Фармакогенетика и фармакокинетика ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек

Введение

Одним из наиболее часто встречающихся нарушений ритма, при котором возрастает риск развития ишемического инсульта, является фибрилляция предсердий (ФП) [1]. Сочетание ФП и хронической болезни почек (ХБП) приводит к увеличению риска тромбоэмболических осложнений и кровотечений, ассоциированных с приемом оральных антикоагулянтов [2]. У пациентов с ФП основополагающей тактикой лечения в целях профилактики кардиоэмболического инсульта является антикоагулянтная терапия, в настоящее время — преимущественно прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК) [3][4]. В ряде исследований данные препараты доказали лучший профиль безопасности, имеют преимущество в виде стандартной фиксированной дозировки, удобство использования ввиду отсутствия необходимости контроля международного нормализованного отношения в отличие от варфарина [5]. Несмотря на меньший риск кровотечений по сравнению с антагонистом витамина К, геморрагические осложнения при приеме ПОАК безусловно возникают: например, в наблюдательных исследованиях общий риск значимых кровотечений на фоне приема данных препаратов составлял от 1% до 3% в год, в том числе за счет развития геморрагического инсульта [6-9].

Ривароксабан относится к высокоселективным ингибиторам фактора Ха. Основной метаболизм происходит за счет ферментов CYP3A4/5 и CYP2J2 [10]. Ривароксабан также является субстратом мембранных эффлюксных белков-транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) и ATP-binding cassette subfamily G member 2 ABCG2 (члена 2 подсемейства G АТФсвязывающей кассеты, белок ABCG2) [11] и выводится в неизмененном виде с мочой (36%), с калом (7%) [12].

Разнообразные полиморфные варианты генов, кодирующих информацию о белках-переносчиках и изоферментах, оказывают влияние на их функцию и, соответственно, могут увеличивать риск кровотечений, ассоциированных с приемом ПОАК [13].

До настоящего времени влияние полиморфных вариантов генов на фармакокинетику ПОАК изучено недостаточно, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований. Так, в настоящее время существуют исследования, демонстрирующие влияние полиморфизма различных генов (ABCB1, ABCG2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) на метаболизм, биодоступность и индивидуальную вариабельность концентрации и терапевтического эффекта ривароксабана [14-16], однако их результаты противоречивы. Также отсутствуют данные о влиянии носительства различных аллелей и генотипов по полиморфным маркерам генов ABCB1, ABCG2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2 на уровни остаточной равновесной концентрации ривароксабана (Сmin,ss) у пациентов с ФП с различными стадиями ХБП.

Цель исследования: изучить возможную взаимосвязь между наличием полиморфных вариантов генов ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503), CYP3A5 (rs776746), CYP3A4 (rs35599367) и CУP2J2 (rs890293) с уровнем Сmin,ss ривароксабана у пациентов с ФП и ХБП 3 и 4 стадии (C3 и С4).

Материал и методы

Протокол исследования рассмотрен и одобрен этическим комитетом Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России (Протокол № 15 от 25 октября 2021 г.). Исследование проводилось с ноября 2021 г. по июнь 2023 г. на базе отделений терапевтического профиля госпиталя для ветеранов вой н № 2 Департамента здравоохранения Москвы.

Дизайн исследования: поперечное (одномоментное).

