Статины и высокочувствительные сердечные тропонины: кардиотоксичность или перекрестная реактивность?

Введение

С момента установления русскими учеными А.И. Игнатовским и Н.Н. Аничковым важной роли холестерина в патофизиологии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), усилия большинства исследователей были направлены на разработку препаратов, понижающих уровень холестерина в сыворотке крови. Вдохновленные открытием пенициллина А. Флемингом, многие исследователи и фармакологические компании принялись активно изучать вещества, синтезируемые грибами и различными микроорганизмами. Так, в результате подобных исследований в 1971 г. японский ученый А. Эндо обнаружил, что продукты жизнедеятельности грибов обладают гиполипидемическим действием. Первый статиновый препарат ML 236B, выделенный из культуральной среды Penicillium citrinium и названный компактином, конкуренто ингибировал ключевой фермент биосинтеза холестерина – 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГКоА) ‒ редуктазу [1][2]. В последующих клинических исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность статинов, и они вплоть до настоящего времени остаются основными гиполипидемическими препаратами для лечения и профилактики атеросклероза и ССЗ [2].

По эффективности гиполипидемического действия и безопасности статины уступают разве что только ингибиторам пропротеиновой конвертазы субтилизинкексинового типа-9 (PCSK-9) [3][4]. Данный фермент, относящийся к классу сериновых, является важным участником метаболизма липопротеинов низкой плотности путем регулирования плотности их рецепторов на клеточной мембране гепатоцитов [5]. Однако, несмотря на то что моноклональные антитела против PCSK-9 (алирокумаб и эволокумаб) получили одобрение ведущих зарубежных органов (FDA в США и EMEA в Европе), в ближайшее время из-за экономической составляющей (стоимость лечения в год составляет 14 000-15 000 долларов США) они вряд ли получат такое же высокое распространение, как статины. По подсчетам исследователей, для экономической целесообразности стоимость препаратов, ингибирующих PCSK-9, должна снизиться как минимум на 70% [6].

Препараты группы статинов помимо своего основного гиполипидемического действия (помимо ингибирования ГМГ-КоА редуктазы) оказывают множество дополнительных (нелипидных) как благоприятных (плейотропных), так и нежелательных (токсических) эффектов. К числу последних относится гепатотоксичность, диабетогенное действие, миотоксичность, нейротоксичность и ряд других [7-9]. Побочные эффекты статинов, в значительной степени обусловлены тем, что биосинтез холестерина крайне сложен и включает множество реакций и компонентов метаболического пути (рис. 1), которые могут иметь значение для нормальной физиологии организма человека. Статины, блокируя биосинтез холестерина на уровне фермента ГМГ-КоА-редуктазы, могут вызывать дефицит этих необходимых организму веществ. К числу последних относятся долихол, витамин D, желчные кислоты, стероидные гормоны, липопротеины и убихинон (коэнзим Q), играющий исключительную роль в организме, обладая энергетической [важнейший компонент дыхательной цепи в митохондриях клеток для генерации молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ)], антиоксидантной функциями, а также способностью стабилизировать мембраны клеток.

Важно отметить, что механизмы, лежащие в основе плейотропных и побочных эффектов, изучены не полностью, и по многим аспектам имеются противоречивые данные. Это обусловлено дизайном проводимых исследований. Что касается методов изучения, то они непрерывно совершенствуются, открывая новые возможности и изменяя наше представление о многих патологических и физиологических процессах, протекающих в организме. Наиболее наглядными примерами служат методы лабораторной диагностики, в частности иммунохимические анализы для определения сердечных тропонинов (СТ) в сыворотке крови, а также методы молекулярно-генетических и ультрамикроскопических исследований.

Первые методы определения сердечного тропонина-Т (СТ-Т) и сердечного тропонина-I (СТ-I), разработанные H. Katus и соавт. в 1989 г. и B. Cummins и соавт. в 1987 г. имели крайне низкую чувствительность (высокую минимальную определяемую концентрацию порядка 500-1000 нг/л и выше) и могли выявлять только крупноочаговые инфаркты миокарда (ИМ) на поздних сроках от момента поступления (12-24 ч и более), поэтому значительно уступали используемому тогда в качестве золотого стандарта ферменту креатинфосфокиназа-МВ-изоформа [10]. При этом СТ считались строго внутриклеточными молекулами, а их наличие в сыворотке крови считалось патологическим признаком, свидетельствующим о гибели (необратимом повреждении) кардиомиоцитов (КМЦ). Однако, по мере повышения чувствительности тропониновых иммуноанализов минимальная определяемая концентрация значительно уменьшилась, составляя в современных (высоко- и ультра-чувствительных иммуноанализах) всего несколько нг/л и меньше, что позволяет выявлять повреждение на уровне единичных КМЦ [11][12]. Так, в новом недавно разработанном анализе минимальная определяемая концентрация составляет всего 0,12 нг/л, что более чем в тысячу раз превышает чувствительность самых первых тропониновых иммуноанализов и в десятки раз больше, чем у высокочувствительных (ВЧ) анализов 1-го поколения [12]. Это позволило обнаружить СТ в сыворотке у всех полностью здоровых индивидуумов. В результате СТ перестали считаться только строго внутриклеточными молекулами, и при том условии, что их концентрация <99 перцентиля, они могут рассматриваться в качестве нормальных метаболитов сердечной мышечной ткани [13][14].

