Значение безопасности антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском кровотечений: акцент на ривароксабан

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) – самая распространённая возраст-ассоциированная аритмия у лиц пожилого и старческого возраста, которая связана с увеличением риска кардиоэмболического инсульта и смерти. В Фрамингемском исследовании [1] изучили влияние ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН) и ФП на риск инсульта у 5070 участников в течение 34 лет наблюдения. По сравнению с лицами без данных заболеваний и с учетом поправки на возраст у пациентов с ИБС относительный риск (ОР) инсульта был выше в 2,4 раза (р<0,001), с АГ – в 3,4 раза (р<0,001), с СН – в 4,3 раза (р<0,001) и с ФП – в 4,8 раза (р<0,001), а сочетание ИБС или СН с ФП сопровождалось двукратным увеличением риска у мужчин (р<0,01) и более чем трехкратным – у женщин (р<0,001). Интересно, что с увеличением возраста влияние ИБС, АГ и СН на риск инсульта постепенно ослабевало (p<0,05), тогда как у больных с ФП, напротив, риск инсульта неуклонно возрастал – от 1,5% у лиц в возрасте 50-59 лет до 23,5% у лиц в возрасте 80-89 лет (р<0,01). Более того, у пациентов в возрасте 80-89 лет ФП была единственным сердечно-сосудистым заболеванием, которое оказывало независимое влияние на риск инсульта (p<0,001) [1].

Риски инсульта и кровотечения в пожилом возрасте

Однако пожилой возраст является значимым фактором риска развития не только инсульта, но и кровотечения. При этом риски инсульта и кровотечения тесно взаимосвязаны (т. к. зачастую одни и те же состояния, например АГ и инсульт в анамнезе, одновременно являются факторами риска и инсульта, и кровотечения) и с возрастом увеличиваются параллельно. У пожилых пациентов нередко имеются и сопутствующие заболевания, ассоциирующиеся с повышенным риском кровотечения, такие как анемия, хроническая болезнь почек (ХБП), патология печени и желудочно-кишечного тракта. Помимо этого, у пожилых людей часто выявляют различные гериатрические синдромы [например, синдром старческой астении (СА) или «хрупкости», когнитивные нарушения и деменция, падения и высокий риск падений, полипрагмазия и др.], наличие которых может сопровождаться повышением риска не только инсульта, но и кровотечения. Так, в последней версии рекомендаций Европейского кардиологического общества по лечению ФП, опубликованных осенью 2020 г. [2], представлена обновленная шкала для оценки риска кровотечений HAS-BLED, в которой теперь учитывается наличие статуса «хрупкости», а в список факторов риска кровотечений также добавлены некоторые гериатрические синдромы: синдром «хрупкости», высокий риск падений, когнитивные нарушения и деменция, при этом возраст и когнитивные нарушения/деменцию рассматривают как немодифицируемые факторы риска кровотечений, а синдром «хрупкости» и высокий риск падений – как частично модифицируемые.

При отсутствии абсолютных противопоказаний высокий риск кровотечений не должен являться причиной отказа от назначения антикоагулянтов. Эксперты рекомендуют рассмотреть использование шкалы HASBLED для оценки риска кровотечений и выявления модифицируемых и потенциально модифицируемых факторов риска кровотечений с целью их коррекции (по возможности), а также для идентификации пациентов с высоким риском кровотечений (HAS-BLED≥3 баллов), для которых следует обеспечить более раннее и частое наблюдение [2].

Пожилые пациенты с ФП нуждаются в одновременном решении ряда проблем, каждая из которых в любой момент может привести к необратимым последствиям: (1) высокий риск инсульта; (2) высокий риск кровотечения; (3) высокий риск инфаркта миокарда (ИМ); (4) ухудшение функции почек и прогрессирование ХБП; (5) низкая приверженность лечению. Учитывая наличие у пожилых пациентов множества факторов, которые могут способствовать неблагоприятному исходу, важность выбора перорального антикоагулянта крайне велика, поскольку целью лечения является не только эффективная профилактика инсульта при максимальной безопасности, но и комплексная защита пациента для снижения других рисков и улучшения прогноза.

