Агрессивное течение атеросклероза при гиперлипопротеинемии (а): серия клинических случаев

Введение

В 1963 г. K. Berg был впервые описан ранее неизвестный биохимический маркер, связанный с развитием атеросклероза — липопротеин (а), ЛП(а) [1]. За прошедшие 60 лет ЛП(а) прошел путь от некорригируемого фактора риска до одной из основных мишеней для фармакологического воздействия в лечении и профилактике атеросклероза. Благодаря исследованиям P. R. Kamstrup и соавт. в 2009 г. были получе ны генетические доказательства того, что ЛП(а) является причинным фактором атерогенеза, а не просто биомаркером [2]. На сегодняшний день хорошо изучены патофизиологические аспекты влияния высоких концентраций ЛП(а) на развитие раннего атеросклероза. Установлено участие ЛП(а) как в преатеросклеротическом процессе, так и непосредственно в формировании самой атеросклеротической бляшки [3][4]. К преатеросклеротическим механизмам относят индукцию окислительного стресса и развитие воспалительного ответа в стенке сосуда ввиду схожести частицы ЛП(а) с фибронектином, что влечет за собой повышенный риск развития тромбообразования. К атерогенному механизму относят способность стимулировать образование, а также связывать и переносить окисленные фосфолипиды в место повреждения стенки сосуда [3-5]. Повышение концентрации ЛП(а) на 80-90% генетически детерминировано и характеризуется аутосомно-­доминантным типом наследования. К двухлетнему возрасту устанавливается стабильный уровень ЛП(а), который далее остается постоянным в течение всей жизни [6].

В настоящее время проводится ряд исследований, цель которых — доказать клиническую пользу от снижения уровня ЛП(а) с помощью таргетной медикаментозной терапии [7].

К сожалению, несмотря на имеющиеся рекомендации [8][9] в России ЛП(а) не является лабораторным показателем, определение которого входило бы в стандартную оценку липидного профиля, даже у пациентов молодого возраста, перенесших сердечно-­сосудистую катастрофу. Данное обстоятельство приводит к гиподиагностике гиперлипопротеинемии (а) и отсутствию внятного понимания генеза клинически значимого раннего развития или рецидивирующего течения атеросклероза у конкретного пациента. О важности каскадного скрининга уровня ЛП(а) у родственников пробанда, а также обязательного включения данного показателя в оцен-ку липидограммы у пациентов со ранними сосудистыми катастрофами свидетельствуют российские, европейские и американские рекомендации по ведению пациентов с дислипидемиями [8-11].

В данной статье мы приводим серию клинических наблюдений пациентов с высокими уровнями ЛП(а), сопровождавшимися ранним развитием коронарного атеросклероза, а также атеросклеротическими поражениями других сосудистых бассейнов. Цель работы — продемонстрировать многообразие клинических проявлений атеросклероза при гиперлипопротеинемии (а) и обсудить перспективы диагностики и лечения таких больных.

Клинический случай №1

Пациент М., 32 год, поступил в приемное отделение ГБУЗ "НИИ-ККБ №1" с впервые возникшими жалобами на интенсивные давящие боли за грудиной длительностью около 1 часа. На ЭКГ выявлена депрессия сегмента ST в отведениях II, III, aVF до 2 мм. Выполнена экстренная коронароангиография (КАГ), по результатам которой выявлен критический стеноз (более 90%) правой коронарной артерии (ПКА). Экстренно выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) ПКА с имплантацией стента с лекарственным покрытием.

В биохимическом анализе крови обращали на себя внимание невысокие нативные значения холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) (1,6 ммоль/л) и общего холестерина (ОХС) — 3,56 ммоль/л. Кроме того, у пациента не было других известных факторов риска сердечно-­сосудистых событий, таких, как курение, малоподвижный образ жизни, ожирение, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), хроническая болезнь почек. Уровень высокочувствительного С-реактивного белка составил при поступлении 3,02 мг/л.

После выписки из стационара пациенту был измерен уровень ЛП(а) — 109 мг/дл. Можно полагать, что именно гиперлипопротеинемия (а), вероятно, стала единственным выявленным фактором риска развития острого ишемического события у 32-летнего мужчины.

Комментарий

Основной диагноз, поставленный в данном клинической случае — ишемическая болезнь сердца, наличие которой диктует необходимость приема статинов с целью снижения уровня ХС-ЛНП менее 1,4 ммоль/л и снижение по меньшей мере на 50% от исходного через 8±4 нед. Таким образом, целевое значение ХС-ЛНП у данного пациента — менее 0,8 ммоль/л. Назначение 40 мг аторвастатина, что соответствует современным рекомендациям, не привело к необходимому изменению уровня ХС-ЛНП — через 6 месяцев приема статина уровень ОХС — 2,59 ммоль/л, ХС-ЛНП 1,16 ммоль/л.

