Патогенетические основы эффектов бемпедоевой кислоты

Современная кардиология располагает широким спектром препаратов, воздействующих на различные звенья патогенеза атеросклероза, но даже лучшие из них всё ещё имеют недостатки, которые становятся причиной непереносимости и отмены. Разработка новых гиполипидемических средств позволит не только внедрить в практику кардиолога альтернативные методы лечения, но и максимально полно реализовать стратегию снижения остаточного риска, применяя рациональные комбинации лекарственных средств. Одной из таких альтернатив может стать бемпедоевая кислота, способная, как показали результаты исследований третьей фазы, положительно влиять на ряд конечных точек. Эти эффекты подтверждаются и в работах с использованием менделевской рандомизации. Механизм действия бемпедоевой кислоты связан, предположительно, с подавлением активности АТФ-цитрат-лиазы – фермента, отвечающего за расщепление цитрата на ацетилКоA и оксалоацетат. Ацетил-КоА, в свою очередь, используется клеткой для синтеза холестерина и жирных кислот. Таким образом, бемпедоевая кислота влияет на тот же метаболический путь, что и статины, но на более раннем этапе. Основываясь на этом, можно предположить, что у препаратов этих классов будут обнаружены сходные побочные и плейотропные эффекты, связанные с модуляцией мевалонового пути, например, с пренилированием регуляторных белков (малых ГТФ-аз) или со снижением синтеза коэнзима Q. Однако нельзя забывать и о некоторых особенностях фармакодинамики и фармакокинетики бемпедоевой кислоты. В частности, после поступления в организм она должна быть активирована путем этерификации микросомальной ацил-КоА синтетазой длинноцепочечных жирных кислот 1. Требуемая для этого изоформа фермента экспрессируется тканеспецифично и, например, отсутствует в скелетных миоцитах. Кроме того, цитрат, оксалоацетат и ацетил-КоА являются важными регуляторами многих внутриклеточных процессов: метаболизма, роста и размножения, механотрансдукции, посттрансляционных модификаций гистонов и других белков. Уровень всех трёх веществ изменяется под действием бемпедоевой кислоты, хотя сделать однозначные выводы о последствиях этих изменений на данный момент нельзя. Упомянутые особенности, вероятно, оказывают существенное влияние на клинический профиль бемпедоевой кислоты и лежат в основе уже наблюдаемых в испытаниях третьей фазы отличиях препарата от статинов, среди которых, например, снижение риска возникновения или ухудшения сахарного диабета на фоне приёма бемпедоевой кислоты.

1. Бойцов С.А., Шальнова С.А., Деев А.Д. Эпидемиологическая ситуация как фактор, определяющий стратегию действий по снижению смертности в Российской Федерации. Терапевтический Архив. 2020;92(1):4-9. DOI:10.26442/00403660.2020.01.000510.

2. Hegele RA, Tsimikas S. Lipid-Lowering Agents. Circ Res. 2019;124(3):386-404. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.118.313171.

3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии 2020;1(38):7-42. DOI:10.34687/2219-8202.JAD.2020.01.0002.

4. Афанасьева О.И., Ежов М.В., Покровский С.Н. Антисмысловые олигонуклеотиды и терапевтические моноклональные антитела - как основа для создания новых поколений биологических липидснижающих препаратов. Российский кардиологический журнал. 2018;23(8):99-109. DOI:10.15829/1560-4071-2018-8-99-109.

5. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(2):e38-e81. DOI:10.1161/ATV.0000000000000073.

6. Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, et al. Risk of Incident Diabetes With Intensive-Dose Compared With Moderate-Dose Statin Therapy: A Meta-analysis. JAMA. 2011;305(24):2556-64. DOI:10.1001/jama.2011.860.

7. Драпкина О.М., Чернова Е.М. Миопатия как побочный эффект терапии статинами: механизмы развития и перспективы лечения. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015;11(1):96-101. DOI:10.20996/1819-6446-2015-11-1-96-101.

8. Goldacre B. Meta-analysis of side effects of statins shows need for trial transparency. BMJ. 2014;348:g2940. DOI:10.1136/bmj.g2940.

9. Bouitbir J, Sanvee GM, Panajatovic MV, et al. Mechanisms of statin-associated skeletal muscle-associated symptoms. Pharmacol Res. 2020;154:104201. DOI:10.1016/j.phrs.2019.03.010.

10. Sahebkar A, Cicero AF, Di Giosia P, et al. Pathophysiological mechanisms of statin‐associated myopathies: possible role of the ubiquitin‐proteasome system. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(5):1177-86. DOI:10.1002/jcsm.12579.

11. Guan ZW, Wu KR, Li R, et al. Pharmacogenetics of statins treatment: Efficacy and safety. J Clin Pharm Ther. 2019;44(6):858-67. DOI:10.1111/jcpt.13025.

