Клиническая эффективность и безопасность применения эмпаглифлозина у пациентов с острой сердечной недостаточностью с первых суток госпитализации

Введение

Сердечная недостаточность (СН) представляет растущее бремя здравоохранения, которое имеет высокую распространенность, частоту госпитализаций и смертность [1][2]. СН – неуклонно прогрессирующее состояние, которое неизбежно приводит к эпизодам декомпенсаций, пациенты с которой требуют большего внимания и более активной терапии, направленной, прежде всего, на снижение риска летального исхода. Связано это с тем, что после выписки 20-40% пациентов умирают в течение 1 года [3][4], больше половины повторно госпитализируются в течение 30 дней [5]. Отмечена прямая связь между частотой госпитализаций и смертностью при СН [6]. Поэтому профилактика ее рецидивов позволит увеличить продолжительность жизни, а также улучшить ее качество.

Уже в 2015 г. эмпаглифлозин показал новые возможности лечения пациентов с хронической СН, первоначально на фоне сахарного диабета (СД) 2 типа [7], позднее вне зависимости от статуса углеводного обмена и фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [8-10]. Однако сохранялась инертность в отношении лечения больных с острой СН (ОСН) [11]. В 2021 г. были представлены первые результаты применения эмпаглифлозина у пациентов с ОСН de novo/острой декомпенсированной сердечной недостаточностью (ОДСН) в исследовании EMPULSE [12]. Однако это только начало пути по изменению лечебной тактики при ОСН de novo/ОДСН. Остается множество нерешенных вопросов: имеются ли возможности у эмпаглифлозина сократить продолжительность периода острой декомпенсации и сроков диуретической терапии; на какие сутки госпитализации по поводу ОСН безопасно и эффективно инициировать прием препарата; имеется ли потенциал органопротективных эффектов с первых суток лечения и оказывают ли они влияние на риски повторных госпитализаций и смертности от СН после эпизода острого состояния в отдаленные периоды (6 и 12 мес.). Ответы на эти вопросы имеют большое значение для определения места и роли глифлозинов в лечении пациентов с ОСН/ОДСН и актуализируют проведение исследований, нацеленных на решение этих вопросов.

Цель исследования – оценить безопасность, клинические и гемодинамические эффекты эмпаглифлозина у пациентов с ОДСН с первых суток госпитализации при отсутствии признаков гемодинамической нестабильности.

Материал и методы

Открытое рандомизированное исследование проводилось на базе ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Минздрава России. Набор пациентов осуществлялся на базе ГБУЗ «Кузбасский клинический кардиологический диспансер имени академика Л. С. Барбараша». В исследование включено 46 пациентов [ 35 (75,8%) мужчин, 11 (24,2%) женщин; медиана возраста 63 (53; 67) года], поступивших в стационар в связи с ОДСН. Пациенты были включены в исследование и рандомизированы к приему эмпаглифлозина в первые 24 ч от момента поступления в стационар.

Распределение пациентов между основной группой (приема эмпаглифлозина) и группой сравнения (без назначения глифлозинов) происходило методом простой рандомизации. Пациенты основной группы (n=23) с первых суток госпитализации и весь дальнейший период наблюдения принимали эмпаглифлозин в суточной дозе 10 и 25 мг (для ряда пациентов с СД 2 типа) дополнительно к базисной терапии. Пациенты группы контроля (n=23) получали назначенную терапию без глифлозинов. В настоящее время период наблюдения составил 3 мес. и включал 3 контрольные точки: 1-е сут. госпитализации, 7-12-е сут. (приближенные сроки ко дню выписки из стационара), 3-й мес. наблюдения. Во всех контрольных точках проводилась оценка клинико-анамнестических и инструментальных [электрокардиография, эхокардиография (Эхо-КГ)] данных, оценивалась их динамика с первых суток госпитализации до 3-х мес. наблюдения. В госпитальный период, а именно с первых суток до завершения госпитализации (7-12 сут.), у пациентов в обеих группах оценивались в динамике клинические показатели: асцит, периферические отеки, венозный застой в легких, потребность в кислороде, одышка в покое, CАД, гидробаланс (расчетный показатель, который отражает разницу между поступлением жидкости в организм и ее выведением) с оценкой дозы парентерального диуретика (фуросемида). Динамика гидробаланса оценивалась с учетом нескольких контрольных точек: 2, 3, 5, 7-е сут., 7-12-е сут. Оценка динамики дозы диуретика проводилась также по нескольким контрольным точкам: 1, 3, 5, 7, 7-12-е сут.

