Госпитальные исходы инфаркта миокарда у пациентов, постоянно получающих прямые пероральные антикоагулянты

Введение

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из ведущих причин смерти населения развитых и развивающихся стран [1]. Несмотря на широкое применение ингибиторов агрегации тромбоцитов для профилактики тромботических осложнений, риск развития инфаркта миокарда (ИМ) по-прежнему остается высоким [2].

В остром периоде ИМ происходит нарушение коагуляционного гомеостаза, которое сопровождается тромбозом коронарных артерий [3]. Это может привести к неполной обструкции или окклюзии просвета сосуда, прекращению кровотока в инфаркт-ответственной артерии (ИОА), ишемии миокарда в зоне кровоснабжения ИОА, а с течением непродолжительного времени — к его гибели [4].

Литературные данные указывают на то, что пациенты с ИМ без полной окклюзии ИОА характеризуются меньшей зоной ишемии и некроза миокарда и как следствие, менее тяжелым течением в остром и подостром периоде, меньшим риском развития осложнений и более благоприятными ближайшими и отдаленными исходами [5][6]. Патогенетически это может быть обусловлено как относительной сохранностью антеградного кровотока, так и выраженностью внутрисистемных и межсистемных коллатералей.

Внедрение тромболизиса, развитие сети региональных сосудистых центров с возможностью экстренного эндоваскулярного лечения, оптимизация маршрутизации больных ИМ позволили существенно сократить сроки реперфузии ИОА и улучшить прогнозы, однако проблема продолжительности окклюзии ИОА и объема пораженного миокарда остается актуальной [7].

Оптимистичные данные современных клинических исследований, позволяют рассматривать возможность включения препаратов группы пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в схему антитромботической терапии у пациентов с ИБС, представляющих категорию высокого риска атеротромботических осложнений [8][9].

Предположение об эффективности комбинированной терапии ПОАК и дезагрегантами основано на одновременном воздействии на различные звенья гемостаза, что потенциально позволяет улучшить контроль за процессами свертывания крови и тромбообразования. ПОАК блокируют синтез или функцию факторов свертывания крови, таких как тромбин, факторы II, VII, IX, X и XI, что способствует замедлению скорости образования сгустка [10]. Воздействуя на звенья коагуляционного каскада, ПОАК приводят к угнетению превращения фибриногена в фибрин-мономер и к подавлению тромбинопосредованной агрегации тромбоцитов [11]. Действие дезагрегантов, в свою очередь, также направлено на ингибирование активности тромбоцитов. Совместный эффект определяется в более эффективном подавлении агрегации тромбоцитов и формировании сгустка.

Несмотря на ожидаемые позитивные антитромботические эффекты совместного применения ПОАК и дезагрегантов, данная комбинация повышает риск геморрагических осложнений, что существенно ограничивает как возможность применения комбинации, так и применение ПОАК в терапевтических дозировках [12][13]. В настоящее время рекомендованная доза ривароксабана в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для пациентов со стабильной ИБС и/или клинически значимым атеросклерозом периферических артерий, характеризующихся высоким риском ишемических осложнений, составляет 2,5 мг [14][15]. Данная комбинация продемонстрировала свою относительную безопасность и эффективность в ряде крупных клинических исследований как у пациентов со стабильной ИБС, так и среди пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС).

В последние годы число публикаций, описывающих высокую эффективность ПОАК в профилактике сердечно-сосудистых событий, существенно выросло, что указывает на большой интерес к проблеме [12][14-16], однако данные о влиянии постоянного приема ПОАК на тяжесть клинического течения ИМ в остром периоде по-прежнему ограничены. Предполагается, что прием ПОАК может улучшить прогноз пациентов с ИМ не только за счет блокирования механизмов коагуляции, но и за счет улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции в миокарде, противовоспалительного эффекта [17][18]. Таким образом, дальнейшее проведение исследований необходимо для более глубокого понимания влияния терапии ПОАК на течение ИМ и оптимизации антитромботических стратегий.

В условиях нестабильности атеросклеротической бляшки, разрыва ее покрышки, комбинированная терапия ПОАК и антиагрегантами потенциально может способствовать более медленному тромбообразованию и формированию более рыхлого сгустка [19]. Дегенерация структуры тромба и сдвиг коагуляционного гомеостаза в сторону гипокоагуляции может сопровождаться снижением частоты окклюзий просвета коронарных артерий тромботическими массами и увеличению частоты случаев спонтанных реперфузий, что потенциально может быть ассоциировано с более благоприятным течением ИМ. Изучение данной гипотезы легло в основу проведенного исследования.

Цель нашего исследования — изучение клинического течения ИМ и его госпитальных исходов у пациентов, получающих постоянную терапию ПОАК.