Критерии включения: пациенты обоего пола 18 лет и старше с ФП неклапанной этиологии с риск ом по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥1 балла для мужчин и ≥2 баллов для женщин, принимающие ривароксабан, в сочетании с ХБП С3 и С4 стадиями в соответствии с определением KDIGO 2012 г. наличие подписанного информированного согласия [17]. Критерии невключения в исследуемую группу: возраст<18 лет, беременность, лактация, пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степени, скорость клубочковой фильтрации (CКФ) <15 мл/мин/1,73 м² по CKD-EPI, клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта <15 мл/мин, обратимые причины ФП (оперативные вмешательства на сердце, тиреотоксикоз, злоупотребление алкоголем), клинически значимое активное кровотечение на момент включения, состояния, сопровождающиеся существенным повышением риска геморрагических событий (хирургические операции высокого риска, травмы головного и спинного мозга, переломы в течение предыдущих 3 месяцев), постоянный прием антиагрегантных препаратов, обильное кровотечение любой локализации, состояние после перенесённого геморрагического инсульта (или ишемический инсульт с геморрагической трансформацией), внутричерепное кровотечение в анамнезе, анемия (Нв ≤100 г/л) или тромбоцитопения (тромбоциты ≤90х10⁹ /л) любой этиологии, пациенты с известными артериовенозными мальформациями, аневризмами сосудов, наличие некоторых сопутствующих заболеваний (системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови, влияющие на гемостаз, онкологические заболевания, выраженная печеночная недостаточность (класс В и С по Чайлд-Пью), тяжелые психические расстройства), длительный прием препаратов, обладающих доказанным нефротоксическим действием, ожидаемая низкая приверженность лечению.

Для определения Сmin,ss ривароксабана производили взятие 4 мл крови через 24 часа после последнего приема препарата. С целью получения плазмы образцы крови центрифугировались при 3000 об./мин в течение 15 минут. С помощью жидкостного хроматографа Agilent 1200, совмещенного с масс-спектрометром Agilent 6410, определялась Сmin,ss ривароксабана.

В связи с тем, что пациенты получали препарат в различных дозах (15 и 20 мг) Сmin,ss ривароксабана была скорректирована относительно суточной дозы антикоагулянта (Сmin,ss/D).

Фармакогенетическое исследование проведено с помощью метода полимеразной цепной реакции в реальном времени. Для генотипирования производилось взятие 4 мл крови. Используя ДНКамплификатор CFX96 Touch Real Time System с помощью наборов "SNP-Скрин" проводился анализ полиморфных вариантов rs2032582, rs1045642, rs1128503 гена ABCB1, rs776746 гена CYP3A5, rs35599367 гена CYP3A4, rs890293 гена CYP2J2.

Вышеуказанные лабораторные (фармакогенетические и фармакокинетические) исследования проводились на базе Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России.

Статистический анализ данных выполнен с использованием программы IBM SPSS Statistics Base 22.0. Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для непрерывных переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение среднего (SD). При отклонении распределения параметров от нормального данные представляли в виде медианы с указанием 25-го и 75-го процентилей. Для сравнения количественных показателей использовались t-критерий Стьюдента либо критерий Манна-Уитни (в зависимости от характера распределения данных). С целью оценки взаимосвязи количественных показателей использовали метод простой линейной регрессии. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты

В исследовании приняли участие 123 пациента в возрасте от 52 до 97 лет, которые были разделены на 2 группы: 1 группа — пациенты с ФП в сочетании с ХБП С3а (60 пациентов, медиана возраста 82 [ 74;85] лет, из них женщин 46 (73%), мужчин 17 (27%)), 2 группа — пациенты с ФП в сочетании с ХБП С3б и С4 (63 пациента, медиана возраста 82 [ 74;88] лет, 42 женщины (69%), 18 мужчин (31%)). Клинические характеристики обеих групп представлены в табл. 1. Между группами отсутствовали статистически значимые различия по возрасту, полу пациентов, форме ФП, структуре сопутствующих заболеваний (кроме анемии). Не было также статистически значимых различий по значениям изучаемых параметров клинического (уровень гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов) и биохимического анализов крови, кроме уровня креатинина и СКФ (медиана уровня креатинина пациентов 1 группы 95 [ 87;102] мкмоль/л, у пациентов 2 группы 130 [ 107;144] мкмоль/л, соответственно, р<0,0001, уровень СКФ 53 [ 49;56] мл/мин/1,73 м², 40 [ 33;43] мл/ мин/1,73 м² 1 и 2 групп, соответственно, р<0,0001). Разница уровней креатинина и СКФ является закономерной, так как группы были сформированы согласно стадиям ХБП. Также уровень гемоглобина пациентов 2 группы статистически значимо ниже по сравнению с пациентами 1 группы ( медиана уровня гемоглобина пациентов 1 группы 122 [ 115;134] г/л, 2 группа — 133 [ 120;133] г/л, соответственно, p=0,026) (см. табл. 1). Различий в структуре сопутствующих заболеваний выявлено не было. Самой часто встречаемой сопутствующей патологией была артериальная гипертензия (АГ) — у 63 (100%) пациентов группы ФП в сочетании с ХБПС3а, и у 60 (100%) пациентов группы ФП в сочетании ХБПС3б,4 (p>0,5). На втором месте по встречаемости находится хроническая сердечная недостаточность (ХСН), данная патология была у 61 (99%) пациента 1 группы, и 58 (95%) пациентов 2 группы (p>0,5) (см. табл. 1).