Статистический анализ

Результаты

При оценке портрета пациента обращало на себя внимание, что анемия встречалась у 36,4%, при этом только у 24,2% больных проводился скрининг на дефицит железа. Ожирение выявлено у 54,5% пациентов. Группы оказались сопоставимы по клинико-анамнестическим характеристикам (СД 2 типа, ожирение, анемия, хроническая болезнь почек и др.) и клиническим признакам ОДСН (периферические отеки, асцит, одышка, хрипы в легких и др.) (табл. 1 и 2). При поступлении пациенты (n=46) имели следующие фенотипы: теплый и влажный 94%, холодный и влажный 6%.

Показатели NT-proBNP были выше нормальных значений у всех пациентов, и показали сопоставимость в сравниваемых группах. Уровень NT-proBNР составлял: в основной группе 3040 (2000; 4120) пг/мл, в группе сравнения – 3930 (3110; 4800) пг/мл (р=0,13).

В табл. 3 представлена информация о медикаментозной терапии, проводимой на догоспитальном и госпитальном этапах.

Клинические эффекты эмпаглифлозина

При оценке динамики клинических показателей (табл. 4), при их исходной сопоставимости, у пациентов обеих групп в госпитальном периоде отмечена тенденция к улучшению, но статистически значимая положительная динамика всех показателей (асцит, периферические отеки, венозный застой в легких, потребность в кислороде, одышка в покое) была только среди пациентов, принимающих эмпаглифлозин (p<0,01). В группе контроля значимая положительная динамика представлена только уменьшением венозного застоя в малом круге кровообращения по данным рентгенограммы легких и одышки в покое (р<0,01). При сравнении каждого признака между группами только уменьшение количества пациентов с асцитом характеризовалось тенденцией к статистической значимости (р=0,053). Сроки госпитализации (койко-дни) не имели значимого различия между основной [ 9 (7; 14) дней] и контрольной [ 9,5 (8; 13) дней] группами (р=0,53).

Гемодинамические эффекты эмпаглифлозина

Динамика гидробаланса в госпитальном периоде представлена на рис. 1. Изменение гидробаланса привело к значимому снижению дозы парентерального диуретика (фуросемида) только в основной группе: к 7-12 сут. средняя суточная доза фуросемида уменьшилась с 54 мг до 26 мг (р<0,01). В группе пациентов без эмпаглифлозина значимого снижения дозы фуросемида не отмечено (с 64 мг до 62 мг, р=0,06). Показатели САД в госпитальном периоде значимо снизились в обеих группах: 140 (120; 160) до 120 (110; 130) мм рт.ст. в основной группе (p<0,01) и 141 (110; 160) до 110 (90; 120) мм рт.ст. в группе контроля (p<0,01). Однако снижение САД более выражено в основной группе. Случаев гипотонии отмечено не было.

Влияние эмпаглифлозина на параметры Эхо-КГ

При оценке показателей Эхо-КГ выявлена значимая положительная динамика только в основной группе для следующих показателей: индексированного объема правого предсердия, конечно-систолического объема ЛЖ, ФВ ЛЖ, систолического давления в легочной артерии (p<0,05). В то время как в группе сравнения отмечается значимое увеличение конечно-систолического объема ЛЖ (р=0,04). Индексированный объем левого предсердия не проявил значимой динамики в основной группе (р=0,79), однако продемонстрировал существенные различия во 2-й и 3-й контрольных точках по сравнению с группой контроля (р=0,01 и р=0,02) (табл. 5).

Конечные точки

Летальные исходы в течение 3 мес. наблюдения зарегистрированы у 7 (15,2%) пациентов: у 3 (6,5%) основной группы, 4 (8,7%) – из группы сравнения. Все случаи смерти связаны с сердечно-сосудистыми причинами. Частота повторных госпитализаций в течение 3 мес. наблюдения так же не отличалась в обеих группах (p=0,68): по 22% в каждой. Осложнений на фоне приема эмпаглифлозина не отмечено: отсутствовали эпизоды гипотонии, гипогликемии, а также значимое снижение скорости клубочковой фильтрации. Побочных эффектов в виде развития генитальных инфекций, инфекций мочевыводящих путей, кетоацидоза, крапивницы, спонтанных переломов и ампутаций нижних конечностей также не выявлено.

