечных структур, аорты и легочной артерии, исключалось наличие врожденных и приобретенных аномалий структур сердца.

Определялись размеры левого предсердия: передне-задний (ЛП_пз), медиально-латеральный (ЛП_шир) и верхне-нижний (ЛП_дл), объем ЛП (VЛП); правого предсердия: медиально-латеральный (ПП_шир) и верхне-нижний (П_пдл); правого желудочка; толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП); задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ); линейные размеры ЛЖ: конечно-систолический (КСР) ЛЖ и конечно-диастолический (КДР); объемные характеристики ЛЖ: конечно-систолический объем (КСО) и конечно-диастолический объем (КДО); индексированные показатели линейных и объемных измерений ЛЖ: иКСР, иКДР, иКСО, иКДО; ФВ ЛЖ [17]. Отличными от нормы (маркировка «pat») считались показатели при значениях, превышающих нормативы (табл. 1).

На основании данных о систолическом градиенте давления на трикуспидальном клапане (СГдТК) и давлении в правом предсердии (ДПП) проводился расчет уровня систолического давления в легочной артерии (СДЛА) по формуле: СДЛА=СГдТК+ДПП. ДПП определялось с учетом диаметра и степени коллабирования нижней полой вены: 0-5 мм рт.ст. при нормальном диаметре нижней полой вены и коллапсе вены на вдохе >50%; 10 мм рт.ст. при дилатации вены и сохраненном коллабировании; 15 мм рт.ст. при расширении вены и коллапсе <50%; 20 мм рт.ст., когда вена дилатирована, а ее диаметр на вдохе не меняется.

Увеличение ЛП (ЛП_pat) устанавливали при ЛП_дл >5 см и ЛП_шир>4 см, ПП считали увеличенным (ПП_pat) при ПП_дл>4,6 см и ПП_шир>3,9 см.

Оценивалась функция митрального, трикуспидального и аортального клапанов. Патологическими считалось наличие регургитации любой степени на аортальном клапане (АР_pat), второй и более высокой степени на митральном и трикуспидальном клапанах (МР_pat и ТР_pat, соответственно).

Конечные точки исследования

В качестве первичной конечной точки выступал впервые возникший устойчивый пароксизм ЖТ (продолжительностью ≥ 30 секунд), детектированный в «мониторной» зоне ЖТ, либо пароксизм ЖТ/ФЖ, потребовавший электротерапии (АТС или шоковой терапии).

Статистический анализ

Результаты

Основные клинико-демографические показатели включенных в исследование больных представлены в табл. 2.

В целом для изучаемой когорты больных было характерно увеличение линейных и объемных размеров ЛЖ и значительное снижение ФВ ЛЖ (табл. 3). Преобладало патологическое ремоделирование ЛЖ по типу эксцентрической гипертрофии (n=144; 87%). Примерно у половины включенных в исследование больных регистрировалось увеличение толщины ТМЖП и ТЗСЛЖ (51% и 58% соответственно). На фоне атриомегалии чаще определялась патологическая митральная регургитация (71% против 33% больных с трикуспидальной регургитацией).

В ходе двухлетнего наблюдения первичная конечная точка была зарегистрирована у 32 больных (19,3%). Среднее время возникновения устойчивого эпизода ЖТ составило 21,6±0,6 мес (95% ДИ 20,5-22,8 мес).

Сформированные в зависимости от достижения конечной точки группы статистически значимо различались по величине иКСР (р=0,042). Различия между группами по значениям иКДР_pat, ПП_дл иПП_шир имели уровни значимости, близкие к критическому (р=0,07; р=0,06; р=0,09, соответственно).

Однофакторный анализ показал, что увеличение величины иКСР на каждую единицу повышает шансы возникновения ЖТ почти в з раза (ОШ=2,8; 95% ДИ 1,04-7,5; р=0,042).

Прогностические модели, составленные на основании только линейных, объемных и дихотомических характеристик ЛЖ, имели низкую чувствительность (не выше 6%). При добавлении в многофакторную модель размеров ЛП и ПП, VЛП, СДЛА и дихотомических показателей АР_pat, МР_pat, ТР_pat была получена прогностическая модель, которую можно описать следующим уравнением (1):

р=1/(1+e^-z)×100%

z=13,1–0,8×X_КДО+0,7×X_КСО–15,4×Х_иОТСЛЖ–1,8×XПП_дл+0,02×X_ММЛЖ (1),

где р – двухлетняя вероятность возникновения ЖТ, X_КДО–КДО ЛЖ, X_КСО–КСО ЛЖ, Х_ОТСЛЖ– величина индекса относительной толщины стенок ЛЖ, XПП_дл–размер ПП_дл, X_ММЛЖ–ММЛЖ, е – математическая константа, приблизительно равная 2,71828.