Применение ривароксабана у пожилых пациентов

Ривароксабан – пероральный антикоагулянт прямого действия (ПОАК), который продемонстрировал достаточную эффективность, безопасность и более высокую приверженность к лечению у пожилых пациентов с ФП, высоким риском кровотечений, сердечно-сосудистых осложнений и наличием сопутствующих заболеваний.

Эффективность и безопасность ривароксабана при ФП изучены в крупном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) ROCKET-AF [3], в котором участвовали 14264 пациента с ФП, в т. ч. 6229 (44%) человек в возрасте ≥75 лет. Следует отметить, что из трех РКИ с использованием ПОАК при ФП именно в ROCKET-AF оказалась наибольшая пропорция лиц старше 75 лет (для сравнения – 40% в исследовании RE-LY с дабигатраном и 31% в исследовании ARISTOTLE с апиксабаном), что, естественно, отразилось и на тяжести состояния исследуемой выборки (табл. 1). Помимо того, что пациенты в исследовании ROCKET-AF оказались старше по возрасту, у них была выше частота АГ, СН, сахарного диабета и инсульта в анамнезе и, соответственно, выше риск инсульта по шкале CHADS₂. По мнению С.Ю. Марцевича и соавт. [4], изучивших особенности российских пациентов с ФП по данным 6 регистров (РЕКВАЗА-Рязань, РЕКВАЗА-Ярославль, ЛИС1, ЛИС-2, ПРОФИЛЬ и регистр на базе ПМГМУ), в нашей стране больные с ФП отличаются более тяжёлым течением заболевания, а их характеристики в основном схожи с таковыми пациентов именно из исследования ROCKET-AF. Поэтому, с определённой долей условности, результаты ROCKET-AF могут быть экстраполированы на российскую популяцию.

В ROCKET-AF у всех больных ривароксабан [ 20 мг 1 р/сут; 15 мг 1 р/сут при клиренсе креатинина (КК) 30-49 мл/мин] снижал риск инсульта и/или системных эмболий (СЭ) на 21% [ ОР 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,66-0,96; р<0,001 для гипотезы «не хуже»; р=0,12 для гипотезы «лучше»] при подобном риске большого или клинически значимого малого кровотечения (ОР 1,03; 95% ДИ 0,96-1,11; р=0,44) по сравнению с варфарином. У пациентов, принимавших ривароксабан, риск кровотечений из жизненно важных органов был ниже на 31%, внутричерепных кровоизлияний – на 33% и фатальных кровотечений – на 50%. При этом профили эффективности и безопасности ривароксабана не зависели от возраста пациентов. В подгруппе больных в возрасте ≥75 лет ривароксабан продемонстрировал тенденцию к снижению риска инсульта/СЭ на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ 0,631,02) по сравнению с варфарином [5]. Риск большого или клинически значимого малого кровотечения также оказался схожим у пациентов в возрасте <75 лет (ОР 0,96; 95% ДИ 0,78–1,19) и ≥75 лет (ОР 1,11; 95% ДИ 0,92-1,34) (р для взаимодействия 0,34) и был сопоставим с таковым в группе варфарина.

Кровотечения на фоне приема ПОАК у пожилых пациентов

В структуре кровотечений на фоне приема ПОАК, в т. ч. и у пожилых людей, наибольший вес имеют желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), которые вызывают серьёзные опасения у врачей и влекут за собой существенное бремя заболеваемости и смертности (515%) [8]. В мета-анализе всех РКИ с участием ПОАК [9], объединившем более 70 000 пациентов с ФП, из которых 29272 человека получали варфарин, а 42411 – один из четырёх ПОАК (пациентов, получавших дабигатран 110 мг 2 р/сут и эдоксабан 30 мг 1 р/сут, из анализа исключили; проанализировали эффект только высоких доз дабигатрана и эдоксабана), было показано, что в целом применение ПОАК увеличивает риск большого ЖКК на 25% (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01-1,55; р=0,04) по сравнению с варфарином. При этом было установлено, что сами по себе пероральные антикоагулянты не обладают повреждающим действием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [10], а риск ЖКК зависит от профиля пациента. Так, в конце 2021 г. опубликован первый в нашей стране согласительный документ «Консенсус экспертов по снижению риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, получающих оральные антикоагулянты» [11], в котором сформулированы критерии высокого риска ЖКК. К таковым относят: (1) язвенную болезнь или ЖКК в анамнезе; (2) хроническое использование нестероидных противовоспалительных препаратов или кортикостероидов; (3) минимум 2 из следующих признаков: возраст ≥65 лет; диспепсия; желудочно-пищеводный рефлюкс; инфицирование Helicobacter pylori; хроническое употребление алкоголя. Патогенез ЖКК, развившегося на фоне приема ПОАК, включает несколько механизмов:

• локальный (топический) антикоагулянтный эффект, связанный с неполной абсорбцией препарата из просвета ЖКТ (в отличие от ПОАК, варфарин не оказывает местного антикоагулянтного действия даже в случае неполной абсорбции, т. к. невсосавшийся варфарин абсолютно неактивен; у пациентов, получающих варфарин, ЖКК возникают в результате системного антикоагулянтного эффекта препарата);
• ингибирование репарации слизистой оболочки ЖКТ;
• прямое повреждающее действие винной кислоты, присутствующей в капсуле с дабигатраном (винная кислота снижает рН желудка и необходима для улучшения всасывания препарата) [12].

Было выявлено, что ЖКК, возникшие на фоне приема ПОАК, имеют в целом более благоприятный прогноз, чем при лечении варфарином и антиагрегантами. В исследовании Pannach S. и соавт. [13] ЖКК на фоне приема ПОАК реже приводили к смертельному исходу: частота смертей вследствие ЖКК у пациентов, получавших ПОАК, составила 1,6%; у леченных варфарином – 5,6%; у больных, получавших антиагреганты, – 11,9%. Продолжительность госпитализации по поводу ЖКК также была меньше у пациентов, получавших ПОАК, – 6,9 дней; у леченных варфарином – 12,8 дней; у принимавших антиагреганты – 13,9 дней.

Поскольку риск ЖКК на фоне приема ПОАК определяется профилем пациента, то при наличии у него факторов риска ЖКК для защиты слизистой ЖКТ и профилактики ЖКК российские эксперты рекомендуют применять ингибиторы протонной помпы в сочетании с гастроэнтеропротектором ребамипидом как минимум в течение 3 мес с последующим приемом ингибиторов протонной помпы в поддерживающей дозе и далее по требованию, при этом ребамипид должен применяться на протяжении всего периода лечения ПОАК, т. е. фактически неопределенно долго [11].

Функция почек у пожилых пациентов

У пожилых пациентов с ФП нередко снижена функция почек. По данным российского регистра РЕКУР-ФП [14], частота ХБП у 896 пациентов с ФП (медиана возраста 69 лет; 49% мужчин) составила 48,8%. Более того, ФП является независимым предиктором ухудшения почечной функции и прогрессирования ХБП: так, у больных ФП существенно повышен риск развития терминальной стадии ХБП [15]. Сочетание ФП и ХБП ассоциируется с повышением риска как тромбоэмболических осложнений, так и кровотечений [16]. Безопасность ривароксабана у пациентов с ФП и ХБП была подтверждена в субанализе исследования RОСКЕТ-AF [17].

Из 14264 пациентов с ФП, участвовавших в RОСКЕТAF, у 2950 (20,7%) человек при включении в исследование было выявлено умеренное нарушение функции почек (30-49 мл/мин). Средний возраст этих пациентов составил 79 лет; они оказались в среднем на 8 лет старше больных с сохранной почечной функцией (КК>50 мл/мин). У них был выше риск инсульта по шкале CHADS₂, а также частота СН, заболевания периферических артерий и ИМ в анамнезе. У пациентов с нарушением функции почек ривароксабан в дозе 15 мг существенно снижал частоту инсульта/СЭ (1,7%/год против 2,2%/год; р<0,001) при сопоставимой частоте большого кровотечения (4,49%/год против 4,70%/год; р=0,5) по сравнению с варфарином, при этом частота смертельных кровотечений оказалась значительно ниже (0,28 против 0,74/100 пациенто-лет) в группе ривароксабана, что соотносилось со снижением их риска на 61% (ОР 0,39; 95% ДИ 0,15-0,99).