Обсуждение

Положительные эффекты эмпаглифлозина по влиянию на смертность от сердечно-сосудистых причин и частоту госпитализаций у пациентов с хронической СН, которые были получены в более ранних исследованиях [7][9][10], позволяют рассматривать применение этого препарата у пациентов с ОСН, лечение которых на современном этапе в основном ограничено использованием парентерального диуретика и мерами гемодинамической поддержки, при этом следует подчеркнуть максимально неблагоприятный ближайший и отдаленный прогноз в этой категории пациентов [3][5][13]. Для инициации терапии эмпаглифлозином у такой группы больных, необходимо учитывать не только потенциальную эффективность, но и подтвердить безопасность препарата. В проведенном исследовании эмпаглифлозин применялся off-label. Препарат доказал свою безопасность – прежде всего по отсутствию неблагоприятного влияния на гемодинамику и отсутствие кетоацидоза в первые 24 ч при поступлении в стационар по поводу ОДСН вне зависимости от ФВ ЛЖ и статуса углеводного обмена. Это еще раз доказывает возможность начала терапии эмпаглифлозином в самые ранние сроки госпитализации (в течение 24 ч), что в дальнейшем будет способствовать повышению приверженности к высокоэффективному лечению на амбулаторном этапе [14]. Данный аспект является крайне важным, с учетом полученных данных (см. табл. 3) о несоответствующем актуальным клиническим рекомендациям лечении, которое получали пациенты в период, предшествующий развитию ОДСН и, вероятно, ее провоцирующим. В исследовании EMPULSE эмпаглифлозин также продемонстрировал свою безопасность, но после инициации препарата в более поздние сроки госпитального периода (со 2-5-х сут), после стабилизации состояния [12]. Критериев гемодинамической стабильности в проведенном исследовании меньше, чем в исследовании EMPULSE, что позволяет разнообразить исследуемую группу по тяжести состояния. Еще в одном исследовании (EMPA-RESPONSE-AHF) так же была доказана безопасность препарата у данной категории пациентов, однако не было отмечено положительных клинических эффектов [15], в отличие от нашего исследования. Добавление эмпаглифлозина к основной терапии приводило к значимому увеличению темпа диуреза (с формированием отрицательного гидробаланса) по сравнению с группой контроля (p<0,01 против p=0,49). Важно отметить, что полученные гемодинамические эффекты эмпаглифлозина привели к улучшению клинического состояния пациентов, что продемонстрировано в виде быстрого купирования симптомов (см. табл. 4). В группе больных без эмпаглифлозина значимый клинический эффект был только по 2-м признакам – это венозный застой в легких и наличие одышки в покое (p<0,05). Однако это не привело к снижению сроков госпитализации, что может быть связано с малой выборкой пациентов. За счет гемодинамических эффектов эмпаглифлозина, которые не только улучшают клиническое состояние пациентов, в виде уменьшения задержки жидкости, но и способствуют снижению дозы парентерального диуретика (р<0,01). Таким образом, достигалась более быстрая компенсация СН низкими дозами диуретика в группе с эмпаглифлозином, что потенциально улучшает прогноз [16]. Сложно объяснить преимущества глифлозинов уменьшением только внутрисосудистого объема, поскольку диуретики в ранее проведенных исследованиях не снижали частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [16]. Поэтому было высказано предположение об уменьшении интерстициального объема на фоне приема глифлозинов [17], что подтверждают полученные эффекты эмпаглифлозина: плавное снижение САД (p<0,01), значимое снижение систолического давления в легочной артерии (р=0,04) по данных Эхо-КГ, в отличие от группы контроля. Не исключается и прямое влияние препарата на эндотелий сосудов. Положительные эффекты эмпаглифлозина в виде снижения объемных показателей сердца и увеличения сократительной функции сердца (см. табл. 4) можно объяснить за счет уменьшения преднагрузки (диуретический эффект) и постнагрузки (снижение САД). Однако не исключены и другие механизмы: прямой кардиотропный эффект, влияние на сердечный энергетический обмен. В проведенном исследовании эмпаглифлозин не повлиял на смертность в госпитальном периоде и в течение последующих 3 мес. (p=0,52 и р=0,21), а также не отмечено влияния на частоту повторных госпитализаций по поводу СН в отличие от представленных выше исследований.

Ограничения исследования. Малое количество наблюдений. Представлен фрагмент продолжающегося исследования. Лечение сакубитрилом/валсартаном было рекомендовано на амбулаторном этапе.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности эмпаглифлозина у пациентов с ОДСН, вне зависимости от статуса углеводного обмена и ФВ ЛЖ, а также учитывая клинические (более интенсивная положительная динамика клинических симптомов ОСН) и гемодинамические (плавное снижение САД, усиление диуретического эффекта) эффекты эмпаглифлозина, следует рассматривать данный препарат как эффективное дополнение к основной терапии с первых суток госпитализации.

Отношения и Деятельность. Нет. Исследование проведено при поддержке Кемеровского государственного медицинского университета.

Relationships and Activities. None. The study was performed with the support of the Kemerovo State Medical University.