Исходя из значений регрессионных коэффициентов, эхокардиографические параметры КСО ЛЖ, ММЛЖ имеют прямую связь, а показатели КДО ЛЖ, иОТСЛЖ, ПП_дл – обратную связь с двухлетней вероятностью возникновения ЖТ. Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р=0,003), равно как и каждый из включенных в модель параметров, имеет статистический уровень значимости (табл. 4).

Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель (1) учитывает 41,8% факторов, определяющих двухлетнюю вероятность возникновения ЖТ у больных СНнФВ неишемического генеза. Диагностическая эффективность составила 88,9% (чувствительность – 45,5%, специфичность – 98,1%).

Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи двухлетнего прогноза ЖТ и значения регрессионной функции, составила 0,71±0,069 с 95% ДИ 0,574-0,843 (рис. 2).

Пороговое значение функции (1) в точке cut-off составило 0,0521. Значения равные или превышающие данное значение соответствовали прогнозу возникновения ЖТ в течение ближайших 2 лет. Чувствительность и специфичность метода составили 78,9% и 54,4% соответственно.

После корректировки порога классификации, исходя из результатов анализа ROC-кривой, диагностическая эффективность полученной прогностической модели составила 57,1% (чувствительность 90,9% специфичность 50%).

Обсуждение

Следует отметить, что работы, посвященные поиску эхокардиографических показателей, ассоциированных с аритмическим риском у больных СннФВ, немногочисленны. В большинстве из них в качестве предикторов ЖТ исследуются параметры новейших эхокардиографических методов исследования движения миокарда в реальном времени (тканевого допплера, технологии двухмерной деформации), которые, несомненно, улучшают точность диагностики субстрата ЖТ/ФЖ. Между тем в нашей стране традиционная ЭхоКГ остается самым доступным методов кардиовизуализации, что делает потенциальное применение рутинных эхокардиографических характеристик для стратификации аритмического риска актуальным и востребованным в клинике.

Полученные до имплантации ИКД данные ЭхоКГ продемонстрировали, что у всех включенных в исследование больных СНнФВ был инициирован процесс ремоделирования камер сердца со значительным увеличением линейных и объемных показателей ЛЖ и предсердий, диффузным гипокинезом и значительным снижением ФВ ЛЖ. Вопреки этой общей тенденции степень аритмического риска у исследуемых больных в течение периода наблюдения оказалась неодинаковой. В ходе проведенного проспективного исследования частота регистрации конечной точки в течение двухлетнего наблюдения составила 19%, что указывает на низкую чувствительность ФВ ЛЖ как критерия отбора на имплантацию ИКД.

Было показано, что группы, сформированные в зависимости от достижения конечной точки, не различались по широко используемым в практике эхокардиографическим параметрам: КДО, КСО, ТМЖП, ТСЛЖ, ММЛЖ, ФВ ЛЖ. Единственным параметром, выступающим в качестве независимого предиктора ЖТ, оказалась величина иКСР, увеличение которой на каждую единицу повышало шансы возникновения ЖТ почти в 3 раза (ОШ=2,8; 95% ДИ 1,04-7,5; р=0,042). Между тем в группе больных с ЖТ отмечалась тенденция к более высоким значениям иКСР и иКДР_pat– ЭхоКГ показателям, индексированным по площади поверхности тела, необходимость использования которых отмечается в действующих регламентирующих документах [18]. К похожим результатам пришли J.N. Catanzaro и соавт., продемонстрировавшие, что увеличение КСР более 4 см в 2 раза увеличивало шансы возникновения ЖТ (ОШ=2,5; р=0,02) [11]. Можно предположить, что большие линейные размеры ЛЖ в систолу могут указывать на более выраженную внутрижелудочковую механическую диссинхронию, которую многие исследователи рассматривают в качестве независимого предиктора индукции ЖТ/ФЖ [19].

В одном из исследований, посвященных изучению рассматриваемого вопроса, был сделан вывод о том, что частота желудочковых аритмий выше в случае диагностирования гипертрофии ЛЖ, верифицированной при ТМЖП и ЗСЛЖ ≥ 1,2 см, или увеличении ММЛЖ, индексированной по росту ≥ 163 г/м у мужчин и ≥ 121 г/м для женщин (в 2 и 3 раза соответственно) [20]. Эти показатели часто включаются в многофакторные модели [21]. Согласно нашим результатам ММЛЖ и иОТСЛЖ оказались значимыми факторами в составе прогностической модели (р=0,016 и р=0,046 соответственно). Вероятно, требует внимания тот факт, что почти все подвергнутые наблюдению больные имели значения ММЛЖ и иОТСЛЖ, позволяющие интерпретировать геометрию ЛЖ как эксцентрическую гипертрофию (n=144; 87%). Считается, что эксцентрическая и концентрическая гипертрофия (диагностирована у 13% больных) могут указывать на высокий аритмический риск, и ассоциированы с ВСС [22]. В наше исследование были включены больные со значительным снижением систолической функции ЛЖ, и, возможно, требуется разработка иных диагностических критериев, либо описание новых типов ремоделирования, более чувствительных к риску ВСС у больных СНнФВ.