Материал и методы

Из госпитального регистра регионального сосудистого центра Городской клинической больницы им. В. П. Демихова г. Москвы были отобраны данные пациентов, получивших лечение по поводу ИМ в период с июля 2020 по март 2021 гг. Сведения о течении госпитального периода, результатах лабораторных и инструментальных исследований анализировались на основании информации, представленной в электронной медицинской карте Единой медицинской информационно-аналитической системы. Критерии включения: диагноз ИМ, верифицированный клинически и по данным лабораторных и инструментальных исследований; наличие архивных данных о проведенной коронароангиографии (КАГ); полнота данных электронной истории болезни.

Критерии невключения: острое повреждение мио карда, опосредованное проведением эндоваскулярного, хирургического вмешательства или явившееся осложнением иных методов лечения; смерть на догоспитальном этапе или до поступления в рентгеноперационную; отсутствие лабораторных данных об уровне тропонина I в крови и его динамике; хронические воспалительные заболевания в анамнезе, в т.ч. аутоиммунные; признаки внебольничной пневмонии, вне зависимости от этиологии; наличие гнойных ран и инфекций мягких тканей; верифицированные ранее злокачественные онкологические заболевания; анемия средней и тяжелой степени; признаки острой респираторной вирусной инфекции, а также наличие клинических или лабораторных данных, указывающих на острый период COVID-19 на момент поступления в стационар или выявившиеся в течение периода госпитализации.

Для последующего ретроспективного анализа отобраны данные 390 пациентов, соответствующих критериями включения. Протокол исследования одобрен независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России №05-02/21 от 03.06.2021 г. Всем пациентам проводился объем диагностических и лечебных мероприятии в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями по ведению пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST Минздрава РФ [20]. Оценивались клинико-анамнестические данные больных, результаты лабораторных исследований (общий анализ крови, биохимический анализ крови, в т.ч. уровень С-реактивного белка, тропонина I в динамике, коагулограмма, исследование титра антител IgM/IgG к SARS-CoV-2 полуколичественным методом, исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) мазка из рото- и носоглотки SARS-CoV-2), результаты инструментальных методов исследования (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), КАГ). Изучено клиническое течение в госпитальном периоде, летальность и частота развития осложнений.

Статистический анализ данных выполнялся при помощи программ Excel 2016 ("Microsoft", США) и JMP Pro 17 ("SAS", США). Для оценки соответствия распределения непрерывных данных использовался критерий Колмогорова-Смирнова с коррекцией Лиллиефорса. Показатели с нормальным распределением или близкому к нему описывались средним и стандартным отклонением ("M±SD"), в ином случае — в виде медианы и интерквартильного размаха ("Me [Q25%; Q75%]"). Качественные признаки представлены в виде долей и частот выявления признака (%). Значимость различий между группами по количественным данным оценивалась с помощью U-критерия Манна-Уитни, для качественных показателей — χ2 Пирсона и точного критерия Фишера. Для оценки влияния факторов на исход применялась модель бинарной логистической регрессии с определением отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). При проверке статистических гипотез, уровень значимости был зафиксирован на уровне ошибки первого рода равной 0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов составил 64,1±12,8 лет. Большинство больных составляли мужчины 61,5% (n=240). Доля больных с повторным ИМ — 31,0% (n=121), артериальной гипертензией (АГ) — 74,6 (n=291), сахарным диабетом (СД) 2 типа — 30,0% (n=113). АСК получали 26,9% (n=105), ПОАК — 10,5% (n=41) больных.

В зависимости от получаемой терапии пациенты были разделены на две группы, в основную группу вошел 41 пациент, находящейся на постоянной терапии ПОАК, а в контрольную группу — 349 пациентов, не принимавших ПОАК.

В табл. 1 представлены клинико-анамнестические характеристики пациентов в изучаемых группах. Подавляющее большинство составляли лица мужского пола. Пациенты основной группы были старше, 68,3% (n=28) составляли больные 65 лет и старше (р=0,0033). Среди пациентов основной группы отмечалась большая доля лиц, которым ранее проводилось аортокоронарное шунтирование, с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), а также с венозными тромбозами в анамнезе (р<0,01). Фибрилляция предсердий (ФП) отмечалась у 75,6% (n=31) больных основной группы (р<0,0001), среди них постоянная форма в 19,3% (n=6) случаев.

На рис. 1 представлена частота приема различных ПОАК. Практически половина больных (48,8% (n=20)) получала ривароксабан в дозировках 15 и 20 мг в сутки (15% (n=3) и 85% (n=17), соответственно), а четверть — варфарин (24,4% (n=10)), при этом 8 пациентов амбулаторно не контролировали величину международного нормализованного отношения (МНО), 1 пациент проводил самостоятельный контроль МНО с помощью портативного коагулометра и лишь у 1 пациента имелись записи о регулярном контроле МНО в поликлинике по месту жительства в сроки, установленные лечащим врачом.

