N-ацетилцистеин в профилактике контраст-индуцированного острого почечного повреждения: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых клинических исследований

Введение

Обеспокоенность по поводу того, что йодсодержащие рентгеноконтрастные средства вызывают контраст-индуцированное острое почечное повреждение (КИ-ОПП), является повсеместной, и уже более полувека влияет на принятие клинических решений, связанных с диагностической визуализацией и терапевтическими вмешательствами [1]. Рентгеноконтрастные методы диагностики и лечения широко используются в современной кардиологии; так, чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) стали методом выбора в лечении как хронической ишемической болезни сердца, так и острого коронарного синдрома. Поскольку у пациентов с КИ-ОПП не существует эффективных терапевтических мер, кроме заместительной почечной терапии, в медицинском сообществе растет понимание необходимости применения профилактических мероприятий у пациентов из группы повышенного риска [2]. КИ-ОПП часто выявляется у пациентов уже с острым заболеванием, и понятно, что в этих случаях проведение первичной профилактики невозможно. Однако ситуации, в которых плановые клинические вмешательства или воздействия подвергают пациентов риску КИОПП, предоставляют возможности для изменения факторов, способствующих развитию и прогрессированию КИ-ОПП [3]. Существуют сценарии, в которых введение рентгеноконтрастных средств неизбежно, к одному из частных случаев данного сценария относится острый коронарный синдром и предполагаемый риск введения рентгеноконтрастных средств вызвал повышенный интерес к мерам профилактики КИ-ОПП. Была создана целая область исследования, направленная на их выявление и оценку. На это направление исследований было выделено огромное количество средств, и очень большое количество пациентов подверглось исследуемым вмешательствам, включая N-ацетилцистеин, бикарбонат натрия, жидкостную нагрузку, статины, витамин С, вазоактивные препараты, теофиллин, прекондиционирующую ишемию и заместительную почечную терапия, но ни один из них не лишен побочных эффектов [4]. Помимо перипроцедурной гидратации, которая, по-видимому, снижает, но не полностью предотвращает риск повреждения почек после введения рентгеноконтрастных средств, результаты применения других препаратов, таких как дофамин, маннит, Nацетилцистеин и каптоприл, аллопуринол неоднозначны [5-7]. В клинических рекомендациях KDIGO по ОПП с целью профилактики КИ-ОПП наряду с внутривенным восполнением объема циркулирующей крови физиологическим раствором натрия хлорида или растворами натрия бикарбоната рекомендуется использовать пероральную терапию N ацетилцистеином в сочетании с внутривенным введением изотонических растворов кристаллоидов [8]. По данным мета-анализа E.P. Navarese и соавт. добавление N-ацетилцистеина к физиологическому раствору натрия дополнительно снижает риск развития КИ-ОПП на 28% [отношение шансов (ОШ) 0,72, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,57-0,99] [9]. В более поздних работах эффективность N-ацетилцистеина в профилактике КИ-ОПП подвергалась сомнениям.

Цель систематического обзора и мета-анализа – выполнить подробный анализ опубликованных отчетов о клинических исследованиях для оценки влияния N-ацетилцистеина на частоту развития КИ-ОПП.

