Профилактика кардиоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий: сопоставление эффективности и безопасности эндоваскулярной изоляции ушка левого предсердия и оральных антикоагулянтов

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) занимает доминирующую позицию в структуре нарушений ритма сердца [1]. В 30% случаев причиной ишемического инсульта (ИИ) является ФП, при наличии которой риск развития ИИ увеличивается в 5 раз [2]. ИИ у пациентов с ФП характеризуется тяжелым поражением по шкале тяжести инсульта (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) и высокой летальностью [3]. Источником кардиоэмболических осложнений при ФП в 91% случаев является ушко левого предсердия (УЛП) [4]. Именно поэтому профилактика тромбообразования в УЛП является одной из важнейших составляющих лечения пациентов с ФП.

В настоящее время существует медикаментозная и хирургическая профилактика инсульта у пациентов с ФП. Основу медикаментозной профилактики составляют прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), а также антагонисты витамина К (варфарин). Согласно актуальным клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов и Американской кардиологической ассоциации первой линией в профилактике кардиоэмболических осложнений являются ПОАК (класс рекомендаций I, уровень доказательности А) [5][6]. Однако в группах пациентов с противопоказаниями к их приему при высоком геморрагическом риске и низкой приверженности терапии возможности использования антикоагулянтов ограничены. Это стимулировало разработку инвазивных методик, позволяющих механически изолировать УЛП.

Одной из малоинвазивных процедур является транскатетерное закрытие УЛП при помощи устройства – окклюдера. В настоящее время для практического использования в Российской Федерации доступны устройства Watchman, Watchman FLX и Amplatzer Amulet. Эти устройства были изучены в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) PROTECT-AF и PREVAIL, в которых устройство Watchman сопоставлялось с варфарином, и PRAGUE-17, в котором устройства Amulet, Watchman и Watchman FLX сравнивались с ПОАК. Данные исследования продемонстрировали, что по эффективности имплантация окклюдера УЛП не уступает антикоагулянтной терапии. Показатели безопасности процедуры имплантации окклюдера различаются в данных исследованиях и улучшаются по мере накопления опыта [7-9].

В настоящее время эндоваскулярная изоляция УЛП рекомендована в случае наличия противопоказаний к приему антикоагулянтов [5][6]. По данным экспертного консенсуса по эндоваскулярной изоляции УЛП, данная методика может быть применена также у пациентов, отказавшихся от длительного приема антикоагулянтной терапии [10]. Тем не менее, вопрос о целесообразности имплантации окклюдера в качестве средства первой линии при профилактике кардиоэмболических осложнений у больных с ФП применение этих устройств, как альтернативы антикоагулянтной терапии, остается предметом дискуссии и требует проведения дополнительных исследований с учетом накопленного опыта и совершенствования технологии процедуры.

Цель исследования – изучить частоту и структуру прогноз-определяющих событий в зависимости от выбранного метода профилактики кардиоэмболических осложнений (применение ПОАК, варфарина или эндоваскулярная изоляция УЛП) в рамках трехлетнего проспективного наблюдения пациентов с ФП и высоким риском кардиоэмболических осложнений, не имеющих противопоказаний к приему антикоагулянтов.

Материал и методы

Данная работа представляет собой одноцентровое проспективное наблюдательное исследование, в которое были включены пациенты, госпитализированные или находящиеся на амбулаторном наблюдении с диагнозом ФП в ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. академика Е.И. Чазова» Минздрава России в период с 2011 по 2018 гг.

Критерии включения: эпизод ФП длительностью ≥30 сек, зарегистрированный на электрокардиограмме в течение предшествующего года; сумма баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥3 для женщин и ≥2 для мужчин; возраст старше 40 лет; согласие на участие в исследовании; отсутствие противопоказаний к длительному приему антикоагулянтов. Критерии невключения: механические протезы клапанов сердца, митральный стеноз выраженной или умеренной степени, тромбоз УЛП на момент включения, проксимальный тромбоз глубоких вен правой нижней конечности для группы окклюдера.

