Выявление и лечение гиперурикемии в клинической практике (по данным амбулаторного регистра ПРОФИЛЬ)

Введение

Классическими факторами риска (ФР) развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) традиционно принято считать курение, избыточное употребление алкоголя, нерациональное питание, недостаточную
физическую активность, избыточную массу тела/ожирение, повышенное артериальное давление, повышенный уровень глюкозы крови, повышенный уровень холестерина, психосоциальные факторы [1]. В настоящее время достаточно много внимания уделяется такому показателю, как гиперурикемия (ГУ) – уровню мочевой кислоты (МК)>400 мкмоль/л (приблизительно 7 мг/дл) – для мужчин, >360 мкмоль/л (приблизительно 6 мг/дл) – для женщин [1][2]. По данным эпидемиологических исследований распространенность ГУ в популяции высокая и зависит от многих причин, в том числе, от пола, возраста, расы, особенностей питания и т.д. Отмечено также, что распространенность ГУ во многих странах увеличивается [3]. По данным российского исследования ЭССЕ-РФ распространенность ГУ в целом составила 16,8% (25,3% среди мужчин и 11,3% среди женщин; р<0,0001). Было показано, что частота ГУ увеличивается с возрастом, не зависит от образования, значимо ассоциируется с местом проживания, повышенным АД, ожирением и абдоминальным ожирением, потреблением алкоголя и приемом диуретиков [4].

В течение многих лет гиперурикемию связывали только с риском развития подагры и нефролитиаза или рассматривали как независимый спутник ССЗ. В последние десятилетия повышенный уровень МК в сыворотке крови является предметом пристального изучения как фактор, играющий важную роль в развитии таких ССЗ, как артериальная гипертония (АГ), фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, хроническая болезнь почек [5].

По данным ряда исследований было показано, что уровень МК потенциально связан с ССЗ и прогнозом жизни больных, но в целом это влияние до конца не изучено. По данным крупных эпидемиологических исследований установлена связь между ГУ и риском сердечно-сосудистой смертности [6,7]. Однако есть исследования, продемонстрировавшие иные результаты [8], так, в популяционном исследовании Framingham Heart уровень МК с поправкой на сопутствующие клинические факторы не являлся предиктором сердечно-сосудистых событий, включая ишемическую болезнь сердца и смерть [9].Таким образом, до сих пор причинно-следственная связь между ГУ с ССЗ остается спорной, поскольку общие этиологические факторы не могут до конца объяснить существующие взаимосвязи, однако прогностическое влияние ГУ может быть более очевидным у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой смертности, чем в общей популяции [10]. В связи с этим оценка уровня МК может быть полезна в качестве ориентировочного маркера для прогнозирования последующих клинических событий у пациентов с уже установленным ССЗ, включая АГ, ишемическую болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, а также у пациентов с сахарным диабетом [5][11]. Ряд недавних европейских и отечественных рекомендаций выделили ГУ в качестве независимого фактора риска ССЗ, а определение ее концентрации в сыворотке крови стало частью рекомендуемого скринингового обследования больных АГ [1][12][13]. Кроме того, основной алгоритм ведения пациентов с ГУ и сердечно-сосудистым риском представлен в специальном документе, подготовленном группой экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии [14]. Согласно этим документам оценка уровня МК сыворотки крови является важной стратегией в отношении контроля сердечнососудистого риска. Следует отметить, что в реальной клинической практике врачи часто недооценивают наличие у пациента ГУ, поэтому можно наблюдать несвоевременную диагностику и, как следствие, коррекцию ГУ.

Цель исследования – в условиях клинической практики изучить частоту выявления ГУ у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска и частоту назначения препаратов, понижающих уровень МК сыворотки крови.