Материал и методы

Данный систематический обзор и мета-анализ выполнили в соответствии с рекомендациями «Предпочтительных элементов отчетности для систематических обзоров и руководящих принципов мета-анализа» (the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines – PRISMA) [10]. Проводился поиск существующей литературы в базе данных PubMed/MEDLINE в период с 2015 г. по 16 февраля 2022 г. Ключевые слова включали MeSH термины «acute kidney injury» OR «contrast-induced nephropathy», или «AKI», или «CIN» и «contrast media» и «N-acetylcysteine». Не использовались фильтры по языку, типу исследования. Другие критерии включения: представление в результатах исследования частоты развития контраст-индуцированной нефропатии (КИН) или КИОПП в течение периода наблюдения, возраст пациентов старше 18 лет. Описание отдельных случаев развития КИН или КИ-ОПП в изучаемой популяции, исследования с участием менее 10 пациентов, отсутствие в исследовании группы сравнения, не получающей Nацетилцистеин, обзоры и мнения экспертов, а также исследования, результаты которых опубликованы только в виде тезисов, исключались из анализа. Был проведен ручной поиск ссылок в обнаруженных статьях для выявления дополнительных исследований, которые могут представлять интерес. Два автора независимо друг от друга изучали заголовки и аннотации публикации на предмет соответствия критериям включения, в случае возникновения разногласий публикация анализировалась третьим автором, и разногласия устранялись путем обсуждения в группе авторов обзора. Включенные исследования были подробно рассмотрены для установления клинико-демографических характеристик пациентов, частоты развития КИН или КИ-ОПП. Первичной конечной точкой являлось развитие КИН, определенное как повышение уровня креатинина в сыворотке более чем на 25% или 44,2 мкмоль/л (0,5 мг/дл) от исходного через 48-72 ч после введения рентгеноконтрастного вещества. Для оценки систематической ошибки исследований использовали Кокрейновский инструмент оценки риска RoB2 [11].

Все виды статистического анализа проводили с помощью пакета программ Review Manager 5.4. Статистическую гетерогенность исследовании количественно ̆ оценивали с помощью Chi² и статистики I². Для дихотомизированных данных рассчитали ОШ и 95% ДИ. Модель случайных эффектов использовалась в случае p<0,10 или I²> 50%.

Результаты

Общее количество публикаций на основе изначально избранной стратегии поиска составило 98. После изучения названий и аннотаций статей из дальнейшего анализа были исключены 58 статей. Из полнотекстовых статей остальных 40 исследований были удалены 33 статьи: 2 являлись дубликатами статей, 12 – не имели контрольной группы, не использующей N-ацетилцистеин, 5 являлись описанием отдельных случаев развития КИН или КИ-ОПП, в 2-х отсутствовали данные о конечной точке, 12 – обзоры и мнения экспертов. В мета-анализ были включены 7 исследований, соответствующих критериям включения и исключения (рис. 1). Детали включенных исследований представлены в табл. 1.

Оценка систематической ошибки исследований с использованием RoB2 tool представлена на рис. 2. Ни одно из 7 исследований не было оценено как имеющее общий высокий риск систематической ошибки, 5 исследований (71%) были оценены как имеющие низкий общий риск, а остальные 2 (29%) – как имеющие некоторые опасения относительно общего риска систематической ошибки. Исследование M. Habib и соавт. являлось одноцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым [12], в статье не приведено сравнение исходных клинических характеристик изучаемых групп, что затрудняет оценку процесса рандомизации, определенное протоколом исследования. Назначение препаратов сравнения позволяло исследователям быть осведомленными о группе вмешательства. Исследование CONTRAST, проведенное E. Chong и соавт., было многоцентровым рандомизированным контролируемым, дизайн исследования также позволял исследователям быть осведомленными о группе вмешательства, расчетное количество пациентов, необходимое для демонстрации эффекта исследуемого препарата, не было достигнуто, к тому же имело место исключение части пациентов из анализа по различным причинам [13]. Исследование F. Alrowaie и соавт. являлось одноцентровым рандомизированным контролируемым, и исходные характеристики групп статистически значимо различались по возрасту, частоте приема ингибиторов ангионтензин-превращающего фермента, что не исключает проблем в процессе рандомизации [14]. Исследования S.D. Weisbord и соавт. [15] и S. Garcia и соавт. [16] были многоцентровыми двойными слепыми плацебо-контролируемыми рандомизированными, и не имели рисков систематической ошибки. Исследование E. Palli и соавт. являлось открытым одноцентровым рандомизированным контролируемым, определенное протоколом исследования назначение препаратов сравнения позволяло исследователям быть осведомленными о группе вмешательства [17]. Исследование T. Usmiani и соавт. было одноцентровым рандомизированным контролируемым, так же, как и в предыдущей работе определенное протоколом назначение препаратов сравнения позволяло исследователям быть осведомленными о группе вмешательства [18].