Данный пример демонстрирует возможность развития раннего атеросклероза у пациента с единственным выявленным фактором риска в виде гиперлипопротеинемии (а), что подтверждает современный тренд клинических рекомендаций, нацеленных на расширение показаний к оценке ЛП(а) среди широких групп населения.

Клинический случай №2

Пациент И., 56 лет поступил в региональный сосудистый центр с клинической картиной острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. При выполнении КАГ выявлены критические стенозы передней нисходящей артерии (ПНА). Выполнено ЧКВ соответствующих артерий. При выполнении дообследования у пациента выявлен 80% стеноз левой подключичной артерии (ПКлА) с формированием steal-­синдрома, окклюзия правой внутренней сонной и 70% стеноз левой позвоночной артерий. В последующем пациенту поэтапно были выполнены ЧКВ левой ПКлА и позвоночной артерии.

Комментарий

При оценке факторов риска данного пациента обращает на себя внимание многолетний, плохо поддающийся контролю инсулин-­потребный СД 2 типа. Других значимых факторов риска — АГ, хроническая болезнь почек, ожирение, малоподвижный образ жизни, длительное курение, значимая дислипидемия — у пациента не выявлено. Уровень ОХС у пациента на фоне приема 20 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба 6,12 ммоль/л, ХС-ЛНП 3,77 ммоль/л, индексные значения до приема холестерин-­снижающей терапии составляли ОХС — 6,55 ммоль/л, ХС-ЛНП 5,01 ммоль/л. При выполнении анализа на ЛП(а) был получен результат 233 мг/дл. Очевидно, что в данном случае большой вклад в величину ОХС и ХС-ЛНП вносят именно крайне высокие значения ЛП(а). Согласно клиническим рекомендациям экспертов Европейского общества кардиологов, значения ЛП(а) более 180 мг/дл приравниваются по степени риска развития ранних сердечно-­сосудистых событий к пациентам с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХС) [7]. Таким образом, в представленном примере мы наблюдаем развитие тяжелого мультифокального атеросклероза, развившегося на фоне СД и гиперлипопротеинемии (а).

Клинический случай №3

Мужчина 40 лет с ранним дебютом ишемической болезни сердца и анамнезом проведения ЧКВ в возрасте 27 и 33 лет с имплантацией суммарно девяти стентов. При нативном измерении уровень ОХС в 27 лет составлял около 14 ммоль/л. В семейном анамнезе обращает внимание ранняя смерть отца от повторного инфаркта миокарда в возрасте 57 лет (первый инфаркт в 27 лет). Других модифицируемых факторов риска у пациента не обнаруживалось. На фоне терапии аторвастатином в дозе 80 мг удалось снизить уровень ОХС до 7,88 и ХС-ЛНП до 6,02 ммоль/л. Пациент получал прерывистый курс инъекций эволокумаба за счет собственных средств (по мере наличия финансовой возможности). При выполнении генетического исследования выявлена гомозиготная мутация APOB (NP_000375.2:p. Arg3527Gln NM_000384.2:c.10580G>A NC_000002.11:g.21229160C>T). Также был измерен уровень ЛП(а) пациента, который составил 148 мг/дл. Уровень ЛП(а), измеренный у дочери пациента, составлял 89 мг/дл. В 41-летнем возрасте пациент умер от повторного ИМ.

Комментарий

Данный клинический случай иллюстрирует сочетание двух нарушений липидного обмена — гомозиготной СГХС и гиперлипопротеинемии (а) — каждое из которых характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом. Кумулятивное бремя двух генетически детерминированных проатерогенных липопротеинов, ЛНП и ЛП(а), может иметь синергичный эффект, приводя к дополнительному ускорению развития атеросклеротических сердечно-­сосудистых заболеваний у пациентов с гетерозиготной СГХС. В исследовании R. Alonso и соавт. с участием 1960 пациентов с СГХС и их 957 родственников без СГХС было показано, что гетерозиготная СГХС сочеталась с гиперлипопротеинемией (а) (более 50 мг/дл) значимо чаще, чем в целом в популяции (29,3% против 22,2%, p <0,0001) [12]. H. G. Kraft и соавт. показали, что пациенты, являющиеся гомозиготами по гену рецептора ЛНП с двум нефункционирующими аллелями, имели в 2 раза более высокие уровни ЛП(а), чем гетерозиготы [13].

Однозначно объяснить причину существенного повышения ЛП(а) у пациентов с различными формами СГХС пока не удается. Требуются дальнейшие исследования.