Материал и методы

Дизайн исследования: одномоментное когортное ретроспективное исследование. Проведен анализ данных базы амбулаторного регистра больных «ПРОФИЛЬ», в который были включены пациенты с ССЗ, наблюдавшиеся в специализированном кардиологическом подразделении научного медицинского исследовательского центра. Первичная консультация кардиолога была визитом включения пациента в регистр. Далее пациенты приходили на повторные консультации/повторные визиты с различной регулярностью по мере необходимости, однако согласно условиям наблюдения информация о статусе пациента вносилась в базу данных с периодичностью примерно один раз в год. Эта информация была получена или на основании данных очередного очного визита, или на основании телефонного контакта с пациентом или его родственниками. Первые пациенты были включены в регистр «ПРОФИЛЬ» в 2011 г. На момент проведения исследования (конец 2020 г.) в регистр «ПРОФИЛЬ» было включено 2457 пациентов: 1250 мужчин (50,9%) и 1207 (49,1%) женщин, средний возраст пациентов составил 61,4±10,5 лет [15]. Исследование проводили в соответствии с этическими положениями Хельсинской декларации (World Medical Association Declaration of Helsinki): на этапе включения в регистр все пациенты подписывали информированное согласие на участие в наблюдательном исследовании.

Из базы амбулаторного регистра «ПРОФИЛЬ» были отобраны все пациенты с ГУ (уровень МК≥360 мкмоль/л у женщин, ≥420 мкмоль/л у мужчин), которая рассматривалась возможным показанием для назначения специфической терапии. На визите включения пациента в регистр данные о показателях МК в сыворотке крови были доступны у 1777 (72,3%) из 2457 больных регистра. Эта информация была получена на основании результатов анализов, находящихся в амбулаторных картах пациента, или выписок из историй болезни различной давности. К моменту проведения очередного визита примерно через год наблюдения повторные анализы уровня МК в сыворотке крови были выполнены только 33,2% пациентов, т.е. уровень МК был определен у 262 пациентов из 790, пришедших на очередной визит.

Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием программы IBM SPSS Statistics 23 (IBM Corp., США), с помощью методов описательной статистики представлены основные характеристики пациентов, включенных в регистр, определены абсолютные значения и процентные отношения для качественных показателеи, с помощью критерия ̆ χ2 Пирсона или точного критерия Фишера (для таблиц сопряженности 2×2) были определены факторы, значимо ассоциированные с фактом ГУ или с наличием в базе данных информации об уровне МК. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

При анализе базы данных в первую очередь было определено, при каких диагнозах/нозологиях в регистре наиболее часто можно было получить информацию об уровне МК. В табл. 1 представлены данные о частоте наличия информации об исходном уровне МК во время визита включения. Наиболее часто исследование уровня МК сыворотки крови было выполнено пациентам с подагрой (65,2%), что достаточно логично, но, с другой стороны, примерно треть пациентов с данным заболеванием не имела актуальных анализов на момент визита к специалисту кардиологу. Доля пациентов с доступными на визите включения результатами уровня МК была относительно небольшой и составляла от 12% до 45% для группы пациентов с определенной нозологией.

Оценена взаимосвязь между частотой наличия результатов уровня МК и наличием АГ, сахарного диабета (СД) и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), т.е. заболеваниями, частота которых в регистре «ПРОФИЛЬ» была наиболее высокой и которые имеют связь с метаболическими нарушениями. Пациентам с АГ исследование уровня МГ проводилось значимо чаще, чем пациентам без АГ(χ2=10,24; р<0,001), аналогичные результаты получены и для пациентов с НТГ (χ2=41,13; р<0,001), в то время как для пациентов с СД в сравнении с пациентами без СД частота назначения исследования уровня МК была сопоставима (χ2=1,11; р=0,29).

Для пациентов, у которых были доступны результаты анализов уровня МК сыворотки крови с учетом существующих критериев ГУ, проведен анализ по поиску взаимосвязи между повышенным уровнем МК и наличием АГ, СД или НТГ (табл. 2).

