Инсулиноподобный фактор роста-1 и ремоделирование миокарда у мужчин с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является прогностически неблагоприятным и наиболее тяжелым осложнением сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), прежде всего, ишемической болезни сердца (ИБС), ассоциируется с высокой частотой госпитализации и смерти [1]. Количество больных ХСН во всем мире стремительно растет и достигает в настоящее время примерно 60 млн пациентов [2]. В Российской Федерации по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН медиана выживаемости больных ХСН I-II функционального класса (ФК) составляет 8,4 года, а длительность жизни пациентов с ХСН III-IV ФК – только 3-8 лет [3].

Важная роль в прогрессировании ХСН принадлежит процессам ремоделирования миокарда, которые включают изменения биологии и объема кардиомиоцитов, компонентов внеклеточного матрикса, геометрии и архитектоники полости левого желудочка (ЛЖ), регулирующиеся механическими, нейрогуморальными и генетическими факторами [4-6]. В эксперименте и отдельных клинических исследованиях установлено, что миокард в процессе ремоделирования подвергается фиброзной трансформации, которая сопряжена с ростом фибробластов и накоплением коллагена в интерстиции миокарда [7-9]. Ремоделирование сердца и сосудов является гуморально-зависимым процессом, в котором ведущая роль принадлежит ангиотензину II, активирующему продукцию коллагена I типа и вовлечение профиброгенных факторов роста [4][10-12]. Одним из наиболее важных профиброгенных факторов роста является инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), который под воздействием соматотропного гормона (СТГ) продуцируется в печени, а также синтезируется в кардиомиоцитах, гладкомышечных и эндотелиальных клетках [13]. ИФР-1 стимулирует рост и метаболизм тканей, контролирует движение, дифференцировку и большинство функций специализированных клеток, в частности, кардиомиоцитов [14]. Этому фактору принадлежит существенная роль в механизмах регуляции структуры и функции миокарда и сосудов [15][16]. В эксперименте показано, что ИФР-1 принимает активное участие в защите кардиомиоцитов от апоптоза при ССЗ [17][18].

В литературе обсуждается взаимосвязь ИФР-1 с ССЗ в качестве независимого фактора риска: при этом развитие ССЗ наблюдалось как при избытке, так и при дефиците ИФР-1. В крупном эпидемиологическом исследовании было показано, что низкие уровни ИФР-1 ассоциировались с наличием у пациентов ИБС [19].

В другой работе продемонстрировано, что максимальная продолжительность жизни у пожилых пациентов с ИБС была при наличии высоких уровней ИФР-1 как в общей популяции, так и у лиц с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом [20]. В ряде работ показано, что прогностически неблагоприятным фактором течения и исхода ХСН является низкий уровень ИФР-1 или низкое отношение ИФР-1/СТГ [21-23]. При длительном наблюдении за больными ХСН было установлено, что прогрессирование заболевания с развитием сердечно-сосудистых осложнений сопряжено с низкой концентрацией ИФР-1 [23]. Кроме того, дефицит ИФР-1 может ассоциироваться с высоким риском развития неблагоприятных событий и повышением смертности от кардиальных причин [21][22]. Натрийуретические пептиды в настоящее время являются наиболее значимыми и информативными биомаркерами ранней диагностики ХСН и миокардиальной дисфункции, оценки прогноза и стратификации риска больных ХСН [24]. В литературе представлены лишь отдельные и достаточно противоречивые работы, направленные на оценку взаимосвязи профиброгенного фактора роста ИФР-1 с выраженностью процессов ремоделирования миокарда у больных ХСН, что обосновывает необходимость проведения дальнейшего изучения этих связей.

Цель исследования – изучить наличие и характер корреляций между уровнем ИФР-1 и структурно-функциональными параметрами ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), а также концентрацией N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proВNP) при развитии процессов ремоделирования и фиброзирования миокарда у пациентов с ХСН ишемического генеза.