12. Nikolic D, Banach M, Chianetta R, et al. An overview of statin-induced myopathy and perspectives for the future. Expert Opin Drug Saf. 2020;19(5):601-15. DOI:10.1080/14740338.2020.1747431.

13. Арутюнов Г.П., Бойцов С.А., Воевода М.И., и др. Коррекция гипертриглицеридемии с целью снижения остаточного риска при заболеваниях, вызванных атеросклерозом. Заключение Совета экспертов. Российский Кардиологический Журнал. 2019;24(9):44-51. DOI:10.15829/1560-4071-2019-9-44-51.

14. Pinkosky SL, Groot PH, Lalwani ND, Steinberg GR. Targeting ATP-Citrate Lyase in Hyperlipidemia and Metabolic Disorders. Trends Mol Med. 2017;23(11):1047-63. DOI:10.1016/j.molmed.2017.09.001.

15. Cicero AF, Fogacci F, Hernandez AV, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid for the treatment of hypercholesterolemia: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2020;17(7):e1003121. DOI:10.1371/journal.pmed.1003121.

16. Di Minno A, Lupoli R, Calcaterra I, et al. Efficacy and Safety of Bempedoic Acid in Patients With Hypercholesterolemia: Systematic Review and Meta‐Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2020;9(15):e016262. DOI:10.1161/JAHA.119.016262.

17. Bays HE, Banach M, Catapano AL, et al. Bempedoic acid safety analysis: Pooled data from four phase 3 clinical trials. J Clin Lipidol. 2020;14(5):649-59.e6. DOI:10.1016/j.jacl.2020.08.009.

18. Banach M, Duell PB, Gotto AM, et al. Association of Bempedoic Acid Administration With Atherogenic Lipid Levels in Phase 3 Randomized Clinical Trials of Patients With Hypercholesterolemia. JAMA Cardiol. 2020;5(10):1124-35. DOI:10.1001/jamacardio.2020.2314.

19. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2019;380(11):1022-32. DOI:10.1056/NEJMoa1803917.

20. Icard P, Wu Z, Fournel L, et al. ATP citrate lyase: A central metabolic enzyme in cancer. Cancer Lett. 2020;471:125-34. DOI:10.1016/j.canlet.2019.12.010.

21. Burke AC, Huff MW. ATP-citrate lyase: genetics, molecular biology and therapeutic target for dyslipidemia. Curr Opin Lipidol. 2017;28(2):193-200. DOI:10.1097/MOL.0000000000000390.

22. Montesdeoca N, López M, Ariza X, et al. Inhibitors of lipogenic enzymes as a potential therapy against cancer. FASEB J. 2020;34(9):11355-81. DOI:10.1096/fj.202000705R.

23. Prentki M, Corkey BE, Madiraju SM. Lipid-associated metabolic signaling networks in pancreatic beta cell function. Diabetologia. 2020;63(1):10-20. DOI:10.1007/s00125-019-04976-w.

24. Xu J, Yin L, Xu Y, et al. Hepatic carboxylesterase 1 is induced by glucose and regulates postprandial glucose levels. PLoS One. 2014;9(10):e109663. DOI:10.1371/journal.pone.0109663.

25. MacDonald MJ, Longacre MJ, Langberg EC, et al. Decreased levels of metabolic enzymes in pancreatic islets of patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52(6):1087-91. DOI:10.1007/s00125-009-1319-6.

26. Brault M, Ray J, Gomez YH, et al. Statin treatment and new-onset diabetes: a review of proposed mechanisms. Metabolism. 2014;63(6):735-45. DOI:10.1016/j.metabol.2014.02.014.

27. Masson W, Lobo M, Lavalle-Cobo A, et al. Effect of bempedoic acid on new onset or worsening diabetes: A meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract. 2020;168:108369. DOI:10.1016/j.diabres.2020.108369.

28. Wang Q, Jiang L, Wang J, et al. Abrogation of hepatic ATP-citrate lyase protects against fatty liver and ameliorates hyperglycemia in leptin receptor-deficient mice. Hepatology. 2009;49(4):1166-75. DOI:10.1002/hep.22774.

29. ATP Citrate Lyase; ACLY. [cited by March 06, 2021]. Available from: https://www.omim.org/entry/108728.

30. Lee YH, Song GG. Genome-wide pathway analysis in attention-deficit/hyperactivity disorder. Neurol Sci. 2014;35(8):1189-96. DOI:10.1007/s10072-014-1671-2.

31. Wang Q, Li S, Jiang L, et al. Deficiency in hepatic ATP-citrate lyase affects VLDL-triglyceride mobilization and liver fatty acid composition in mice. J Lipid Res. 2010;51(9):2516-26. DOI:10.1194/jlr.M003335.

32. Ference BA, Ray KK, Catapano AL, et al. Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2019;380(11):1033-42. DOI:10.1056/NEJMoa1806747.

33. Hólm H, Sulem P, Helgadóttir A, et al. Mendelian Randomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020;383(7):e50. DOI:10.1056/NEJMc1908496.