У пациентов с АГ повышение уровня МК сыворотки крови выявлялось значимо чаще, чем у пациентов без АГ (χ2=16,27; р<0,001), в то время как у пациентов с НТГ и у пациентов с СД, наоборот, повышение уровня МК отмечалось реже, чем у пациентов без НТГ и СД, соответственно (χ2=30,76; р<0,001) и (χ2=6,96; р<0,01).

В табл. 3 представлены данные о частоте назначения гипоурикемической терапии до визита включения пациента в регистр и при повторном визите. Основным препаратом данной терапии был аллопуринол.

В целом исходно частота назначения гипоурикемической терапии была низкой: 2% пациентов получали терапию аллопуринолом, при этом из 284 пациентов с ГУ аллопуринол был назначен только 7% пациентов. В дальнейшем гипоурикемическая терапия у части пациентов была скорректирована и количество пациентов, получавших атенолол, увеличилось примерно в 4,5 раза. Очевидно, что у большинства пациентов, которые получали аллопуринол при нормальных показателях МК сыворотки крови на визите включения, данный показатель уже был скорректирован ранее назначенной гипоурикемической терапией.

На основании представленной в регистре «ПРОФИЛЬ» информации была оценена не только частота назначения гипоурикемической терапии, но был проведен анализ назначаемых доз аллопуринола, и в дальнейшем – коррекция этих дозировок. Данная информация представлена на рис. 1.

Наиболее часто назначаемой дозой аллопуринола как до визита включения, так и после консультации в специализированном кардиологическом подразделении медицинского центра была доза 100 мг/сут. После консультации и коррекции терапии несколько увеличилась доля пациентов, получавших терапию аллопуринолом 150-300 мг/сут. Однако в целом соотношение назначения различных дозировок аллопуринола на двух последовательных визитах статистически значимо не изменилось.

Обсуждение

В настоящее время, несмотря на отсутствие полного понимания причинно-следственных связей между повышением уровня МК и развитием ССЗ, не остается сомнений, что ГУ ассоциирована с повышенным риском возникновения ССЗ [16]. Кроме того, существующие на сегодняшний день данные позволяют отнести ГУ к числу известных факторов риска СД, таким как ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия и др. В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии 2018 г. [12] и в Российских рекомендациях (2020) [1][13][4] повышение уровня МК (≥360 мкмоль/л у женщин, ≥420 мкмоль/л у мужчин) официально отнесено к факторам сердечно сосудистого риска.

При анализе данных проведенного исследования обращает на себя внимание тот факт, что в реальной клиническои практике уровень МК определяют только ̆ у незначительного количества пациентов с АГ (29,1%). Это вступает в серьезный диссонанс с Российскими и Европейскими рекомендациями по АГ и Консенсусом по ведению пациентов с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском [14][17], т.к. согласно перечисленным документам пациентам с АГ необходимо определять концентрацию МК в сыворотке крови для оценки общего сердечно-сосудистого риска. К сожалению, еще реже определялся уровень МК у пациентов с различными ССЗ (примерно у 20-25%). У пациентов с СД и НТГ частота определения уровня МК была выше, и составила 30,1% и 45,2% соответственно.

