Современные подходы к интерпретации результатов крупных рандомизированных клинических исследований

В статье обсуждаются современные подходы к интерпретации результатов рандомизированных исследований, которые позволяют уменьшить искажения информации при их представлении широкому кругу врачей. Приводятся данные о роли учета множественных сравнений при планировании и анализе крупных рандомизированных клинических исследований. Подробно рассматривается обоснованность и подходы к использованию иерархического подхода к оценке статистической значимости показателей («конечных точек») в тех случаях, когда в соответствии с заранее принятым протоколом исследования предполагается оценивать несколько показателей. Рассматриваются подходы к интерпретации значения p, а также 95% доверительных интервалов. Особое внимание в статье уделяется интерпретации компонентов основного комбинированного показателя, так как при интерпретации именно таких данных возможны искажения представления результатов исследования и манипуляции мнением врачей. Особенно это касается данных о смертности и смертности от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Обсуждаются современные подходы к анализу результатов исследования с помощью методов, отличных от привычного анализа Каплана-Мейера, в частности, метода, основанного на расчете показателя «win ratio». В качестве примеров приводятся данные, полученные в современных клинических исследованиях.

1. Laporte S, Diviné M, Girault D. Clinical research and methodology: What usage and what hierarchical order for secondary endpoints? Therapie. 2016;71(1):27-41. DOI:10.1016/j.therap.2016.01.002.

2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Points to consider on multiplicity issues in clinical trials — CPMP/EWP/908/99; 2002 [cited 2022 Jan 10]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/points-consider-multiplicity-issuesclinical-trials_en.pdf.

3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28. DOI:10.1056/NEJMoa1504720.

4. Goldberg R, Gore JM, Barton B, Gurwitz J. Individual and composite study endpoints: separating the wheat from the chaff. Am J Med. 2014;127(5):379-84. DOI:10.1016/j.amjmed.2014.01.011.

5. Freemantle N, Calvert M, Wood J, et al. Composite outcomes in randomized trials: greater precision but with greater uncertainty? JAMA. 2003;289(19):2554-9. DOI:10.1001/jama.289.19.2554.

6. McCoy CE. Understanding the Use of Composite Endpoints in Clinical Trials. West J Emerg Med. 2018;19(4):631-634. DOI:10.5811/westjem.2018.4.38383.

7. Armstrong PW, Westerhout CM. Composite End Points in Clinical Research: A Time for Reappraisal. Circulation. 2017;135(23):2299-307. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.026229.

8. Guyatt G, Rennie D, Meade MO, Cook DJ eds. Users' Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice. 3rd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2015.

9. PREAMI: Perindopril and Remodelling in Elderly with Acute Myocardial Infarction: study rationale and design. Cardiovasc Drugs Ther. 2000;14(6):671-9. DOI:10.1023/a:1007879201470.

10. Ferrari R. Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction Investigators. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. DOI:10.1001/archinte.166. 6.659. PMID: 16567606.

11. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. DOI:10.1056/NEJMoa1911303.

12. Bulpitt CJ. Confidence intervals. Lancet. 1987;1(8531):494-7. DOI:10.1016/S01406736(87)92100-3. 13 Cohen J. The Earth is round (p< 0.05). Am Psychol. 1994;49(12):997-1003. DOI:10.1037/0003066X.49.12.997.

13. Cohen J. Things I have learned (so far). Am Psychol. 1990;45(12):1304. DOI:10.1037/0003066X.45.12.1304.

14. Tukey JW. The philosophy of multiple comparisons. Statist Sci. 1991;6(1):100-16. DOI:10.1214/ss/1177011945.

15. Anker SD, McMurray JJ. Time to move on from ‘time-to-first’: should all events be included in the analysis of clinical trials? Eur Heart J. 2012;33(22):2764-5. DOI:10.1093/eurheartj/ehs277.

16. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. The win ratio: a new approach to the analysis of composite endpoints in clinical trials based on clinical priorities. Eur Heart J. 2012;33(2):176-82. DOI:10.1093/eurheartj/ehr352.

17. Rogers JK, Pocock SJ, McMurray JJ, et al. Analysing recurrent hospitalizations in heart failure: a review of statistical methodology, with application to CHARM-Preserved. Eur J Heart Fail. 2014;16(1):3340. DOI:10.1002/ejhf.29.

18. Rogers JK, McMurray JJ, Pocock SJ, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms: analysis of repeat hospitalizations. Circulation. 2012;126(19):2317-23. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.110536.

19. Borer JS, Böhm M, Ford I, et al.; SHIFT Investigators. Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic systolic heart failure: the SHIFT Study. Eur Heart J. 2012;33(22):2813-20. DOI:10.1093/eurheartj/ehs259.

20. EMPULSE: Empagliflozin vs. Placebo in Improving Outcomes in Acute HF Patients [cited 2022 Jan 10]. Available from: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2021/11/08/12/02/sun430pm-empulse-aha-2021.