Более того, высоко- и ультрачувствительные методики определение СТ подняли вопрос о необходимость принимать во внимание гендерные, возрастные и циркадные особенности концентрации СТ при использовании быстрых алгоритмов диагностики ИМ [15-17]. Повышение чувствительности также способствовало появлению новых данных о диагностических возможностях неканонических для ССЗ биологических жидкостях, таких как моча [18] и ротовая жидкость [19][20], создавая фундамент для дальнейших исследований неинвазивных диагностических подходов.

Механизмы статин-индуцированного повышение СТ: анализ результатов исследований

По всей видимости, ВЧ СТ могут повышаться в сыворотке крови при действии ряда лекарственных препаратов и биологически-активных веществ, стимулирующих миокард, таких как кортизол, катехоламины и адреномиметики, тиреоидные гормоны, что объясняется тем, что у здоровых людей циркадные колебания уровней СТ совпадают с циркадными ритмами активности эндокринных желез, продуцирующих данные гормоны [17][21][22]. Тем самым, КМЦ стали рассматриваться как чрезвычайно чувствительные к действию различных факторов клетки. Считается, что некоторые лекарственные препараты, такие как статины, обладают благоприятными эффектами на миокард пациентов, в связи с чем их эффекты на уровень СТ не изучались. Поэтому весьма интересными являются данные S. Ünlü и соавт. [23], сообщившими о значимом влиянии статинов на уровни ВЧ СТ-Т. В исследование было включено 56 пациентов, из которых 26 принимали статины (основная группа), и 30 человек не принимали статины (контрольная группа). Все участники исследования выполняли умеренные физические упражнения по фиксированному протоколу. Образцы крови были взяты до физической нагрузки и через 4 ч после. У тех испытуемых, которые принимали статины и выполнили физические упражнения концентрация ВЧ СТ-Т через 4 ч значительно повысилась по сравнению с исходными показателями (11,4±15,2 против 7,7±12,6 нг/л, р=0,004). В контрольной группе пациентов, которые не принимали статины, а выполняли только физические упражнения, уровень ВЧ СТ-Т не был повышен через 4 ч (7,74±5,7 против 6,4±3,5 нг/л, р=0,664) [23]. Таким образом, концентрация ВЧ СТ-Т в опытной группе была значимо выше, чем в контрольной.

Кроме того, у некоторых пациентов, принимающих статины, кинетика подъема ВЧ СТ-Т соответствовала диагностическим критериям ИМ без подъема сегмента ST, утвержденным Европейским обществом кардиологов [23][24].

Результаты, полученные S. Ünlü и соавт. не согласуются с данными других исследователей [25][26]. A. Trentini и соавт. изучали влияние статинов на разные типы мышечных волокон. Оценивались изменения концентрации медленной и быстрой изоформ скелетных тропонинов (ssTnI и fsTnI соответственно) и общей креатинфосфокиназы, а также маркера повреждения сердечной мышцы – СТ-I. У пациентов, принимающих статины специфически повышалась концентрация fsTnI, но не ssTnI. Данная находка свидетельствует о более выраженном повреждающем действии статинов на быстросокращающиеся мышечные волокна. Кроме того, на фоне терапии статинами часто отмечалось субклиническое увеличение уровня fsTnI, но не общей креатинфосфокиназы, что свидетельствует о более высокой чувствительности и диагностической ценности fsTnI на ранних этапах развития статиновой миопатии. Уровни СТ-I не подвергались значимому изменению в группе лиц, принимающих статины, по сравнению с лицами их не принимающих, что дополнительно подтверждает избирательность (селективность) повреждающего действия статинов именно на скелетные мышечные волокна [25]. T. Eijsvogels и соавт. изучали влияние статинов на концентрацию СТ-I у бегунов-марафонцев через 1 и 24 часа после финиша. Применение статинов не оказало значимого влияния на величину высвобождения СТ-I (p=0,47) или количество бегунов, у которых уровень СТ-I превышал диагностическую точку для исключения ИМ (57% против 51%, р=0,65). Кроме того, не было выявлено значимой связи между дозировками статинов и высвобождением cTnI (r=0,09, p=0,65). На основании полученных результатов исследователи пришли к выводу, что индуцированное марафоном увеличение cTnI не изменяется при использовании статинов [26].