В систематический обзор и мета-анализ были включены 10394 пациентов из 7 работ (5288 пациентов получали N-ацетилцистеин, 5106 – получали инфузию солевых растворов в качестве меры профилактики КИ-ОПП или инфузию солевых растворов и плацебо).

Результаты мета-анализа показали, что у пациентов, получавших N-ацетилцистеин, КИ-ОПП развивалось с такой же частотой, как у пациентов, которые не получали такой терапии в качестве меры профилактики развития данного осложнения (ОШ=1,06, 95% ДИ=0,91–1,23, p=0,46; рис 3. Результаты статических тестов на гетерогенность указывали на отсутствие статистически значимой гетерогенности различий по выраженности эффекта терапии между отдельными исследованиями (Tau²=0,04; Chi²=9,67, df=6 (p=0,14); I²=38%), в связи с чем была использована модель фиксированного эффекта. При оценка публикационного смещения на диаграмме funnel plot (рис. 4) не выявлено смещения публикации в сторону положительного или отрицательного влияния N-ацителцистеина на частоту развития КИ-ОПП.

Обсуждение

Широкое использование инвазивных диагностических исследований с использованием рентгеноконтрастных препаратов, традиционно входящих в лидирующую тройку причин развития ОПП, в современной кардиологии нашло отражение и в проведенном нами мета-анализе, где 5 из 7 исследований были посвящены возможностям профилактики КИ-ОПП у кардиологических пациентов, которым требовалось проведение коронароангиографии. На сегодняшний день отсутствуют убедительные доказательства эффективности профилактических вмешательств, направленных на снижение риска развития КИ-ОПП.

В наш анализ вошло 7 исследований с участием 10394 пациентов, в которых изучали N-ацетилцистеин по сравнению с плацебо или введением только солевых растворов (натрия гидрокарбонат или натрия хлорид
0,9%). Результаты настоящего мета-анализа показали, что отсутствуют существенные различия между введением солевых растворов (натрия гидрокарбонат или натрия хлорид 0,9%) и приемом N-ацителцистеина для предотвращения КИ-ОПП у пациентов, подвергающихся введению рентгеноконтрастных препаратов. Среди включенных исследований исследования E. Chong и соавт. [13] и M. Habib и соавт. [12] показали, что высокие дозы N-ацителцистеина (1200 мг перорально 2 р/д) снижают частоту КИ-ОПП по сравнению с введением солевых растворов (натрия гидрокарбонат или натрия хлорид 0,9%), что не соответствовало нашим результатам. Однако в исследованиях S. Garcia и соавт. [16] и S.D. Weisbord и соавт. [15], в которых использовалась такая же дозировка N-ацителцистеина, сравнивали эффект данного препарата только с приемом плацебо, либо в сочетании плацебо с введением натрия гидрокарбонат и натрия хлорид 0,9%, соответственно, не было выявлено существенной разницы в предотвращении КИ-ОПП. Учитывая большое количество участников в этих двух исследованиях, вес этих исследований в проведенном мета-анализе составил 85%. В работах E. Palli и соавт. [17] и F. Alrowaie и соавт. [14] также не получено различий в частоте КИОПП в группе пациентов, получавших N-ацителцистеин, и не получавших данного препарата. В исследовании T. Usmiani и соавт. [18] частота КИ-ОПП среди пациентов, получавших N-ацителцистеин, была выше, чем в группе пациентов, получавших только натрия хлорид 0,9%. Эти противоречивые результаты могли быть получены из-за различия в дизайне исследований, включая как число участников, так и процесс рандомизации, позволявший исследователям быть осведомленными о группе вмешательства. Между тем все включенные в мета-анализ исследования были высокого качества. К ограничениям нашего анализа можно отнести некоторые различия в дизайне исследований (время введения препаратов, дозировки и длительность введения солевых растворов, продолжительность приема и пути введения N-ацителцистеина).

Заключение

Проведенный мета-анализ показывает, что использование N-ацителцистеина не дает каких-либо преимуществ в снижении частоты КИ-ОПП по сравнению с введением только солевых растворов (натрия гидрокарбонат или натрия хлорид 0,9%).

Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России.
Funding: The study was performed with the support of the Tyumen State Medical University