34. Watson JA, Fang M, Lowenstein JM. Tricarballylate and hydroxycitrate: substrate and inhibitor of ATP: citrate oxaloacetate lyase. Arch Biochem Biophys. 1969;135(1):209-17. DOI:10.1016/0003-9861(69)90532-3.

35. Cramer CT, Goetz B, Hopson KL, et al. Effects of a novel dual lipid synthesis inhibitor and its potential utility in treating dyslipidemia and metabolic syndrome. J Lipid Res. 2004;45(7):1289-301. DOI:10.1194/jlr.M400018-JLR200.

36. Okopień B, Bułdak Ł, Bołdys A. Current and future trends in the lipid lowering therapy. Pharmacol Rep. 2016;68(4):737-47. DOI:10.1016/j.pharep.2016.03.016.

37. Filippov S, Pinkosky SL, Lister RJ, et al. ETC-1002 regulates immune response, leukocyte homing, and adipose tissue inflammation via LKB1-dependent activation of macrophage AMPK. J Lipid Res. 2013;54(8):2095-108. DOI:10.1194/jlr.M035212.

38. Burke AC, Telford DE, Sutherland BG, et al. Bempedoic Acid Lowers Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Attenuates Atherosclerosis in Low-Density Lipoprotein Receptor–Deficient (LDLR+/− and LDLR−/−) Yucatan Miniature Pigs. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(5):1178-90. DOI:10.1161/ATVBAHA.117.310676.

39. Jha V, Galati S, Volpi V, et al. Discovery of a new ATP-citrate lyase (ACLY) inhibitor identified by a pharmacophore-based virtual screening study. J Biomol Struct Dyn. 2021;39(11):3996-4004. DOI:10.1080/07391102.2020.1773314.

40. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun. 2016;7:13457. DOI:10.1038/ncomms13457.

41. Bitzur R, Cohen H, Kamari Y, Harats D. Intolerance to Statins: Mechanisms and Management. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 2):S325-S330. DOI:10.2337/dcS13-2038.

42. Драпкина О.М., Чернова Е.М., Корнеева О.Н. Статины и миопатия: молекулярные механизмы. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2012;8(3):469-73. DOI:10.20996/1819-6446-2012-8-3-469-473.

43. Арефьева Т.И., Филатова А.Ю., Потехина А.В., Щинова А.М. Иммунотропные эффекты и предполагаемые механизмы действия ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (статинов). Биохимия. 2018;83(8):1111-29. DOI:10.1134/S0006297918080023.

44. Pitlick M, Ernste F. Anti-HMGCR myopathy presenting with acute systolic heart failure. BMJ Case Rep. 2019;12(5):e230213. DOI:10.1136/bcr-2019-230213.

45. Скибицкий В.В., Прасолова С.А., Фендрикова А.В. Сравнительная эффективность использования розувастатина у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной и сниженной фракцией выброса левого желудочка. Кубанский Научный Медицинский Вестник. 2011;(6):138-43.

46. Matthews A, Herrett E, Gasparrini A, et al. Impact of statin related media coverage on use of statins: interrupted time series analysis with UK primary care data. BMJ. 2016;353:i3283. DOI:10.1136/bmj.i3283.

47. Nelson AJ, Puri R, Nissen SE. Statins in a Distorted Mirror of Media. Curr Atheroscler Rep. 2020;22(8):37. DOI:10.1007/s11883-020-00853-9.

48. Penson PE, Mancini GJ, Toth PP, et al. Introducing the ‘Drucebo’ effect in statin therapy: a systematic review of studies comparing reported rates of statin‐associated muscle symptoms, under blinded and open‐label conditions. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018;9(6):1023-33. DOI:10.1002/jcsm.12344.

49. Jeon SM. Regulation and function of AMPK in physiology and diseases. Exp Mol Med. 2016;48(7):e245. DOI:10.1038/emm.2016.81.

50. Day EA, Ford RJ, Steinberg GR. AMPK as a Therapeutic Target for Treating Metabolic Diseases. Trends Endocrinol Metab. 2017;28(8):545-60. DOI:10.1016/j.tem.2017.05.004.

51. López M, Nogueiras R, Tena-Sempere M, Dieguez C. Hypothalamic AMPK: a canonical regulator of wholebody energy balance. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(7):421-32. DOI:10.1038/nrendo.2016.67.

52. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. The mechanisms of action of metformin. Diabetologia. 2017;60(9):1577-85. DOI:10.1007/s00125-017-4342-z.

53. Piskovatska V, Stefanyshyn N, Storey KB, et al. Metformin as a geroprotector: experimental and clinical evidence. Biogerontology. 2019;20(1):33-48. DOI:10.1007/s10522-018-9773-5.

54. Руяткина Л.А., Руяткин Д.С. Многоплановые эффекты метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный Диабет. 2017;20(3):210-9. DOI:10.14341/DM2003458-64.