Анализируя возможные причины получения несогласованных результатов, можно отметить различия в дизайне проводимых исследований, а также методах определения СТ. Так, в исследовании T. Eijsvogels участники не были обследованы на наличие ишемической болезни сердца, в отличие от работы S. Ünlü и соавт. Помимо этого, в двух исследованиях A. Trentini и T. Eijsvogels концентрация СТ-I определялась при помощи умеренно чувствительных методик, тогда как S. Ünlü использовал ВЧ метод для определения СТ-Т. Различалось и время взятие биоматериала у пациентов после физических нагрузок. Например, слишком ранее (через 1 ч) и слишком позднее (через 24 ч) время взятие биоматериала, как в исследовании T. Eijsvogels, может не дать точного представления о уровне СТ, поскольку момент высвобождения СТ слишком ранний, а в течение суток уже возможна нормализация повышенных значений СТ у здоровых лиц.

Кроме того, чувствительности обычных (умеренно-чувствительных) методов определения СТ может не хватать для детекции нанесенного субклинического урона миокарду [25][26], тогда как ВЧ методики способны зарегистрировать факт даже самого незначительного повреждения [23]. Таким образом, статиновая терапия на фоне дополнительной умеренной физической нагрузки не только оказывает неблагоприятное действие на миокард, но и может повлиять на точность диагностики ИМ по данным современных диагностических алгоритмов Европейского общества кардиологов при использовании ВЧ СТ-Т. С другой стороны, можно предположить, что в исследовании S. Ünlü и соавт. [23] произошла перекрестная реакция анти-СТ-Т антител именно со скелетными изоформами тропонинов, повысившимися из-за миотоксического действия статинов, т.е. имело место ложное повышение СТ [27]. Повышение уровней ВЧ СТ-Т и ВЧ СТ-I в 68% и 4% случаях соответственно, недавно были обнаружены у пациентов с различными миопатиями при отсутствии явных признаков ССЗ [28]. Весьма примечательно, что перекрестные реакции более всего характерны для ВЧ методов определения СТ-Т, который и был использован в исследовании [23].

Интересный случай повышения уровней СТ после приема статинов был описан английскими исследователями P. Collinson и P. Kiely [29]. У стабильной пожилой пациентки, принимающей аторвастатин, уровни ВЧ СТ-Т были значительно повышены и составили 55 нг/л (99 перцентиль=14 нг/л). При повторных (серийных) измерениях ВЧ СТ-Т также были обнаружены повышенные концентрации ВЧ СТ-Т (120 нг/л и 25 нг/л), но концентрации ВЧ СТ-I все это время были в пределах нормы (5 и 7 нг/л при уровне 99 перцентиля=30 нг/л). Ввиду отсутствия сколько-нибудь значимой кардиологической симптоматики, исследователи сделали вывод о наличии ложноположительного повышения уровня ВЧ СТ-Т. В процессе дальнейшего изучения исследователями в качестве возможных ложноположительных факторов были исключены такие причины, как гетерофильные антитела и образование макротропонинового комплекса [29]. Тем самым наиболее вероятными механизмами повышения ВЧ СТ-Т является либо прямое кардиотоксическое действия аторвастатина на КМЦ, либо ложноположительные реакция анти-СТ-антител с молекулами скелетного тропонина Т, который высвободился из скелетных мышечных волокон из-за их повреждения аторвастатином.

Повреждение скелетных мышц при определенных состояниях (при хронической почечной недостаточности [30], наследственных скелетных миопатиях [30][31] и некоторых типах гликогенозов (болезнь Помпе) [32]) может сопровождаться повторной экспрессий (реэкспрессией) молекул СТ в скелетных мышечных волокнах и соответственно приводить к повышению сывороточных уровней данных кардиоспецифических маркеров путем высвобождения последних в кровоток. Гипотетически, можно предположить, что статин-индуцированное повреждение скелетных мышц также приведет к внекардиальной реэкспрессии молекул СТ. Вместе с тем, следует отметить, что это весьма противоречивый механизм [27][28][33] и некоторые исследователи его опровергают.