Клинический случай №4

Мужчина 64 лет. Семейный анамнез собрать не удалось, т.к. пациент рос в детском доме. Анамнез курения в течение более 30 лет, в настоящее время не курит 10 лет. СД 2 типа с 2006 г. Симптомы стенокардии напряжения появились в 2010 г. в возрасте 52 лет, в связи с чем в 2012 г. выполнено маммарокоронарное шунтирование ПНА и аутовенозное аортокоронарное шунтирование ПКА. В 2013 г. выполнена ЧКВ левой ПКлА. В 2017 г. перенес инфаркт миокарда, в 2020 г. — ишемический инсульт. С 2010 г. проводилась терапия статинами умеренной интенсивности — розувастатин 10 мг или аторвастатин 20 мг, терапия АГ, антикоагулянтная терапия по поводу фибрилляции предсердий (выявлена в 2014 г.). В 2019 г. вновь появились симптомы стенокардии напряжения, медикаментозная антиангинальная терапия — без существенного эффекта. В декабре 2021 г. на фоне приема розувастатина 20 мг и эзетимиба 10 мг ОХС 3,6 ммоль/л, ХС-ЛНП 2,17 ммоль/л.

24.11.2021 в ходе выполнения КАГ попытка проведения диагностического катетера оказалась безуспешной из-за субокклюзии ПКлА. 07.12.21 впервые был выявлен высокий уровень ЛП(а) в крови — 208 мг/дл. С декабря 2021 г. в дополнение к розувастатину 20 мг и эзетимибу 10 мг начал получать инъекции алирокумаба 75 мг 2 раза в мес. Пациент был направлен в НМИЦ ССХ им. Бакулева для обследования и определения тактики ведения. На момент госпитализации в НМИЦ ССХ липидный профиль (13.01.2022): ОХ 2,3 ммоль/л, ХС-ЛНП 0,84 ммоль/л.

Селективная КАГ в НМИЦ ССХ: ствол левой коронарной артерии в дистальной трети стеноз 50-55%, стеноз ПНА в проксимальной трети 60%, в средней трети протяженная субокклюзия; окклюзия огибающей артерии в проксимальной трети; стеноз ПКА в средней трети 60%.

При ангиографии брахиоцефальных артерий в данном сосудистом бассейне с обеих сторон выявлены многочисленные стенозы величиной от 45% до 95%, что затрудняло проведение КАГ через лучевой доступ. Ангиография артерий нижних конечностей также выявила многочисленные многоуровневые стенозы артерий нижних конечностей с обеих сторон, величиной от 55% до 80%. Ангиография почечных артерий: в проксимальной трети левой почечной артерии стеноз 75%, в правой — ранее установленный стент.

Комментарий

Представленный случай иллюстрирует результат неблагоприятного сочетания нескольких факторов риска атеросклероза: курение, СД, АГ, высокий уровень ЛП(а), причем последний был установлен у пациента тогда, когда атеросклероз вызвал поражение практически всех сосудистых бассейнов: церебрального, коронарного, артерий верхних и нижних конечностей, почек. Возникавшая вновь и вновь необходимость в последовательно выполнявшихся операциях по реваскуляризации коронарных артерий, ПКлА, внутренней сонной, почечной, подвздошной артерий не вызвала у врачей соответствующей настороженности, а проводившаяся гиполипидемическая терапия умеренными дозами статинов была совершенно недостаточной.

Клинический случай №5

Мужчина, 35 лет. Семейный анамнез не отягощен. В 34 года перенес первичный инфаркт миокарда, ЧКВ инфаркт-­связанной артерии, через 2 месяца — плановое аорто-­коронарное шунтирование. Пациент с 28-летнего возраста знал о повышенном уровне ОХС (около 8 ммоль/л), однако ввиду отсутствия каких-либо жалоб назначавшуюся ему гиполипидемическую терапию до развития первого сердечно-­сосудистого события отвергал. На фоне приема комбинированной гиполипидемической терапии (розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг) значения ОХС — 5,7 ммоль/л, ХС-ЛНП — 3,5 ммоль/л. Других факторов риска сердечно-­сосудистого события — курение, ожирение, СД, АГ, малоподвижный образ жизни и т.д. у пациента не выявлено. При выполнении ультразвукового исследования других сосудистых бассейнов — брахиоцефальные, нижних конечностей — признаков гемодинамически значимого атеросклероза не обнаружено.

Пациенту было выполнено генетическое исследование, однако патогенных и вероятно патогенных вариантов нуклеотидных последовательностей, ответственных за СГХС, выявлено не было. Согласно Голландским диагностическиим критериям гетерозиготной СГХС (Dutch Lipid Clinic Network, DLCN) у пациента 13 баллов. При выполнении анализа на ЛП(а) был получен результат 274 мг/дл.