Синдром старческой астении

Синдром СА – ведущий гериатрический синдром, который ассоциируется с ФП. У пациентов с ФП обнаружены прямые корреляции между статусом «хрупкости» и рисками инсульта по шкале CHA2DS2-VASc и кровотечения по шкале HAS-BLED [19]. Согласно фенотипической модели «хрупкости» Fried L. [20], диагностическими критериями синдрома СА считаются 5 компонентов: потеря веса, снижение мышечной силы, истощение, низкая скорость ходьбы и низкий уровень физической активности. При наличии ≥3 критериев диагностируют синдром СА, присутствие 1-2 критериев рассматривают как преастению или «прехрупкость». Для рутинной диагностики СА рекомендуется использовать краткую батарею тестов физического функционирования (The Short Physical Performance Battery, SPPB) и тест Мини-Ког [21].

Врачи нередко опасаются назначать антикоагулянты «хрупким» пациентам с ФП именно из-за высокого риска кровотечений, а при их назначении могут необоснованно снижать дозу с целью уменьшения этого риска, однако необходимо отметить, что такая стратегия ошибочна, т. к. уменьшение дозы приводит лишь к снижению эффективности антикоагулянта и повышению риска инсульта при сохраняющемся риске кровотечений. Согласно клиническим рекомендациям, наличие синдрома СА не является показанием для снижения дозы ни одного из пероральных антикоагулянтов.

Доказательная база по применению ПОАК у «хрупких» пациентов с ФП очень ограничена. Участие таких пациентов в клинических исследованиях весьма затруднительно, поскольку в повседневной жизни они чаще всего маломобильны, зависимы от посторонней помощи и могут иметь когнитивные нарушения вплоть до деменции. К сожалению, ни в одном из РКИ с ПОАК данные об участии «хрупких» пациентов с ФП не представлены, т. к. субанализ у данной категории пациентов не проводился. Поэтому в отсутствие доказательной базы, полученной в РКИ, очень актуальны и востребованы наблюдательные исследования реальной клинической практики.

В одном из таких исследований [22] участвовали «хрупкие» пациенты с ФП в возрасте ≥65 лет, не получавшие пероральные антикоагулянты в предшествующие 12 месяцев. Для выявления синдрома СА использовали диагностический алгоритм Johns Hopkins Claims-based Frailty Indicator с пороговым значением индекса «хрупкости» ≥0,20. Больным назначали либо варфарин, либо один из трёх ПОАК, при этом каждому пациенту из группы дабигатрана (n=1350), ривароксабана (n=2635) и апиксабана (n=1392) была подобрана соответствующая «пара» из группы варфарина, т. е. использовали метод псевдорандомизации. Через 2 года наблюдения только терапия ривароксабаном сопровождалась значимым снижением риска инсульта/СЭ на 32% (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49–0,95) и ишемического инсульта на 31% (ОР 0,69; 95% ДИ 0,48-0,99) при сопоставимом с варфарином риске большого кровотечения (ОР 1,04; 95% ДИ 0,81-1,32) и геморрагического инсульта (ОР 0,74; 95% ДИ 0,31-1,75). Апиксабан и дабигатран не обнаружили преимуществ над варфарином ни по эффективности, ни по безопасности.

«Хрупкие» пациенты часто вынуждены принимать несколько лекарственных средств (ЛС) одновременно. Например, в одном из исследований [23] было показано, что среднее количество ЛС у «крепких» пациентов составляет 4,6, у «прехрупких» – 6,1, а у «хрупких» – 7,1. При этом полипрагмазия (одновременный приём ≥5 ЛС) у «хрупких» пациентов ассоциируется с повышенным риском неблагоприятных событий, в т. ч. смерти. В рамках РКИ ROCKET-AF с ривароксабаном выполнен субанализ [24] у пациентов с ФП и полипрагмазией, который продемонстрировал схожую с варфарином эффективность и безопасность ривароксабана даже у пациентов с ФП, принимающих одновременно 5-9 ЛС. Количество таких пациентов в ROCKET-AF достигло 51%, ещё 13% пациентов принимали ≥10 ЛС.