В целом, основываясь на проведенном анализе литературы, возможные механизмы повышения СТ можно суммировать в табл. 1.

Потенциальные механизмы токсического действия статинов на КМЦ (экспериментальные данные)

Практически с момента своего создания статины демонстрировали выраженный противоатерогенный эффект путем значимого снижения уровней холестерина риска развития и прогрессирования атеросклеротических ССЗ, в связи с чем даже сама мысль о возможном наличии негативных эффектов этих препаратов на миокард казалась крайне невероятной. Однако, усовершенствованные методы лабораторной диагностики, гистологии и молекулярной биологии привнесли ряд новых данных о наличии потенциальных кардиотоксических свойств у статинов [34-38]. J. Godoy и соавт. изучали развитие ультраструктурных изменения в миокарде крыс под действием статинов (аторвастатин и правастатин). При длительном (в течение 7 мес) пероральном введении аторвастатина (но не правастатина) крысам отмечались значительные ультраструктурные нарушения митохондрий: набухание, изменение их размеров, смещение, физическое разъединение друг от друга, которые в нормальных КМЦ все стыкуются между собой с помощью митохондриальных контактов, формируют хондриом по типу трехмерной сети [34]. Весьма примечательно, что подобные ультраструктурные изменения митохондрий также характерны для скелетных мышечных тканей при лечении статинами [39][40], а в сердечной мышце рассматриваются в качестве основного признака метаболических изменений, часто предшествующих развитию сердечной дисфункции [40-42].

При изучении влияние статинов на экспрессию генов в КМЦ оказалось, что аторвастатин, но не правастатин репрессировал гены, отвечающие за поддержание целостности и оптимального функционирования митохондрий. Помимо этого, исследователи обнаружили, что аторвастатин, но не правастатин подавляет передачу внутриклеточных сигналов сердечного Akt/mTOR [34], которые, как было показано ранее, регулируют физиологическую функцию сердца и выживаемость КМЦ [35]. Тем самым поднимается вопрос о том, как длительное ингибирование mTOR при введении аторвастатина [34] повлияет на целостность и выживаемость КМЦ.

Аторвастатин также неблагоприятным образом влияет на эндоплазматический ретикулум, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума in vitro и последующий апоптоз КМЦ [34]. В исследовании S. Ghavami и соавт. также сообщалось, что симвастатин индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз в фибробластах, локализующихся в предсердиях человека [43].

Y. Zhu и соавт. [37] обнаружили, что вызванное статинами истощение мембранного холестерина в КМЦ приводит к нарушению архитектуры поперечных (Т) – канальцев, которые являются ключевыми структурами для сопряжения процессов сокращения миокарда. Помимо ремоделирования Т-канальцев КМЦ, изучая морфологию миокарда в экспериментальной модели (изолированном перфузируемом по Лангендорфу миокарда), исследователи обнаружили нарушение целостности вставочных дисков (межклеточных связей) между КМЦ.

Статины также могут оказывать влияние на поглощение глюкозы КМЦ, при этом правастатин и розувастатин, в отличие от аторвастатина оказывают менее значимое влияние на этот процесс [36]. Ингибирование аторвастатином поглощения глюкозы КМЦ, может приводить к снижению аэробного метаболизма миокарда, поскольку глюкоза является одним из главных энергоресурсов для миокарда.

И наконец, в качестве последнего потенциального долгосрочного механизма кардиотоксичности статинов по отношению к миокарду можно рассматривать тот факт, что статины повышают риск развития сахарного диабета [44], что впоследствии может повысить риск развития атеросклероза коронарных сосудов и субклинического повреждения миокарда из-за снижения доставки кислорода к КМЦ.

Таким образом, вызванные статинами неблагоприятные миотоксические эффекты могут быть характерны как для скелетной, так и для сердечной мышечной ткани. Различные статины могут иметь разные эффекты на молекулярно-генетическом и клеточном уровнях, индуцируя или подавляя определенные внутриклеточные сигналы, которые могут усиливать благоприятные эффекты на миокард, или напротив их ослаблять и вызывать неблагоприятные изменения. Необходимы дополнительные исследования экспериментального и клинического характера для лучшего понимания плейотропных эффектов статинов и их влиянии на КМЦ. Следует помнить, что некоторые из приведенных выше данных получены в экспериментах на животных и не могут переноситься на человека.

Основные возможные механизмы, потенциально лежащие в основе кардиотоксичности статинов обобщены в табл. 2.