Комментарий

Представленный клинический пример демонстрирует случай высокого значения ЛП(а), что в отсутствие других факторов риска, вероятно привело к раннему развитию тяжелого коронарного атеросклероза. Очевидна необходимость выполнения таким пациентам процедур афереза ЛП(а), однако данное лечебное вмешательство практически недоступно в большинстве регионов России. Другая ожидаемая альтернатива — применение лекарственных препаратов на основе антисмысловых олигонуклеотидов, способных существенно (до 90%) снижать уровень ЛП(а) [14]. В настоящий момент проводятся исследования нескольких молекул-­кандидатов для лечения пациентов с гиперлипопротеинемией (а) [15][16].

Обсуждение

Каждый из представленных в статье пациентов имеет тяжелую гиперлипопротеинемию (а), в связи с чем справедливым будет отметить, что все имеющиеся методы коррекции этого состояния — аферез, антисмысловые олигонуклеотиды к белку апо (а), ингибиторы PCSK-9 и инклисиран должны рассматриваться в качестве перспективного направления медикаментозного лечения, направленного на предотвращение прогрессирования атеросклероза.

По данным метаанализа K. Awad с соавт., включавшего 2337 пациентов показано статистически значимое снижение уровня ЛП(а) на фоне приема эзетимиба на 7,06% [17]. Однако очевидно, что статистическая значимость в данной ситуации не эквивалентна клинической значимости, т.к. столь небольшое снижение ЛП(а) для пациентов с исходными его значениями выше 100 мг/дл вряд ли может влиять на исходы.

Фактически единственным классом препаратов из имеющего арсенала гиполипидемических средств, способным клинически значимо снижать ЛП(а), являются ингибиторы PCSK-9. Так, в исследовании ODYSSEY Outcomes были продемонстрированы именно терапевтические (т.е. влияние на MACE), а не только биохимические эффекты алирокумаба на ЛП(а) [18]. Однако этот обнаруженный эффект моноклональных гиполидемических антител требует дальнейшего изучения в больших когортах пациентов. Можно предполагать, что комбинация эзетимиба с ингибиторами PCSK-9 могла бы в наибольшей степени снизить уровень ЛП(а) у таких пациентов.

В 2022 г. в России зарегистрирован инклисиран, представляющий собой малую интерферирующую РНК, ограничивающую выработку белка PCSK-9. В ряде исследований исследовательской программы ORION была показана способность инклисирана значимо снижать уровень ЛП(а): в ORION-10 (пациенты с атеросклеротическим сердечно-­сосудистым заболеванием) на 25,6% [19], в ORION-11 (пациенты с атеросклеротическим сердечно-­сосудистым заболеванием или эквивалентом риска атеросклеротического сердечно-­сосудистого заболевания) — на 18,6% [20]. Дальнейшие исследования и результаты реальной клинической практики должны расширить представления о клинической пользе применения препаратов, влияющих на PCSK-9.

Представленные нами случаи демонстрируют ран­­ний дебют и агрессивное течение атеросклероза с изолированным или мультифокальным поражением основных сосудистых бассейнов. Такие пациенты могут оказаться на приеме у врачей как терапевтических, так и хирургических специальностей, а также у врачей-­неврологов. Сложившаяся в нашей стране практика ведения пациентов с атеросклерозом и дислипидемией обычно оставляет "за кадром" столь значимый фактор риска раннего развития атеросклероза, как ЛП(а), причем не только в рамках первичной профилактики, но зачастую даже после уже свершившейся, явно преждевременной сердечно-­сосудистой катастрофы. Многим таким пациентам устанавливают диагноз вероятной или даже определенной (по голландским критериям) СГХС, причем диагноз этот почти никогда не верифицируется с помощью дорогостоящих и малодоступных генетических тестов.

Тем не менее, выделение среди них когорты пациентов с гиперлипопротеинемией (а) имеет значение как для понимания возможного вклада этого фактора в атерогенез у конкретного индивидуума, так и с позиций применения ожидаемых в недалеком будущем новых лекарственных препаратов, потенциально способных радикально изменить подходы к ведению таких пациентов.

Заключение

Гиперлипопротеинемия (а) представляет собой рас­­пространенное, но, к сожалению, пока недооцененное медицинским сообществом состояние. Как самостоятельно, так и в сочетании с другими хорошо известными факторами риска высокий уровень ЛП(а) может играть ключевую роль в патогенезе атеросклероза, прежде всего у пациентов трудоспособного возраста. Представляется необходимой популяризация знаний о гиперлипопротеинемии (а) среди всех категорий специалистов, занимающихся ведением пациентов с атеросклерозом, а также создание отдельного регистра таких больных в России.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Кубанского научного фонда в рамках научного проекта № МФИ-20.1/63.

Funding. The research is carried out with the financial support of the Kuban Science Foundation in the framework of the scientific project # MFI-20.1/63.