Материал и методы

В исследование включены 120 мужчин с верифицированной ХСН II-IV ФК по NYHA (New York Heart Association) в возрасте от 45 до 65 лет, характеристика которых описана ранее [25]. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Критерии включения: ХСН II-IV ФК, подтвержденное наличием клинических признаков и симптомов; дисфункция миокарда ЛЖ по ЭхоКГ или повышение уровня NT-proBNP >400 пг/мл; перенесенный >12 мес назад Q-образующий инфаркт миокарда; синусовый ритм на электрокардиограмме; оптимальная медикаментозная терапия >3 мес. Критерии исключения: дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатии; гемодинамически значимые органические поражения клапанов сердца; артериальная гипертензия II-III стадий; перенесенный за последние 6 мес эпизод острой декомпенсированной сердечной недостаточности; сахарный диабет; реваскуляризация миокарда за последние 12 мес; желудочковые нарушения ритма высоких градаций; фибрилляция предсердий; другие состояния, сопровождающиеся повышенной активностью маркеров фиброза миокарда.

Больные ХСН в зависимости от ФК ХСН разделены на 3 группы. Группу контроля, сопоставимую с основными группами по возрасту, составили 25 относительно здоровых мужчин-добровольцев (средний возраст – 56,4±4,7 лет). У лиц контрольной группы отсутствовали признаки ССЗ, что установлено при проведении велоэргометрии или теста с 6-минутной ходьбой, ЭхоКГ, исследовании уровня липидов крови. Пациенты с ХСН находились на оптимальной медикаментозной терапии в соответствии с актуальными рекомендациями [1].

Кроме того, в работе были широко представлены методы оценки гемодинамики по данным ЭхоКГ с изучением линейных и объемных, а также индексированных показателей и типов ремоделирования ЛЖ, описанных ранее [25]. Концентрацию NT-рrоBNP определяли в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тестсистем «NT-рrоBNP-ИФА-БЕСТ» (АО «Вектор Бест», Россия) [25]. Исследование концентрации ИФР-1 в настоящей работе было выполнено методом количественного иммуноферментного анализа с применением наборов Вender Med Systems (Австрия).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием стандартных прикладных статистических программ Statistica 8.0 (Statsoft Inc., США). Для проведения распределения на предмет соответствия нормальному закону использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Описание количественных данных, подчиняющихся нормальному закону распределения, представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD). В зависимости от распределения при сравнении показателей между группами использован t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Для выявления корреляционной взаимосвязи между количественными переменными выполнен корреляционный анализ по Пирсону. За критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принят p<0,05. При проведении множественных попарных сравнений различных выборок для усиления диагностической значимости его достигнутый уровень может дополнительно корректироваться с учетом статистической поправки Бонферрони. Поскольку в нашем исследовании уже были достигнуты значимые корреляции уровней ИФР-1 и натрийуретических пептидов с гемодинамическими параметрами пациентов с ХСН III-IV ФК (минимальные значения корреляции составили r=-0,51; p=0,05), мы сочли нецелесообразным введение дополнительных статистических поправок, предполагающих независимость таких данных, как поправки Бонферрони или Бенджамин-Хохберга.

Результаты

Клиническая характеристика лиц контрольной группы и больных ХСН II-IV ФК представлена в табл. 1. Пациенты с ХСН II-IV ФК и лица контрольной группы были сопоставимы по возрасту, а также по уровням офисного систолического и диастолического артериального давления. Больные ХСН IV ФК имели более низкий индекс массы тела по сравнению с данными пациентов с ХСН II ФК и здоровых мужчин (р<0,05). Наиболее высокая частота сердечных сокращений зарегистрирована у больных с ХСН III-IV ФК, их величины значимо отличались от аналогичного параметра у лиц контрольной группы и пациентов с ХСН II ФК (р<0,05). Закономерно наиболее низкая толерантность к физической нагрузке установлена у больных ХСН III-IV ФК по сравнению с данными здоровых мужчин и пациентов с ХСН II ФК (р<0,05). Наиболее высокая толерантность к физической нагрузке по сравнению с данными больных ХСН различных ФК определена у здоровых мужчин, включенных в контрольную группу.

При оценке состояния внутрисердечной гемодинамики по данным ЭхоКГ зарегистрировано значимое возрастание линейных, объемных размеров и индексированных показателей ЛЖ, индекса массы миокарда ЛЖ, а также существенное снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ в соответствии с прогрессией ФК ХСН по сравнению с аналогичными параметрами в контрольной группе.