Пациенты основной группы значимо чаще принимали антиаритмические препараты (14,6% vs 0,9%, p<0,0001) и несколько реже статины (7,3% vs 19,5%), однако статистическая значимость межгрупповых различий не достигнута (р=0,0562). По частоте применения основных групп лекарственных препаратов в период, предшествующий настоящей госпитализации (табл. 2), обе группы статистически значимо между собой не различались (р>0,05).

У большинства пациентов диагностирован инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST, табл. 3). В основной группе инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) регистрировался в 39,0% (n=16) случаев, тогда как в контрольной группе — в 47,3% (n=165), однако различия оказались статистически не значимыми (p=0,3161). В обеих группах преобладали больные с передней локализацией ИМ (p=0,0546). По временным интервалам от появления первых симптомов ишемии миокарда до госпитализации в стационар и до выполнения КАГ обе группы между собой сопоставимы (р=0,5695).

Выраженность явлений острой сердечной недостаточности Killip I-II наблюдалась у подавляющего большинства больных в обеих группах (р=0,1549, см. табл. 3). Пациенты основной группы статистически значимо чаще относились к категории высокого госпитальной риска в соответствии со шкалой GRACE 1.0 по сравнению с пациентами контрольной группы (85,4% (n=35) и 50,4% (n=176), p<0,0001).

В табл. 4 представлены данные инструментальных методов обследования. Возврат сегмента ST к изо линии на ЭКГ при поступлении в стационар значимо чаще регистрировался у пациентов основной группы (р=0,0238). Эпизоды полной АВ-блокады выявлялись у 12,2% (n=5) больных основной группы, что статистически значимо чаще, по сравнению с контрольной группой — 3,7% (n=12) (р=0,0240). По данным ЭхоКГ, объему поражения коронарного русла, частоте выполнения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) изучаемые группы были сопоставимы (р>0,05). Феномен no/slow reflow отмечался у 4,3% (n=17) пациентов, значимых различий между группами не выявлено (р=0,3268).

По результатам лабораторных исследований, у пациентов основной группы отмечался меньший уровень эритроцитов, более низкая концентрация гемоглобина, холестерина по сравнению с пациентами контрольной группы (p<0,05) (табл. 5). Уровень креатинина плазмы, величина протромбинового времени и МНО оказались значимо выше в основной группе (p<0,05). Значение МНО у пациентов получающих варфарин составило 2,1 [ 1,7; 2,9], 7 пациентов из 10 достигли целевых значений (МНО 2-3), у 1 больного значение МНО составило 4,8 и потребовало временного прекращения приема варфарина.

Все пациенты основной группы на госпитальном этапе получали тройную антитромботическую терапию: АСК, клопидогрел и ПОАК. Пациенты контрольной группы получали двойную антитромбоцитарную терапию: АСК, ингибитор P2Y₁₂ (прасугрел или тикагрелор и в двух случаях клопидогрел).

Средняя продолжительность госпитализации составила 8,0 [ 6,0; 9,0] дней для пациентов обеих групп (табл. 6). Пароксизмы ФП значимо чаще наблюдались в основной группе пациентов, по сравнению с контрольной (p=0,0032). В основной группе зарегистрировано 7,3% (n=3) случаев желудочно-кишечных кровотечения (ЖКК) на фоне обострения язвенной болезни желудка, тогда как в контрольной группе — 1,7% (n=6), ОШ 4,5 (95% ДИ 1,09–18,78; p=0,038). Общая летальность составила 6,7% (n=26), из которых 12,2% (n=5) в основной группе и 6,0% (n=21) в контрольной (p=0,1336). В основной группе не зарегистрировано ни одного случая тромбоза стента, в группе контроля отмечался 1 случай острого и 1 случай подострого тромбоза ранее имплантированного стента (р=0,6270).

В результате многофакторного анализа с поправкой на пол, возраст, индекс массы тела, тип ИМ, наличие СД, тяжесть острой сердечной недостаточности, степень поражения коронарного русла, значимости, в качестве независимого предиктора исхода, факт постоянного приема ПОАК не продемонстрировал — ОШ 1,47 (95% ДИ 0,37–5,85; p=0,5110). Аналогичные результаты получены и при оценке шансов развития ЖКК — ОШ 3,96 (95% ДИ 0,76– 20,66; p=0,6120).

Обсуждение

В результате выполненного анализа не удалось выявить значимого влияния постоянного приема ПОАК на клиническое течение ИМ. Пациенты основной и контрольной группы оказались сопоставимы как по типу ИМ, так и по изученным характеристикам антеградного кровотока в ИОА.