Все включенные в исследование пациенты (n=245) были разделены на 3 группы в зависимости от метода профилактики кардиоэмболических событий: эндоваскулярная гемодинамическая изоляция УЛП (группа окклюдера УЛП; n=46), медикаментозная профилактика с использованием ПОАК (группа ПОАК; n=99), медикаментозная профилактика с использованием варфарина (группа варфарина; n=100). В группу эндоваскулярной изоляции УЛП включались пациенты, которые не имели противопоказаний к антикоагулянтной терапии, но отказались от постоянного приема этих препаратов. Выбор орального антикоагулянта (ПОАК или варфарин) осуществлялся на усмотрение лечащего врача с учетом мнения пациента.

В случае проведения эндоваскулярной изоляции УЛП использовались окклюзирующие устройства Watchman (Boston Scientific, США) или Amplatzer Amulet (St Jude Medical, США). Выбор устройства осуществлялся на усмотрение оператора в зависимости от анатомических особенностей УЛП и доступности устройства. Подбор размера проводился в соответствии со стандартными рекомендациями производителя. Режим антитромботической терапии в послеоперационном периоде для данной группы пациентов соответствовал рекомендованному протоколу для выбранного устройства с возможностью модификации с учетом кардиоэмболических и геморрагических рисков.

Период наблюдения составил 3 года. Неблагоприятные события регистрировались в период госпитализации, а также на контрольных визитах через 45 дней, 6 мес, 1, 2 и 3 года от момента включения в исследование. В группе окклюдеров УЛП на контрольных визитах проводилась чреспищеводная эхокардиография для оценки пара- и трансокклюдерного потока, девайс-ассоциированного тромбоза, а также других осложнений вмешательства.

В качестве первичной комбинированной конечной точки оценивалась кумулятивная частота развития основных прогноз-определяющих неблагоприятных событий: кардиоэмболические осложнения [ИИ/транзиторная ишемическая атака (ТИА)/системная (артериальная) тромбоэмболия не в сосуды центральной нервной системы (СЭ)], смертность от всех причин и крупные кровотечения по критериям регистра GARFIELD.

В качестве вторичных конечных точек оценивались:

• Комбинированная конечная точка эффективности: кумулятивная частота развития кардиоэмболических событий (ИИ/ТИА/СЭ) и смерти от всех причин;
• Кардиоэмболические события (ИИ/ТИА/СЭ);
• Смертность от всех причин;
• Сердечно-сосудистая смертность;
• Все кровотечения;
• Крупные кровотечения по критериям регистра GARFIELD;
• Геморрагический инсульт;
• Фатальные кровотечения.

К крупным кровотечениям согласно критериям регистра GARFIELD относили фатальные кровотечения, кровотечения клинически значимой локализации, а также характеризующиеся снижением уровня гемоглобина на ≥2 г/дл или потребностью в трансфузии ≥2 доз эритроцитарной массы [11].

Статистический анализ проводился стандартными методами с применением статистической программы SPSS Statistics 26 (IBM, США). Проверка на нормальность распределения количественных показателей проводилась методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса при n>50 или методом Шапиро-Уилка при n<50. Сравнение непараметрических количественных переменных в трех группах проводилось согласно критерию Краскела-Уоллиса. Сравнение дискретных переменных в трех группах проводилось в многопольных таблицах с применением точного критерия Фишера или теста χ2 Пирсона с поправкой на непрерывность. При оценке статистической значимости различий между группами использовалась поправка Бонферрони для множественных сравнений.

Связь метода профилактики кардиоэмболических событий с клиническими исходами оценивалась с помощью критерия log-rank Мантеля-Кокса (попарные сравнения всех трех групп), а также в модели пропорционального риска Кокса с расчетом относительного риска (ОР), скорректированного при многофакторном анализе по клинико-анамнестическим характеристикам, статистически значимо различавшимися между группами. Для выявления дополнительных независимых предикторов неблагоприятных исходов был также выполнен однофакторный анализ с вовлечением всех клинико-анамнестических факторов. Факторы, значимость ассоциации которых с исходом составила p≤0,2, были протестированы в многофакторной регрессионной модели, выполненной методом исключения Вальда.

Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05.