При оценке типов ремоделирования ЛЖ у пациентов с ХСН выявлено, что большинство лиц с ХСН II ФК имеет концентрическое ремоделирование ЛЖ (60%) и концентрическую гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) (27,5%), а у 5 (12.5%) пациентов определена нормальная геометрия ЛЖ. Следовательно, для ХСН II ФК характерно концентрическое ремоделирование ЛЖ. У 23 (54,8%) пациентов с ХСН III ФК зарегистрирована концентрическая ГЛЖ, у 15 (35,7%) – эксцентрическая ГЛЖ, а у 4 (9,5%) больных имелось концентрическое ремоделирование ЛЖ. Результаты исследования указывают на сочетание в этой группе концентрического и эксцентрического типов ГЛЖ. У большинства пациентов с ХСН IV ФК – 27 (71,4%) – определена эксцентрическая ГЛЖ, у 9 (23,7%) – концентрическая ГЛЖ, и только у 2 (5,3%) больных – концентрическое ремоделирование ЛЖ. Следовательно, у пациентов с ХСН IV ФК преобладает эксцентрический тип ГЛЖ.

Таким образом, формирование процессов ремоделирования миокарда при прогрессирующем течении ХСН (III-IV ФК) у пациентов, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда, развивается на фоне дилатации и нарушений сократительной функции ЛЖ, характеризуется существенным увеличением индекса массы миокарда (ИММ) ЛЖ на фоне возрастания миокардиального стресса и индекса сферичности с выраженной сферификацией ЛЖ.

В нашей работе у пациентов с ХСН II, III и IV ФК установлен значимый подъем уровня NT-proBNP, который соответственно в 2,2, 3,7 и 5,1 раза превышал аналогичный показатель у здоровых лиц (р<0,05; табл. 2). У пациентов с ХСН III-IV ФК установлены значимые прямые корреляции между уровнем NTproBNP и ИММ ЛЖ (r=0,62, р<0,05), отрицательные корреляции имелись между концентрацией NT-proBNP и ФВ ЛЖ (r=-0,57, р<0,05), а также определены обратные взаимосвязи между величиной NT-proBNP и дистанцией в тесте 6 минутной ходьбы (r=-0,63, р<0,05).

Средняя концентрация ИФР-1 у пациентов с ХСН II-IV ФК (общая группа) составила 132,7±9,0 нг/мл и не имела значимых различий с данными здоровых мужчин (р>0,05). При ХСН II ФК зарегистрирован существенный подъем уровня ИФР-1 по сравнению с контролем (22%; р<0,05). Между тем, у больных ХСН III ФК параметры ИФР-1 значимо снизились по сравнению с таковыми в 1-й группе (30,3%; р<0,05) и приблизились к параметрам здоровых лиц (р>0,05). Минимальные величины ИФР-1 зарегистрированы у пациентов с ХСН IV ФК, его параметры были значимо меньше как данных контроля (31,3%; р<0,05), так и параметров мужчин с ХСН II ФК (в 1,86 раза) и III ФК (23,1%; р<0,05).

При корреляционном анализе, выполненном у пациентов с ХСН III-IV ФК, установлены обратные зависимости между уровнем ИФР-1 и ИММ ЛЖ (r=-0,59, р=0,05), конечным систолическим объемным индексом (КСОИ) ЛЖ (r=-0,55, р=0,05), а прямые его корреляции определены с величиной ФВ ЛЖ (r=0,61, р=0,05). Между параметром NT-proBNP и уровнем ИФР-1 зарегистрированы значимые отрицательные корреляции (r=-0,51, р=0,05).

Обсуждение

На процесс миокардиального ремоделирования существенно влияют гемодинамические условия, нейрогуморальная активация, а также факторы роста, которые в настоящее время активно изучаются [4][7]. ИФР-1 – главный представитель семейства инсулиноподобных факторов роста, активно осуществляющий эндокринную, аутокринную и паракринную регуляцию процессов роста [13]. ИФР-1 реализует эффекты СТГ, а также обладает собственной активностью: анаболической, антиоксидантной, противовоспалительной и цитопротекторной [26]. В эксперименте и отдельных клинических работах отражена роль ИФР-1 в развитии ряда патологических процессов, развивающихся при ССЗ [27-31]. Результаты исследований, свидетельствующие о влиянии ИФР-1 на гемодинамику и прогноз при ССЗ, достаточно противоречивы. В работе [32] показано, что у пациентов с ИБС с избыточной массой тела по мере повышения уровня ИФР-1 меняется тип ремоделирования миокарда: снижается количество больных с нормальной геометрией сердца и повышается частота концентрического ремоделирования ЛЖ, при этом эксцентрическая гипертрофия определена у пациентов с ИБС при повышенной концентрации ИФР-1. Представляют интерес результаты исследований, в которых наблюдались пациенты с гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом. Авторами установлена зависимость между концентрацией ИФР-1 и типом ремоделирования ЛЖ: эксцентрический тип ремоделирования миокарда ассоциировался с низким уровнем ИФР-1 [33]. В другой работе показано, что изменения уровня ИФР-1 у пациенток с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом сопряжены с выраженностью ожирения и отражают особенности ремоделирования миокарда. Формирование гипертрофических типов ремоделирования при ожирении 2-3 степени характеризовалось снижением показателей ИФР-1 [34].