Считается целесообразным своевременно начать мероприятия по снижению уровня МК у пациентов с ГУ. В отечественных и зарубежных консенсусных документах по ведению пациентов с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском описан четкий алгоритм в отношении последовательности таких действий по снижению уровня МК [14][17]. Препаратом выбора для медикаментозной терапии ГУ является аллопуринол при условии, что пациент осведомлен о связанных с данной терапией рисках и безопасности [14][17]. Безусловно, назначение аллопуринола помогает эффективно снизить бремя ГУ и успешно провести коррекцию данного фактора риска. С другой стороны, в настоящее время отсутствует убедительная доказательная база, подтверждающая пользу такой терапии у асимптомных пациентов. В небольших клинических исследованиях было продемонстрировано, что гипоурикемическая терапия может оказать положительное влияние на такие суррогатные конечные точки как АД, эндотелиальная функция, протеинурия, толщина интимы-медиа сонных артерий [5]. Только несколько не очень крупных исследований продемонстрировали преимущество гипоурикемической терапии в отношении сердечнососудистых исходов, однако в настоящее время всетаки нет убедительных доказательств того, что эта терапия оказывает положительное влияние на отдаленный прогноз в отношении сердечно-сосудистых событий [18]. Можно только согласиться с мнением экспертов, что необходимы дальнейшие исследования, подтверждающие преимущества медикаментозной терапии ГУ в отношении жестких конечных точек при ССЗ, таких как смертность, инфаркт миокарда, инсульт и хроническая болезнь почек. Также необходимы данные о безопасности и фармакологических взаимодействиях, особенно для определенных подгрупп пациентов: пожилые и очень пожилые пациенты, а также пациенты с различными степенями хронической почечной недостаточности. Только такого рода информация позволит врачам в дальнейшем безопасно добавить гипоурикемическую терапию к базовой терапии и другим вмешательствам [10].

Согласно зарубежным литературным данным, аллопуринол часто назначают при ГУ в повседневной практике, несмотря на риск потенциально опасных для жизни реакций гиперчувствительности и отсутствие в клинических рекомендациях четких указаний на применение препарата для лечения бессимптомной ГУ. Такие заболевания, как хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, ожирение, ишемическая кардиомиопатия, сердечная недостаточность и нарушения сердечного ритма ассоциируются с более частым назначением гипоурикемической терапии, при этом среди пациентов, получавших аллопуринол, только 12% имели диагноз подагры и/или нефролитиаза [19]. По данным нашего исследования следует однозначно отметить, что доля пациентов, получавших терапию по поводу ГУ, была очень низкой (всего 2%). К сожалению, это не позволило провести сравнительный анализ по частоте назначения аллопуринола при различных нозологиях.

На данный момент не вызывает сомнений необходимость тщательного наблюдения пациентов с высоким риском ССЗ и ГУ, что позволяет снизить частоту кардиоваскулярной патологии. До получения надежных доказательств решения о выборе тактики лекарственного лечения пациентов с ССЗ и гиперурикемией должны приниматься полидисциплинарной врачебной командой [20].

Ограничения исследования. Амбулаторный регистр «ПРОФИЛЬ» является проспективным, однако выполненное исследование носит характер одномоментного одноцентрового, результаты которого отражают особенности лечения выявления и лечения гиперурикемии у пациентов высокого и очень высокого риска в клинической практике.

Заключение

На основании данных регистра «ПРОФИЛЬ» показано, что в условиях реальной клинической практики только у 29,1% пациентов с АГ и у 20-25% пациентов с другими ССЗ выполнен контроль уровня МК, при этом при повторном визите только каждый третий пациент имел данные об уровне МК. При наличии подагры доля пациентов с актуальными данными об уровне МК выше, но достигала только 65%. Для пациентов с АГ и НТГ выявлены положительные взаимосвязи между наличием заболевания и контролем уровня МК. Выявлена низкая частота назначения препаратов для коррекции ГУ.

Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.

Финансирование. Регистр «ПРОФИЛЬ» ведется на базе ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России. Выгрузка обезличенной информации пациентов (n=2457) из базы данных регистра «ПРОФИЛЬ» по нозологии «гиперурикемия», необходимой для проведения исследовательских работ, и ее статистическая обработка была выполнена при спонсорской поддержке ООО «ЭГИС РУС» (Венгрия), что никак не отразилось на результатах, выводах и собственном мнении авторов.
Funding. The "PROFILE" registry is maintained by the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine. Unloading of impersonal information of patients (n=2457) from the database of the register "PROFIL" on the nosology of hyperuricemia, necessary for research work and its statistical processing was performed with the sponsorship of EGIS-RUS LLC (Hungary), which did not affect the results in any way, conclusions and own opinion of the authors.