Гипотетические факторы риска развития кардиотоксичности и повышения концентрации ВЧ СТ при применении статинов

Гипотетически, можно выделить ряд факторов, которые при комбинированном влиянии совместно со статинами могут усилить кардиотоксические свойства последних и/или поспособствовать повышению концентрации ВЧ СТ.

1. Сочетанное воздействие биологических и физиологических факторов (физических нагрузок, стрессовых ситуаций, пол, возраст). На сегодняшний день установлено, что ряд физиологических и биологических факторов может способствовать и/или напротив ослаблять повреждение миокарда. Так, например, физические нагрузки [45] и стрессовые ситуации [46] ассоциируются с обратимыми субклиническими повреждениями КМЦ и повышением концентрации ВЧ СТ, поэтому влияние данных факторов может дополнительно способствовать повышению уровней ВЧ СТ. Определенную роль могут сыграть пол, возраст пациентов. Так, у пациентов молодого возраста концентрации ВЧ СТ значимо ниже, чем у пациентов пожилого возраста [14][47], что может свидетельствовать о их более высокой восприимчивости к повреждающему действию ряда факторов, в том числе и статинов. Подобная аналогия прослеживается и с учетом гендерной принадлежности: базовые концентрации ВЧ СТ у мужчин выше, чем у женщин, что, связывают с наличием у последних ряда дополнительных защитных механизмов от кардиотоксических эффектов, обусловленных высоким уровнем эстрогенов (уменьшение оксидативного стресса, вазодилатация коронарных сосудов, антиапоптотические эффекты и др.) [48]. Тем, самым при сочетанном влиянии статинов более устойчивыми к их негативному эффекту, гипотетически, будут пациенты женского пола.
2. Наличие сопутствующих заболеваний, оказывающих негативное влияние на КМЦ. Наличие и степень развития сопутствующих многих сердечных и внесердечных нозологий, затрагивающих в процессе патогенеза КМЦ [49], также может считаться вероятным фактором риска более выраженного повреждения и повышения концентрации ВЧ СТ при сочетании с использованием статинов.
3. Генетическая детерминация. На сегодняшний день в литературе отсутствуют данные о генетической детерминации увеличения СТ при применении статинов, однако, можно выдвинуть гипотетически оправданные предположения о ее важной роли. Так, наличие генетических полиморфизмов/мутаций в генах, кодирующих информацию об антиоксидантных ферментах или ферментах, ответственных за образование АТФ или ряда важных митохондриальных белков КМЦ (например, убихинона). Так, например, при наличии базового дефицита убихинона [50] у пациентов, принимающих статины (данные препараты вызывают снижение образования этого эссенциального для КМЦ убихинона), риск развития повреждения КМЦ значимо усилится, по сравнению с пациентами, у которых базовый запас убихинона в миокарде нормальный или высокий.
4. Аналитические проблемы. Нельзя не упомянуть и возможные аналитические риски, связанные с ложноположительным повышением концентрации ВЧ СТ при применении статинов. Так, риск развития ложноположительного повышения концентрации ВЧ СТ зависит от тест-системы производителя, что было показано в работе J. Schmid и соавт. [28]. Тем самым, некоторые тест-системы могут давать ложноположительное повышение ВЧ СТ из-за повреждения скелетных мышц, которое весьма характерно для препаратов группы статинов.

Таким образом, учитывая противоречивость и недостаточную изученность существующих сведений о кардиотоксичности статинов, мы полагаем, что для подтверждения или исключения кардиотоксических эффектов статинов необходимы дальнейшие исследования с использованием методов экспериментального моделирования: введение лабораторным животных разных статинов с разной дозировкой с последующим исследование сыворотки крови ВЧ методами определения СТ, а также оценки морфологических изменений миокарда на ультраструктурном уровне организации при помощи электронной микроскопии.

Заключение

Таким образом, принимая во внимание имеющиеся на сегодняшний момент сведения, можно предполагать наличие у некоторых статинов кардиотоксических эффектов. Подтверждением тому служат данные о повышении ВЧ СТ-Т у тех пациентов, которые принимают статины, а также экспериментальные работы по изучению кардиотоксических свойств статинов на ультраструктурном и молекулярном уровнях организации. Однако, имеющихся данных на данный момент недостаточно, чтобы окончательно подтвердить или опровергнуть наличие кардиотоксических эффектов у статинов. Тем самым, следует отметить, что польза от применения статинов по показаниям, превышает риски возможной кардиотоксичности данных препаратов. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения точной причины повышения ВЧ СТ при применении статинов и подтверждения/опровержения кардиотоксических эффектов статинов.

Relationships and Activities. None.

Отношения и Деятельность. Нет.