Исследования, направленные на оценку процессов ремоделирования миокарда при ХСН и их взаимосвязи с уровнем ИФР-1, единичны [21][27]. В работе S.D. Anker и соавт. впервые было указано на роль изменений уровня СТГ и ИФР-1 в прогрессировании ХСН [35]. Обоснованием такой позиции представляются данные о том, что ИФР-1 усиливает сердечный выброс и сократимость, увеличивает миокардиальный стресс, а также влияет на процессы апоптоза кардиомиоцитов и способен индуцировать гипертрофию миокарда [35]. Однако при дефиците ИФР-1, сопряженного с прогрессированием ХСН, эти позитивные гемодинамические эффекты ИФР-1 нивелируются.

В нашей работе при оценке структурно-функциональных показателей внутрисердечной гемодинамики отмечено, что у большинства лиц с ХСН II ФК имелось концентрическое ремоделирование ЛЖ, которое развивалось на фоне существенного подъема уровня ИФР-1 по сравнению с контролем. Эти результаты согласуются с данными [33], по которым гиперпродукция ИФР-1, характеризующаяся преобладанием процессов нарастания мышечной массы ЛЖ и повышением его сократимости, происходит при концентрическом ремоделировании миокарда. Кроме того, имеются данные о том, что подъем уровня ИФР-1 на начальном этапе ремоделирования ЛЖ ассоциируется с повышением его сократительной функции и взаимосвязан со снижением риска развития тяжелой ХСН у пациентов пожилого возраста [36]. В нашем исследовании у пациентов с ХСН III ФК параметры ИФР-1 значимо снизились по сравнению с таковыми у мужчин с ХСН II ФК и приблизились к величинам здоровых лиц, что согласуется с результатами работы [21], в которой представлены данные о низко-нормальном уровне ИФР-1, зарегистрированном при прогрессировании ХСН. У пациентов с ХСН III ФК установлено сочетание прогностически неблагоприятных типов ремоделирования: концентрической (54,8%) и эксцентрической (35,3%) ГЛЖ с преобладанием концентрической ГЛЖ. Между тем известно, что низко-нормальные величины ИФР-1 при ХСН взаимосвязаны с высоким риском развития инфаркта миокарда, инсульта, атеросклеротических поражений коронарных и каротидных артерий [23][37][38]. У пациентов с ХСН IV ФК, у которых преобладала эксцентрическая ГЛЖ, отмечено максимальное падение активности ИФР-1, его параметры были существенно ниже показателей здоровых и больных с ХСН II и III ФК.

Нами показано, что изменения уровня ИФР-1 у пациентов с ХСН ишемического генеза ассоциируются с тяжестью течения и повышением ФК ХСН, отражают особенности ремоделирования ЛЖ. По мере прогрессирования ХСН на фоне развивающегося дефицита ИФР-1 происходит структурно-геометрическая перестройка миокарда: изменяются гемодинамические параметры и типы ремоделирования ЛЖ, а при тяжелой ХСН IV ФК формируется эксцентрическая гипертрофия и дилатация ЛЖ с дезадаптивным типом ремоделирования.

При корреляционном анализе, проведенном у пациентов с ХСН III-IV ФК, выявлены значимые обратные взаимосвязи между уровнем ИФР-1 и показателями ИММ ЛЖ, КСОИ ЛЖ, а прямые корреляции определены между концентрацией ИФР-1 и величиной ФВ ЛЖ по данным ЭхоКГ. Установленное нами ингибирование экспрессии ИФР-1 у больных с прогрессирующим течением ХСН, а также наличие значимой корреляции между концентрацией ИФР-1 и гемодинамическими параметрами позволяет предположить активное участие ИФР-1 в структурно-геометрической перестройке миокарда ЛЖ при ХСН.