Несмотря на то, что у пациентов с ФП значительно повышен риск кардиоэмболического инсульта, в структуре смертности на его долю приходится всего 5,74%, тогда как лидирующей (46%) причиной смерти пациентов с ФП являются заболевания сердца. Это показали результаты мета-анализа [25] 4 ключевых РКИ с ПОАК с участием 71 683 пациентов с ФП, из которых за период наблюдения умерло 6206 (9%) человек. Ещё в двух крупных мета-анализах, включивших 28 РКИ и 138948 пациентов [26] и 27 РКИ и 132 445 пациентов [27], продемонстрировано снижение риска ИМ или острого коронарного синдрома (нестабильной стенокардии, ИМ или сердечно-сосудистой смерти) на 19% и 22% соответственно. Учитывая это, доказанное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений может быть дополнительным аргументом в пользу ривароксабана при выборе антикоагулянта у пожилых пациентов с ФП.

Приверженность лечению у пожилых пациентов

При назначении антикоагулянтов пожилым пациентам с ФП следует учитывать, что с увеличением возраста приверженность лечению неуклонно снижается из-за нарастающих когнитивных нарушений, индуктором которых может являться сама ФП, создавая своеобразный порочный круг. Описано несколько механизмов развития когнитивных нарушений при ФП: (1) снижение перфузии головного мозга; (2) нерегулярное сокращение желудочков сердца; (3) возникновение «немых» или бессимптомных ишемических инфарктов головного мозга; (4) капиллярные кровоизлияния в кору головного мозга [28].

Приверженность лечению у пациентов с ФП пожилого и старческого возраста, принимающих ПОАК, была изучена в российском исследовании [29] с участием 431 пациента в возрасте от 75 до 102 лет (средний возраст 83 года; 42% мужчин), результаты которого указывают на то, что основными причинами низкой приверженности являются пропуск очередного планового приёма (43,6%) и изменение кратности приёма (16,9%) препарата. При использовании ПОАК с двукратным режимом дозирования (дабигатран и апиксабан) пациенты чаще нарушали кратность приёма (27,7% в группе дабигатрана и 28,7% в группе апиксабана), в то время как однократный режим дозирования ривароксабана позволил минимизировать (1,1%) возможные нарушения кратности приема. Частота всех случаев неприверженности составила 63,9% в группе дабигатрана, 59,8% – в группе апиксабана и 45,5% – в группе ривароксабана (р<0,01). Таким образом, в этой работе применение ривароксабана позволило уменьшить вероятность случаев неприверженности к лечению на 28,8% в сравнении с дабигатраном (р<0,01) и на 23,9% в сравнении с апиксабаном (р<0,01).

Помимо однократного режима дозирования, повышению приверженности способствует и календарная упаковка ривароксабана, которая позволяет контролировать прием препарата. Если пожилой пациент не способен проглотить таблетку ривароксабана целиком, то она может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием (например, яблочным пюре) непосредственно перед приемом (после приема измельченной таблетки необходимо незамедлительно осуществить прием пищи). Измельченная таблетка также может быть введена через назогастральный зонд, что позволяет применять ривароксабан у пациентов с дисфагией (например, после инсульта).

Заключение

Пожилые пациенты с ФП и высоким риском кровотечений требуют особого внимания и комплексного подхода при выборе ПОАК для профилактики инсульта. Ривароксабан – единственный ПОАК с доказанным благоприятным профилем безопасности в широком возрастном диапазоне: от младенцев до лиц старческого возраста. Его высокая безопасность подтверждена у пациентов старше 80 лет, с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, наличием коморбидной патологии, гериатрических синдромов и ХБП (в т. ч. в сочетании с анемией). Учитывая наличие у пожилых пациентов с ФП множества факторов риска, следует выбирать ПОАК, который не только обеспечивает эффективную профилактику инсульта при высоких показателях безопасности, но и снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, обладает нефропротективным действием и помогает поддерживать высокую приверженность, являющуюся необходимым условием эффективности и безопасности терапии.

Relationships and Activities. None.

Отношения и Деятельность. Нет.