Ривароксабан в дозе 20 мг в сутки получали 27 (43%) пациентов 1 группы и 22 (36%) больных 2 группы, ривароксабан в дозе 15 мг в сутки — 36 (57%) и 38 (64%) пациентов, соответственно (различия между группами статистически незначимы). При анализе лекарственных назначений обнаружено, что пациентам 2 группы статистически значимо чаще (р=0,01) были назначены необоснованно высокие дозы препарата (20 мг ривароксабана 1 раз в сутки вместо рекомендуемых 15 мг 1 раз в сутки): среди пациентов 1 группы никто из пациентов не получал ривароксабан в необоснованно высоких дозах, во 2 группе таких пациентов было 10 (16,6%).

Лекарственные препараты, которые пациенты принимали для лечения сопутствующих заболеваний отражены в табл. 2.

Распределение генотипов всех изучаемых полиморфных вариантов генов ABCB1, CYP3A5, CYP3A4, CYP2J2, соответствовало равновесию Харди-Вайнберга (табл. 3).

При сравнении количества пациентов с различными генотипами по изучаемым полиморфным вариантам генов ABCB1, CYP3A5, CYP3A4, CYP2J2 между двумя группами (ФП+ХБПС3а и ФП+ХБПС3б,4) выявлено единственное статистически значимое различие: пациентов с генотипом ТТ по полиморфному варианту rs2032582 гена ABCB1 во 2 группе было больше, чем в 1 группе (10 (16%) и 19 (31%), соответственно, р<0,05). При исследовании Сmin,ss/D статистически значимых различий между группами не обнаружено (медиана Сmin,ss/D в группе 1 (ФП+ХБП С3а) — 2,96 [ 1,37;6,39] нг/мл/мг, в группе 2 (ФП+ХБП С3б, С4) — 3,2 [ 1,3;4,9] нг/мл/мг), р>0,05) (табл. 5).

При анализе концентрации ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs1045642 гена ABCB1 выявлено, что Сmin,ss и Сmin,ss/D были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипом СТ (табл. 4), р=0,016 и р=0,006, соответственно.

При сравнении значений концентрации ривароксабана у носителей аллеля Т (генотипы СТ и ТТ) и у пациентов, у которых этот аллель отсутствовал (генотип СС) не было обнаружено статистически значимых различий (Сmin,ss/D 3,2 [ 1,3;5,9] нг/мл/мг и 2,8 [ 1,3;5,8] нг/мл/мг, соответственно, р=0,663). Однако при сравнении концентрации ривароксабана у пациентов, имеющих только Т аллель (генотип ТТ), и у пациентов, имеющих С аллель (генотипы СС и СТ), было выявлено, что Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана у пациентов с генотипом ТТ было статистически значимо выше, чем у пациентов — носителей аллеля С (Сmin,ss60,5 [ 36,7;173] нг/мл и 45,8 [ 20,9;82,3] нг/мл, соответственно, р=0,029; Сmin,ss/D 60,5 [ 36,7;173] нг/мл/мг и 45,8 [ 20,9;82,3] нг/мл/мг, соответственно, р=0,014).

