Ассоциации артериальной жесткости и минеральной плотности кости у женщин в постменопаузальный период

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), обусловленные атеросклерозом (АС), и остеопороз (ОП) являются основными причинами заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе. АС и ОП — хронические дегенеративные заболевания, частота которых увеличивается с возрастом. ОП характеризуется снижением минеральной плотности кости (МПК) и является основным, но не единственным фактором риска низкотравматичных переломов. Остеопоротические переломы, особенно переломы бедра, способствуют ограничению подвижности, снижению качества жизни и увеличению смертности среди пожилых людей. Возрастное снижение МПК у женщин обычно ускоряется после наступления менопаузы, вызывая увеличение заболеваемости ОП до 30% [1].

Предполагается, что взаимосвязь между АС и ОП основана не только на общих факторах риска (ФР), таких как возраст, курение, недостаточная физическая активность, дислипидемия, дефицит эстрогенов у женщин, недостаточность витаминов D и K, артериальная гипертензия, сахарный диабет, почечная недостаточность, гипергомоцистеинемия, но и на общих патофизиологических механизмах развития, включающие системное воспаление [2].

Ассоциации между АС и ОП показаны в ряде исследований, что позволяет предположить взаимосвязь нарушений МПК и развития кальцификации стенок сосудов [4][5]. Имеются доказательства, что отложение кальция в стенке артерии имеет сходные гистоморфологические характеристики и механизмы развития с минерализацией костной ткани [6]. Ассоциация между АС и ОП наиболее выражено проявляется у женщин в постменопаузальном периоде, когда в условиях дефицита эстрогенов снижается способность эндотелиальных клеток продуцировать оксид азота, поддерживающего эластичность артерий и оказывающего стимулирующее действие на остеобласты, что одновременно приводит к эндотелиальной дисфункции и нарушениям костного метаболизма [3].

Существует достаточно много сведений о том, что сердечно-сосудистые ФР связаны с повышением артериальной жесткости. Увеличение жесткости сосудов является доказанным предиктором сердечно-сосудистой и общей смертности [7-9]. Артериальная жёсткость отражает структурные и клеточные изменения в сосудистой стенке, ее повышение отмечается уже на субклинической стадии АС [10]. Современные неинвазивные методы позволяют количественно оценить суррогатные маркеры раннего АС на доклинической стадии. К таким параметрам относятся: толщина комплекса интима-медиа (КИМ), жесткость сосудов, определяемая по скорости распространения каротиднофеморальной пульсовой волны и скорректированного индекса аугментации [11].

Имеются единичные исследования по изучению жесткости артерий, как маркера ССЗ и ОП. Данные, полученные в этих работах, носят неоднозначный характер [12]. Недостаток информации о взаимосвязи сосудистой жесткости и ОП послужил основанием для проведения данной работы.

Цель исследования – изучить ассоциацию между жесткостью артерий и МПК у женщин в постменопаузальный период.

Материал и методы

В одномоментное исследование включено 327 женщин от 45 до 90 лет, наблюдавшихся амбулаторно в ФГБУ «НМИЦ ТПМ» Минздрава России и подписавших информированное согласие. Критерием включения считалось наличие менопаузы ≥ 1 года. В исследование не включались пациентки с любыми клиническими проявлениями АС, злокачественными заболеваниями, с заболеваниями, вызывающие вторичный ОП, принимающие препараты, влияющие на костный обмен и на показатели сосудистой жесткости: антиостеопоротические средства, глюкокортикоиды, гиполипидемические средства, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, тиазидные диуретики; после оперативных вмешательств на позвоночнике и тазобедренных суставах, сопровождающихся установкой металлоконструкций.

Показатели субклинического АС: толщина КИМ, наличие и количество атеросклеротических бляшек (АСБ), степень стеноза сонных артерий исследовались с помощью дуплексного сканирования магистральных сосудов шеи. Значения >0,9 мм принимались за повышение толщины КИМ. АСБ определяли, как фокальное утолщение стенки сосуда >50% по сравнению с окружающими участками стенки сосуда или как фокальное утолщение КИМ >1,5 мм, выступающее в просвет сосуда.