Важно отметить, что все пациенты с ИМ, в соответствии с клиническими рекомендациями, в остром периоде получали инфузию нефракционированного гепарина или инъекции низкомолекулярных гепаринов, а после проведения ЧКВ — тройную антитромботическую терапию в составе АСК, ингибитора P2Y12 и привычного ПОАК в рекомендованной лечебной дозировке [21][22].

Пациенты изучаемой нами когорты, в целом оказались более отягощенными по факторам риска в сравнении с пациентами московского регистра ОКС [23]. Около 30% пациентов имели СД, переносили ранее ИМ и отмечали клинические проявления предшествующей стенокардии напряжения, что существенно чаще показателей, представленных в регистре. Группа пациентов, постоянно получавших ПОАК была значимо старше, треть из них переносили ранее ИМ, чаще отмечались ОНМК, имели более выраженный коморбидный фон; подавляющее большинство больных составляли пациенты с ФП и тромбозами, что и являлось фактором, определившим постоянный прием ПОАК.

Наиболее частым ПОАК, назначенным в изученной когорте больных, был ривароксабан, что, по всей видимости, связано с его относительно высокой популярностью среди врачебного сообщества, доказанной эффективностью и безопасностью [24]. Также обращает на себя внимание значительная доля больных, получающих варфарин (практически четверть пациентов принимали антагонист витамина К). Однако ни один из них не имел данных, указывающих на наличие объективных противопоказаний к приему ПОАК. Учитывая ретроспективный дизайн исследования, установить обоснованность назначения варфарина в каждом конкретном случае не представлялось возможным, однако одной из вероятных причин, может быть экономический аспект. Данные ранее опубликованных отчетов указывают, что несмотря на повышение доступности ПОАК в льготной сети, применение варфарина до сих пор остается на достаточно высоком уровне [16][25].

В группе ПОАК основная доля пациентов получала бета-блокаторы, в то время как амиодарон и соталол принимали лишь небольшое число больных. Также обращает на себя внимание низкая частота приема статинов в целом, несмотря на высокую коморбидность и частоту ишемических событий в анамнезе [26].

Основной контингент включенных пациентов характеризовался высоким расчетным госпитальным риском по шкале GRACE 1.0, что в т.ч. обусловлено критериями включения в исследования (верифицированный ИМ, наличие стенозирующего атеросклеротического поражения по данным КАГ), а также особенностями и сроками маршрутизации пациентов более высокого риска в ангиографическую лабораторию. Так, пациенты низкого и среднего риска, у которых по каким-либо причинам не выполнялась КАГ, в выборку не вошли.

Более низкий уровень эритроцитов и гемоглобина в группе, находившейся на терапии ПОАК, косвенно может являться следствием побочных эффектов, обусловленных приемом ПОАК. Однако важно отметить, что средние значения, не выходили за пределы референтного интервала.

По результатам КАГ, у пациентов, получающих ПОАК реже наблюдалась окклюзия ИОА, по сравнению с теми, кто не принимал ПОАК, однако несмотря на это группы были сопоставимы по тяжести клинического течения, выраженности нарушений сократительной функции миокарда, летальности.

Между тем, можно отметить тенденцию к несколько более высокой частоте ЖКК в госпитальном периоде (7,3%) у пациентов, получавших ПОАК, по сравнению с пациентами, не получавшими ПОАК (1,7%), которая имеет объективные основания достичь статистической значимости при увеличении объема выборки.

ПОАК продолжают набирать популярность в качестве эффективного и безопасного дополнения к стандартной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ИБС высокого коронарного риска для профилактики сосудистых осложнений. Анализ эффективности приема ПОАК у пациентов с острой коронарной патологией представляется перспективным направлением для будущих исследований.

Ограничение исследования

Небольшой объем выборки и ретроспективный дизайн, который не позволял получить ряд важных данных о применении ПОАК, таких как длительность приема препаратов, их дозировка, регулярность, частота малых и больших кровотечений и пр., что, несомненно, играет существенную роль при оценке эффективности проводимой терапии.

Заключение

В результате проведенного исследования установлено, что у пациентов с ИМ, находящихся на постоянной терапии ПОАК, значимо чаще регистрировался возврат сегмента ST к изолинии при поступлении в стационар, однако, несмотря на более старший возраст, и более высокий риск по шкале GRACE 1.0, летальность и частота развития осложнений в госпитальном периоде сопоставима с группой больных, не получавших ПОАК.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование проведено при поддержке Национального медицинского исследовательского центра терапии и профилактической медицины.

Funding. The study was performed with the support of National Research Center for Therapy and Preventive Medicine.