Следует полагать, что по мере усиления тяжести и повышения ФК ХСН развивается глубокий дефицит ИФР-1 и изменяются типы ремоделирования миокарда: происходит переход от адаптивного концентрического ремоделирования при ХСН II ФК к прогностически неблагоприятным типам ремоделирования: концентрической и эксцентрической ГЛЖ с дезадаптивным типом ремоделирования ЛЖ, который формируется при терминальной ХСН. Таким образом, прогрессирование ХСН и развитие эксцентрической ГЛЖ ассоциируются с падением синтеза ИФР-1 и активацией процессов апоптоза кардиомиоцитов с фиброзированием миокарда. Следовательно, дестабилизация течения ХСН сопряжена с ингибированием экспрессии ИФР-1, при этом ее негативные гемодинамические и метаболические последствия реализуются, в том числе, с участием ИФР-1.

Существенный интерес в работе представляет выявление у пациентов с ХСН значимой обратной взаимосвязи между уровнем ИФР-1 и величиной NT-proBNP. Установленные корреляции, по-видимому, свидетельствуют об общности патогенетических взаимоотношений натрийуретических пептидов и ИФР-1, которые реализуются при тяжелом течении ХСН. Полученные результаты согласуются с данными исследования [21], в котором у больных ХСН в стадии декомпенсации установлена взаимосвязь уровня СТГ и соотношения ИФР-1/СТГ с концентрацией NT-proBNP. Таким образом, интенсивность процессов ремоделирования и фиброзирования миокарда у пациентов с прогрессирующим течением ХСН взаимосвязана с глубоким дефицитом ИФР-1 и сопряжена с высоким уровнем активности натрийуретических пептидов. В качестве одного из потенциальных предикторов ГЛЖ, участвующих в ремоделированиии и структурно-геометрической перестройке миокарда при ХСН, может рассматриваться ИФР-1.

Ограничения исследования. Исследование было одноцентровым, имело короткий период наблюдения и относительно небольшой размер выборки. Выборка пациентов в работе включала только мужчин, что не позволило оценить гендерные особенности изменений уровня ИФР-1 при ХСН у женщин.

Недостаточный объем выборки и ограничение по гендерному составу не предоставили возможность оценить влияние дефицита массы тела и гендерных различий у пациентов с ХСН III-IV ФК на уровень ИФР-1, что является ограничением исследования и обосновывает целесообразность дальнейшего продолжения этой работы с выполнением дополнительного статистического анализа.

Заключение

Установлено, что изменения уровня ИФР-1 у пациентов с ХСН ассоциируются с тяжестью течения и ФК ХСН, отражают особенности ремоделирования миокарда. У пациентов с ХСН II ФК, у которых преобладало концентрическое ремоделирование ЛЖ, развивалась гиперпродукция ИФР-1. При ХСН III ФК зарегистрирован низко-нормальный уровень ИФР-1, который наиболее часто выявлен при концентрической ГЛЖ. Глубокий дефицит ИФР-1, сопряженный с гиперэкспрессией NT-proBNP, зарегистрирован у больных ХСН IV ФК с эксцентрической ГЛЖ и дезадаптивным типом ремоделирования.

У пациентов с тяжелой ХСН III-IV ФК определены значимые корреляционные взаимоотношения между уровнем ИФР-1 и гемодинамическими параметрами (ИММ ЛЖ; КСОИ ЛЖ; ФВ ЛЖ), а также выявлены значимые отрицательные корреляции между уровнем ИФР-1 и величиной NT-proBNP. Установленная в нашей работе ассоциация, характеризующаяся разнонаправленными изменениями показателей ИФР-1 и натрийуретических пептидов у больных с прогрессирующей ХСН, была сопряжена с тяжестью течения заболевания и коррелировала со степенью гемодинамических сдвигов, отражающих выраженность процессов ремоделирования и фиброзирования миокарда.

Отношения и Деятельность. Нет.
Relationships and Activities. None.

Финансирование: Исследование проведено при поддержке Башкирского государственного медицинского университета.
Funding: The study was performed with the support of the Bashkir State Medical University.