Измерение жесткости артериальной стенки проводилось методом аппланационной тонометрии с помощью прибора SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Австралия). СРПВ вычисляли с использованием времени прохождения волны между точками регистрации, определяемого с помощью зубца R на ЭКГ. Пороговым значением согласно Консенсусу экспертов по артериальной жесткости была признана величина СРПВ>10 м/с [13]. Для вычисления индекса аугментации (ИА) использовалась запись сфигмограммы лучевой артерии с последующим математическим преобразованием с помощью передаточной функции.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 2.0. Описательные статистики представлены средним значением (M) и стандартным отклонением (SD) или медианой (Me) и межквартильным размахом (25%; 75%), частотой. Проверку непрерывных переменных на соответствие закону нормального распределения проводили с помощью теста Колмогорова-Смирнова, учитывались показатели эксцесса и асимметрии. Сравнение средних переменных, не подчиняющихся нормальному распределению, выполнялось с применением непараметрического U-критерия Манна-Уитни. Возможная взаимосвязь между показателями субклинического АС, сосудистой жесткости с МПК была оценена с помощью корреляционного анализа с определением критерия Спирмена (rs), с последующим регрессионным анализом, в том числе многомерным (ANOVA и автоматизированного линейного моделирования, с оценкой значимости предикторов). Для определения степени значимости различий было принято значение р<0,05, как статистически значимое.

Результаты

Средний возраст женщин составил 58,9±6,9 лет, продолжительность постменопаузы 9,5±7,3 лет. В общей группе женщин избыточная масса тела выявлена у 75 (23% случаев), ожирение – у 79 (24,2%), курение – у 40 (12,2%), АГ 1-й степени – у 73 (22,3%) пациенток, не принимавших регулярно антигипертензивную терапию. Клинико-инструментальная характеристика исследуемых представлена в табл. 1.

Группы с или без ОП были сопоставимы по уровню систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), частоте курения, но различались по возрасту, ИМТ и продолжительности постменопаузы (табл. 2). Кроме того, группы существенно не различались по морфологическим характеристикам сосудистой стенки, статистическая значимость различия была выявлена только у показателя жесткости сосудов (ИА).

При проведении корреляционного анализа выявлена значимая корреляция СРПВ с возрастом (rs=0,2, p<0,01), длительностью менопаузы (rs=0,18, p<0,01), более выраженная корреляция отмечена с САД (rs=0,3, p<0,01), ДАД (rs=0,3, p<0,01), максимальной толщиной КИМ (rs=0,34, p<0,01). Не получено значимой корреляции с показателями, отражающими степень ОП (Т-критерий, МПК) и наличием курения. Для показателя жесткости сосудов (ИА), отмечена статистически значимая, но слабая отрицательная корреляция с Т-критерием позвоночника и шейки бедра (rs=0,12, p<0,05); более выраженная отрицательная корреляция была получена для абсолютных значений МПК (rs=0,16, p<0,01). Выявлено также наличие значимой корреляции с весом (rs=0,2, p<0,05), с САД и ДАД (rs=0,16, p<0,01), и наличием АСБ (rs=0,12, p<0,05). Для показателей, характеризующих степень снижения костной массы, отмечается наличие значимой корреляции с возрастом, наиболее выраженной для Т-критерия позвоночника (rs=-0,4, p<0,01), с весом (rs=0,4, p<0,01), индексом Кетле (rs=0,3, p<0,01) и наличием АСБ (rs=-0,12, p<0,05).

По результатам многофакторного регрессионного анализа (ANOVA) наиболее значимыми предикторами жесткости артерий были показатели, отражающие ожирение (вес, индексом Кетл; β=0,6 и 0,5; p<0,0001) и ДАД (β=0,2; p<0,004). Связь между МПК и жесткостью сосудов с поправкой на возраст не достигла статистической значимости.

При автоматизированном линейном моделировании с построением стандартной модели, было показано, что наиболее значимыми предикторами жесткости артерий (по СРПВ) были максимальная толщина КИМ (важность предиктора 61%), длительность менопаузы (важность предиктора 26%) и показатели АД (для САД – 8%; для ДАД – 4%). Для ИА наиболее значимыми предикторами были ДАД (важность предиктора 49%), длительность менопаузы (31%) и индекс Кетле (20%) (рис. 1).

Таким образом, у женщин в постменопаузальном периоде по данным нашего исследования, связь сосудистой жесткости и ОП была незначительной.

Обсуждение

Объектом настоящего исследования были пациенты женского пола, находящиеся в постменопаузальном периоде, с низким и средним риском сердечно-сосудистых осложнений. Данная категория была присвоена участникам на основании оценки по шкале SCORE с учетом отсутствия артериальной гипертензии 2 и 3 ст., ишемической болезни сердца и наличия гемодинамически незначимого АС брахиоцефальных артерий. Нам удалось создать однородную по вышеуказанным параметрам выборку женщин, в которой сформированы 2 группы сравнения с различной МПК. Женщины с нормальной МПК имели больший ИМТ, чем пациенты со сниженной МПК, что согласуется с результатами большинства исследований, посвященных пациентам с ОП: для них характерны более низкие значения массы тела, чем у лиц без ОП [14].