Результаты

Исходные клинико-анамнестические характеристики пациентов в группах представлены в табл. 1. В группе ПОАК 50 (50,5%) пациентов принимали ривароксабан, 30 (30,3%) – дабигатран, 19 (19,2%) – апиксабан.

Все пациенты не имели противопоказаний к приему оральных антикоагулянтов, а также не имели между собой статистически значимых различий по полу, индексу массы тела, сопутствующим заболеваниям, сумме баллов по шкале CHA2DS2-VASc. В группе окклюдера было меньше пациентов >75 лет, пациентов с пароксизмальной формой ФП. Также в группе окклюдера пациенты чаще переносили инсульт, причем, по частоте геморрагического инсульта в анамнезе группы статистически значимо не различались. Частота кровотечений в анамнезе была выше в группе окклюдера УЛП. Также данная группа характеризовалась большим количеством пациентов, имеющих ≥3 баллов по шкале HAS-BLED, большей частотой побочных эффектов ПОАК и варфарина в анамнезе, с чем частично и был связан отказ пациентов от приема антикоагулянтов.

Характеристики операции представлены в табл. 2. В 91,3% случаев было имплантировано устройство Watchman, в 8,7% – Amplatzer Amulet. Технический успех составил 97,8%, процедурный – 95,7%. У 6 пациентов непосредственно после операции отмечался параокклюдерный поток крови >5 мм, однако при контроле чреспищеводной эхокардиографии на 45-е сут после процедуры ни у одного пациента значимого параокклюдерного потока крови не отмечалось.

Большинство пациентов после вмешательства получали антитромботическую терапию, более 50% пациентов получали, в том числе, антикоагулянты (ПОАК или варфарин). В дальнейшем большинство пациентов группы окклюдера получали только антиагрегантную терапию, при этом более 50% пациентов – монотерапию ацетилсалициловой кислотой.

Суммарно было зарегистрировано 5 внутригоспитальных осложнений эндоваскулярной изоляции УЛП, летальных исходов не было. Также ни один из случаев тромбоза поверхности устройства не привел к развитию кардиоэмболических осложнений и не потребовал дополнительных вмешательств.

Кумулятивная частота достижения первичной конечной точки была значимо меньше в группе окклюдера по сравнению с группой варфарина (4,9 против 12,4 на 100 пациенто-лет; р=0,048 по критерию log-rank) (табл. 3, рис. 1). Схожая тенденция отмечалась также в группе окклюдера по сравнению с группой ПОАК (4,9 против 7,8 на 100 пациенто-лет; p = 0,061 по критерию log-rank). Учитывая, что исходные группы пациентов значимо отличались по некоторым из исходных клинико-анамнестических факторов, при многофакторном анализе в модели пропорционального риска Кокса был рассчитано стандартизированное ОР с учетом отличий по возрасту, пароксизмальной ФП в анамнезе, острого нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, кровотечения в анамнезе, сумме баллов по шкале HAS-BLED, индексу коморбидности Charlson. При этом получено статистически значимое преимущество окклюдера по сравнению с терапией как варфарином [стандартизированное ОР 3,10, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-9,54; p=0,049], так и ПОАК (стандартизированное ОР 3,44, 95% ДИ 1,15-10,29; p=0,027) в отношении первичной конечной точки.

Кумулятивная частота достижения первичной конечной точки не отличалась между группами ПОАК и варфарина как по данным критерия log-rank, так и регрессионном анализе в модели Кокса.

В отношении кумулятивной частоты достижения вторичных конечных точек не было получено статистически значимых различий между группами при применении критерия log-rank. Тем не менее, в группе окклюдера по сравнению с группами варфарина и ПОАК отмечалась тенденция к более низкой частоте достижения комбинированной конечной точки смертности от всех причин и кардиоэмболических событий, а также таких вторичных конечных точек, как смертность от всех причин, сердечно-сосудистая смертность, большие кровотечения, геморрагический инсульт. При стандартизации методом регрессии Кокса было получено статистически значимое преимущество окклюдера в отношении комбинированной конечной точки эффективности (смертность от всех причин и кардиоэмболические события) перед ПОАК (ОР 5,24, 95% ДИ 1,13-25,79; p=0,024) и варфарином (ОР 5,69, 95% ДИ 1,25-24,34; p=0,035), а также смертности от всех причин (ОР 5,58, 95% ДИ 1,22-25,49; p=0,027 и ОР 5,24, 95% ДИ 1,12-24,55; p=0,036 соответственно). В отношении кардиоэмболических осложнений статистически значимых различий между группами получено не было.