Интересной находкой стало определение возможного прогностического потенциала размеров ПП. Взаимосвязь между верхне-нижним размером и вероятностью возникновения ЖТ имела обратный характер и высокий уровень статистической достоверности (при однофакторном анализе р=0,06; при многофакторном анализе р=0,014). Несмотря на то, что в группе больных без ЖТ как медиально-латеральный, так и верхне-нижний размеры ПП были выше (р<0,1), частота атриомегалии в обеих группах была сопоставима (51% и 45% соответственно, р=0,6). Можно предположить, что клинической манифестацией ремоделирования предсердий у больных СНнФВ неишемического генеза является возникновение и персистенция фибрилляции предсердий (ФП), которая имеет тесную связь с аритмогенным вариантом ВСС [23]. Согласно ранее полученным нами результатам ФП почти в 3 раза увеличивала риск возникновения фатальных желудочковых тахиаритмий у больных СНнФВ, не имеющих поражения коронарных артерий [8]. В данном исследовании статистически значимой линейной корреляции между частотой ЖТ/ФЖ и размерами ЛП и ПП выявлено не было, однако исключение этих показателей во время проведения логистической регрессии значительно снижало диагностическую ценность результатов.

В ходе исследования была получена многофакторная прогностическая модель, включающая только показатели ЭхоКГ, при этом важно, что для нее была характерна высокая чувствительность (90,9%), что позволяет с большой точностью верифицировать высокий риск возникновения ЖТ/ФЖ. Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи двухлетнего прогноза ЖТ и значения регрессионной функции, составила 0,710±0,069, что соответствует хорошему качеству прогностической модели.

Представленные в публикации данные являются промежуточными результатами продолжающегося одноцентрового проспективного исследования, в которое будет включено не менее 450 больных СНнФВ. Несомненно, увеличение количества наблюдений по мере включения новых больных может повысить значимость будущих результатов. Одним из главных выводов, имеющих практическое значение, может стать гипотеза о том, что для больных СНнФВ неишемического генеза двухлетняя вероятность возникновения желудочковых тахиаритмий может прогнозироваться не только на основании линейных и объемных размеров ЛЖ, но, вероятно, важное значение имеют и эхокардиографические характеристики предсердий.

Ограничение исследования

Данное исследование имеет несколько ограничений: помимо небольшого числа включенных пациентов, к ним можно отнести одноцентровый характер исследования.

Конечная точка оценивалась на основании данных опроса имплантированных ИКД. Ограничением идентификации эпизодов ЖТ была величина нижней частоты детектируемых устройством желудочковых событий (для всех пациентов это желудочковая аритмия с частотой менее 160/мин). По этой причине эпизоды ЖТ с более низкой частотой могли быть не диагностированы.

Половине включенных в исследование пациентов (55%) был имплантирован СРТ-Д. Характер ответа на эту терапию в данном исследовании не изучался. Несмотря на примерно одинаковое распределение устройств в группах, сформированных в зависимости от возникновения первичной конечной точки, проводимая кардиоресинхронизирующая терапия потенциально могла модифицировать первичный субстрат ВСС у отдельных наблюдаемых пациентов.

Заключение

Эхокардиографическая картина больных СНнФВ неишемического генеза, помимо диффузного гипокинеза и снижения глобальной сократимости ЛЖ, включает ремоделирование камер сердца со значительным увеличением линейных и объемных показателей ЛЖ и предсердий. Величина ФВ ЛЖ не позволяет проводить стратификации аритмического риска внутри группы больных СНнФВ. Согласно полученным результатам, индексированный по площади поверхности тела КСР ЛЖ является единственным независимым предиктором желудочковых тахиаритмий. Использование эхокардиографических характеристик предсердий в составе многофакторных прогностических моделей может оказаться перспективным для улучшения выявления пациентов СНнФВ с высоким аритмическим риском.

Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Астраханского государственного медицинского университета, Федерального центра сердечнососудистой хирургии, Национального медицинского исследовательского центра кардиологии.
Funding: The study was performed with the support of the Astrakhan State Medical University, Federal Center for Cardiovascular Surgery, National Medical Research Center of Cardiology.