Наши результаты подтверждают связь параметров сосудистой жесткости, субклинического АС и ОП с длительностью постменопаузального периода. С увеличением длительности постменопаузы отмечалось увеличение показателей жесткости артерий, толщины КИМ и снижение МПК. Хорошо известен факт потери костной ткани в периоде постменопаузы, связанной с дефицитом эстрогенов. Исследования показали наличие эстрогеновых рецепторов в стенке сосудов, поэтому они способны напрямую регулировать не только костный метаболизм, но и оказывать влияние на процесс АС. У женщин ОП может быть предвестником развития ишемической болезни сердца [15]. Метаанализ 25 исследований, в который вошло 10299 пациентов, показал, что частота атеросклеротических сосудистых поражений была значительно выше у пациентов с низкой МПК по сравнению с пациентами с нормальной МПК [отношение шансов (ОШ) 1,81, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-2,19; p<0,001]. Аналогичные результаты наблюдались и у женщин в постменопаузе (ОШ 2,23, 95% ДИ 1,722,89; р<0,001), при этом ОП и АС были независимыми процессами у женщин в постменопаузе после поправки на возраст, пол, ИМТ, артериальную гипертензию и другие сосудистые ФР [4].

В нашем исследовании ОП наблюдался значимо чаще у женщин с более высоким риском ССЗ, в то время как нормальная МПК была выше в группе женщин с низким риском. Ряд исследователей относят МПК к категории предикторов поражения коронарных артерий, а низкую МПК – к более значимым, чем уровень АД и холестерина, ФР острых событий, особенно у пожилых [4].

В нашем исследовании мы оценивали параметры жесткости сосудов по основному показателю – СРПВ, измеренной на каротидно-феморальном участке и косвенному – ИА. Жесткость артерий была тесно связана с возрастом, что закономерно, поскольку процесс старения сопровождается утолщением и повышением жесткости сосудистой стенки [16]. Кроме того, артериальная жесткость была связана с АД, абдоминальным ожирением, утолщением КИМ и наличием АСБ. Если взаимосвязь между жесткостью сосудов и метаболическим синдромом, включающим АГ и ожирение, не вызывает сомнений, так как была доказана в многочисленных исследованиях [8][17-19], то взаимоотношение между артериальной жесткостью и атеросклеротическим поражением сосудистой стенки не всегда однозначно. АС характеризуется распространенным очаговым поражением артерий, увеличение СРПВ, как маркер артериальной жесткости, может существенно различаться в зависимости от исследуемого сегмента, создавая сложности в интерпретации результатов измерения. В ряде исследований не было обнаружено корреляции между эластичностью сосудов и наличием в них атероматозных бляшек [20]. В то же время много работ, показывающих ассоциации между степенью артериальной жесткости и масштабом поражения при АС [8][18].

Еще больше вопросов вызывает наличие связи между жесткостью сосудов и МПК. В последнее время некоторые исследователи предполагают роль жесткости артерий в связи между ССЗ и ОП [21-23]. Авторы объясняют этот феномен влиянием дефицита эстрогенов в сочетании с продукцией воспалительных цитокинов на развитие эндотелиальной дисфункции. При этом подчеркивается, что механизмы жесткости артерий у женщин в постменопаузе могут быть более сложными [4]. В собственном исследовании сравнение в группах показало небольшое, но статистически значимое увеличение жесткости артерий только по показателю ИА в группе с ОП. Подобные данные получены ранее и у других исследователей в разных группах больных, в т.ч. у женщин с умеренным и низким риском развития ССЗ, а также у пациенток с ОП [24]. В тоже время углубленный анализ собственных результатов показал очень низкую корреляцию ИА и ОП, при отсутствии значимой связи по данным регрессионного анализа.

Существенных различий попараметру СРПВ, который считается основным показателем жесткости артерий, между группами не наблюдалось. В одной из предыдущих наших работ на группе женщин в постменопаузе (n=107) были получены более выраженные связи жесткости сосудов с ОП [25], но при расширенном анализе эти выводы не подтвердились.

Таким образом, остается открытым вопрос, имеют ли процессы повышения жесткостисосудистой стенки и снижения костной массы общие механизмы развития или одни и те же факторы риска вносят свой вклад в возрастные изменения. Необходимы более масштабные проспективные исследования, которые позволят ответить на вопрос о связях жесткости артерий с ОП.

Ограничения исследования. Исследование является одномоментным по своему дизайну, что не позволяет оценивать полученные результаты с точки зрения причинно-следственных связей.

Заключение

По данным нашего исследования женщины в постменопаузальном периоде имеют повышенную жесткость артерий, что позволяет предположить у них более высокий риск ССЗ. Связь МПК ткани с жесткостью сосудистой стенки незначительна. В большей степени артериальная жесткость зависела от возраста, повышения АД, наличия атеросклеротических изменений.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины.

Funding. The study was performed with the support of the National Medical Research Center for Therapy and Preventive Medicine.