В группе ПОАК по сравнению с группой варфарина также отмечалась тенденция к меньшей кумулятивной частоте всех кровотечений, при этом по другим конечным точкам каких-либо тенденций к различиям между группами ПОАК и варфарина выявлено не было.

С целью выявления клинико-анамнестических факторов, ассоциированных с повышением частоты достижения первичной конечной точки, нами был проведен дополнительный анализ. С помощью однофакторного анализа методом регрессии Кокса были выявлены факторы, для которых значимость ассоциации с исходом составила p≤0,2 (курение в анамнезе, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, периферический атеросклероз, заболевания печени, хроническая болезнь почек, эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, активное злокачественное новообразование, сахарный диабет, некомпенсированные заболевания щитовидной железы). Данные факторы были протестированы в моделях пропорциональных рисков путем регрессии Кокса методом исключения Вальда. Была получена многофакторная модель (табл. 4), включившая в себя отобранные клинико-анамнестические факторы (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, активное злокачественное новообразование) и метод профилактики кардиоэмболических осложнений. Данная модель была статистически значимой (p<0,001), а применение варфарина по сравнению с окклюдером УЛП согласно данной модели являлось статистически значимым и независимым предиктором достижения первичной конечной точки.

Обсуждение

Основная гипотеза нашего исследования была следующая: пациентам с ФП, высокими рисками кардиоэмболических осложнений и отсутствием противопоказаний к антикоагулянтной терапии возможно применение эндоваскулярной изоляции УЛП в качестве первой линии профилактики кардиоэмболических событий при отказе от длительного приема антикоагулянтов.

В настоящий момент эндоваскулярная изоляция УЛП по данным клинических рекомендаций не является первой линией профилактики кардиоэмболических событий у пациентов с ФП без противопоказаний к антикоагулянтной терапии. Основные причины включают потенциально меньшую эффективность окклюдера ввиду возможности образования тромбов на его поверхности, а также возможные осложнения процедуры установки окклюдера.

Как уже было упомянуто, на сегодняшний день опубликованы три крупных РКИ, сравнивающих эффективность и безопасность эндоваскулярного закрытия УЛП и антикоагулянтной терапии: PROTECT-AF, PREVAIL и PRAGUE-17 [7-9][12].

В исследование PROTECT-AF было включено 707 пациентов с ФП и ≥1 баллом по шкале CHADS2, рандомизированных в 2 группы: терапия варфарином и имплантация устройства Watchman. Имплантация окклюдера в данном исследовании характеризовалась относительно низким показателем успешной имплантации (91%) и более высокой частотой нежелательных событий по сравнению с группой варфарина, что было обусловлено преимущественно периоперационными осложнениями [7][12]. Частота достижения первичной конечной точки (кардиоэмболические осложнения+ сердечно-сосудистая смертность) в данном исследовании между группами окклюдера и варфарина значимо не отличалась с некоторой тенденцией к преимуществу окклюдера (2,3 и 3,8 на 100 пациенто-лет в группах окклюдера и варфарина соответственно). При этом в отношении смертности от всех причин и сердечно-сосудистой смертности преимущество окклюдера было статистически значимым. Данное исследование было также подвергнуто обширной критике в связи с включением пациентов относительно низкого ишемического риска (1 балл по шкале CHADS2).

Исследование PREVAIL было проведено, чтобы учесть этот фактор. В него было включено 407 пациентов с ≥2 баллов по шкале CHADS2, которые также были рандомизированы в группы варфарина и имплантации окклюдера Watchman. Частота успешной имплантации устройства была выше по сравнению с PROTECT-AF, и составила 95,1%. Частота серьезных нежелательных событий в первые 7 дней после имплантации устройства составила 4,2%. В данном исследовании имплантация окклюдера была не менее эффективна по сравнению с варфарином в отношении профилактики кардиоэмболических событий. Однако частота ИИ в группе варфарина в этом исследовании была ниже, чем по данным других источников, что оставляло за собой вопросы [8].

Следует отметить, что исследования PROTECT-AF и PREVAIL не включали новые оральные антикоагулянты и более современные по сравнению с Watchman модели окклюдеров, в связи с чем их нельзя считать в
полной степени актуальными в настоящий момент. Кроме того, из-за применения в этих исследованиях шкалы CHADS2, а не CHA2DS2-VASc не представляется возможным корректно сопоставить ишемические риски в данных РКИ и в нашем исследовании, хотя можно предположить, что в PROTECT-AF включены пациенты с относительно низкими ишемическими рисками, что не соответствует общей когорте пациентов с ФП.

Другой особенностью исследования PROTECT-AF является беспрецедентно высокая частота геморрагического инсульта в группе варфарина (1,1%). Среди 38000 пациентов, получавших варфарин в других клинических исследованиях [13-18], данное значение колеблется в пределах 0,36-0,5% [10].

Данные мета-анализа двух описанных исследований продемонстрировали тенденцию к большей частоте развития ИИ в группе Watchman (ОР 1,71; p=0,08), в то же время группа имплантации устройства имела статистически значимое преимущество в отношении смертности от всех причин (ОР 0,73; p=0,035), больших кровотечений, не ассоциированных с процедурой (ОР 0,48; p<0,01), и геморрагического инсульта (ОР 0,20; p<0,01) [19].

В 2020 г. были опубликованы данные рандомизированного исследования PRAGUE-17, в котором эндоваскулярное закрытие УЛП (окклюдером Watchman, Watchman-FLX или Amulet) сравнивалось с ПОАК (в 95% случаев – с апиксабаном) в группе пациентов высокого риска (CHA2DS2-VASc: 4,7±1,5) с ФП [9]. Частота успешной имплантации окклюдера составила в данном исследовании 90,0%. В данной работе окклюдер УЛП был не хуже медикаментозной профилактики ПОАК в отношении первичной конечной точки (кардиоэмболические осложнения+сердечно-сосудистая смертность+кровотечения), частоты кардиоэмболических осложнений, клинически значимых кровотечений и сердечно-сосудистой смертности. При этом эндоваскулярная изоляция УЛП имела тенденцию к преимуществу перед ПОАК в отношении кровотечений, не связанных с процедурой (ОР 0,53; p=0,07).

Следует отметить, что в данное исследование была включена специфическая когорта больных – пациенты с анамнезом кровотечения, потребовавшего вмешательство или госпитализацию, с анамнезом инсульта на фоне приема оральных антикоагулянтов и/или с одновременно высоким CHA2DS2-VASc≥3 и HAS-BLED >2. Таким образом, экстраполировать результаты этого исследования на общую когорту пациентов, которые отказались от приема антикоагулянтов, не представляется возможным. Относительно низкая частота успешной имплантации окклюдера, а также подавляющее преимущество апиксабана в структуре ПОАК контрольной группы пациентов, также являются причинами, по которым результаты данного РКИ недостаточны для формирования четких рекомендаций.

Мета-анализ трех ранее упомянутых РКИ также продемонстрировал, что эндоваскулярная изоляция УЛП сопоставима по эффективности с ОАК в профилактике ИИ/СЭ [20]. При этом установка окклюдера УЛП показала свое превосходство по сравнению с ОАК в частоте геморрагических инсультов (p=0,002), кровотечений, не связанных с процедурой (p=0,0002), а также сердечно-сосудистой смертности (p=0,03) и смертности от всех причин (ОР 0,78, 95% ДИ 0,62- 0,99; p=0,04). Причиной более низкой летальности, по всей видимости, стала меньшая частота геморрагических инсультов и кровотечений, не связанных с операцией. Это преимущество достигалось в основном при сравнении с группой варфарина. В нашем исследовании также было получено преимущество окклюдера в отношении смертности от всех причин, причем, как при сравнении с варфарином, так и при сравнении с ПОАК. Также важным результатом настоящего исследования, не полученным в описанных РКИ и метаанализе, является значимо меньшая кумулятивная частота достижения первичной конечной точки, включающей в себя смертность от всех причин, кардиоэмболические события и все кровотечения, в группе окклюдера. При этом частота кардиоэмболических событий и кровотечений в группе окклюдера в нашем исследовании согласуется с данными литературы [20][21].

Многоцентровой регистр EWOLUTION, хотя не является РКИ, но также должен быть упомянут в данном обсуждении. В него был включен 1021 пациент с ФП. Всем включенным пациентам была выполнена имплантация окклюдера Watchman, при этом противопоказания к приему антикоагулянтов были у 62% пациентов. Частота успешной имплантации была выше по сравнению с описанными РКИ, и составила 98,5%, а серьезные нежелательные события за первые 7 дней после процедуры были зарегистрированы реже: в 2,8% случаев [22]. Такие данные свидетельствуют о повышении эффективности и безопасности процедуры эндоваскулярной изоляции УЛП по мере накопления
данных литературы, общемирового опыта, а также опыта операторов. Высокие показатели успешной имплантации и отсутствие значимых осложнений продемонстрировано также в исследовании Э.Х. Шугушева и соавт. [23] В нашем исследовании частота успешной имплантации составила 95,7%, в 2,2% отмечалась эмболизация устройства, также отмечались малые сосудистые осложнения у 3 пациентов. Данные результаты превосходят результаты большинства крупных РКИ, но несколько уступают регистру EWOLUTION в отношении частоты успешной имплантации окклюдера. Вероятнее всего, это связано с тем, что в наше исследование были включены все пациенты с момента появления процедуры эндоваскулярной изоляции УЛП в НМИЦ кардиологии, а также с тяжестью пациентов [медиана индекса коморбидности Charlson в группе окклюдера в нашем исследовании – 5 (3,75; 7,0)]. Таким образом, в настоящий момент процедура эндоваскулярной изоляции УЛП демонстрирует высокую безопасность, в том числе, в группе пациентов с большим количеством коморбидных патологий.

Учитывая недостаточную представленность устройства Amplatzer Cardiac Plug в крупных РКИ, следует упомянуть многоцентровой регистр, в котором изучалась эффективность и безопасность эндоваскулярной изоляции УЛП с применением данного окклюдера [24]. Успешность процедуры составила 97,3%, серьезные нежелательные события, связанные с процедурой – 5%. В данном регистре отмечалась низкая (1,33%) частота больших кровотечений в группе пациентов окклюдера, не получавших антитромботическую терапию, кроме ацетилсалициловой кислоты (против ожидаемой частоты по шкале HAS-BLED 5,3% и 2,1% – полученной в общей группе пациентов). Таким образом, эндоваскулярная изоляция УЛП при достаточно высокой эффективности профилактики кардиоэмболических осложнений позволяет снизить интенсивность антитромботической терапии, что приводит к уменьшению риска геморрагических осложнений.

В настоящем исследовании значимого преимущества эндоваскулярной изоляции УЛП по сравнению с антикоагулянтной терапией в отношении геморрагических осложнений получено не было, в том числе, при исключении из анализа кровотечений, связанных с вмешательством. Данные результаты могут быть связаны с назначением комбинированной антитромботической терапии у ряда пациентов группы окклюдера. При этом преимущество окклюдера в основном достигается за счет снижения смертности от всех причин, что согласуется с данными упомянутых мета-анализов.

Заключение

В данном исследовании впервые изучена возможность применения эндоваскулярной изоляции УЛП в качестве первой линии профилактики кардиоэмболических событий у пациентов с ФП. Было продемонстрировано преимущество имплантации окклюдера перед ПОАК и варфарином по кумулятивной частоте прогноз-определяющих событий для пациентов с ФП и высоким риском кардиоэмболических осложнений в качестве первой линии терапии. Ограничениями данной работы является меньший объем выборки пациентов по сравнению с рядом других исследований, а также тот факт, что наше исследование является нерандомизированным и одноцентровым. Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования с целью уточнения места эндоваскулярной изоляции УЛП в профилактике ишемических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Национального медицинского исследовательского центра кардиологии имени академика Е.И. Чазова.
Funding: The study was performed with the support of the National Medical Research Centre of Cardiology named after academician E.I. Chazov.