При сравнении значений концентрации ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs2032582 гена ABCB1 было отмечено, что Сmin,ss и Сmin,ss/D были статистически значимо выше у пациентов с генотипом ТТ, чем у пациентов с генотипом GG, р=0,02 и р=0,016, соответственно (табл. 5).

По аналогии с предыдущими расчетами, мы также разделили пациентов на 2 группы: с генотипом GG (носители аллеля G) и с генотипами GT и ТТ (носители аллеля Т). Оказалось, что Сmin,ss и Сmin,ss/D у носителей аллеля Т (генотипы GT и ТТ) были статистически значимо выше, чем у гомозигот по аллелю Т (Сmin,ss57,1 [ 27,7;106,0] нг/ мл против 37,6 [ 18,6;61,7] нг/мл, соответственно, р=0,024; Сmin,ss/D 3,6[ 1,7;7,4] нг/мл/мг против 2,3 [ 1,1;4,09] нг/мл/мг, соответственно, р=0,032).

У пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs1128503 гена ABCB1 статистически значимых различий концентрации ривароксабана в крови не обнаружено: у пациентов с генотипом СС медиана Сmin,ss/D составила 2,4 [ 1,2;4,7] нг/мл/мг, у пациентов с генотипом СТ–медиана 3,2 [ 1,5;5,6] нг/мл/мг, у пациентов с генотипом ТТ — медиана 3,7 [ 2,0;4,9] нг/мл/мг. Также не выявлено статистически значимых различий концентрации ривароксабана у пациентов с генотипом СС и у носителей аллеля Т (генотипы СТ и ТТ): медиана Сmin,ss/D 2,4 [ 1,2;4,7] нг/мл/мг против 3,4 [ 1,6;5,2] нг/мл/мг, соответственно (p>0,05).

При анализе Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана у пациентов в зависимости от генетического полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450, не было выявлено статистически значимых различий. Так, у пациентов с различными полиморфными вариантами rs776746 гена CYP3A56986A>G не было выявлено статистически значимых различий между значениями Сmin,ss/D в группе больных с генотипами AG (медиана Сmin,ss/D 3,0 [ 1,9;12,9] нг/ мл/мг) и GG (Ме3,2 [ 1,3;5,8] нг/мл/мг), p>0,05. Также не было отмечено статистически значимой разницы в Сmin,ss/D ривароксабана между группами пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4: медиана Сmin,ss/D 2,9 [ 1,3;5,3] нг/мл/мг в группе больных с генотипом СС и 3,8 [ 1,1;8,6] нг/мл/мг в группе пациентов с генотипом СТ, p>0,05.При сравнении Сmin,ss/D ривароксабана в группах больных с различными генотипами по полиморфному варианту rs890293 гена CYP2J2 статистически значимых различий также не обнаружено (p>0,05): медиана Сmin,ss/D 2,9 [ 1,3;6,0] нг/мл/мг в группе больных с генотипом AC против 3,1 [ 1,8;3,6] нг/мл/мг в группе пациентов с генотипом СС.

Выполнен линейный регрессионный анализ с целью оценки зависимости Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана от уровня СКФ, а также от уровня креатинина. По результатам анализа не было выявлено зависимости Cmin,ss и Cmin,ss/D ривароксабана от уровня креатинина, либо от уровня СКФ (p>0,05).

Обсуждение

Мы изучили возможную взаимосвязь полиморфных вариантов гена ABCB1 с остаточной равновесной концентрацией ривароксабана и обнаружили, что Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана были статистически значимо выше у носителей генотипа ТТ по сравнению с генотипом GG (полиморфный вариант rs2032582 гена АВСВ1). Также носители Т аллеля (как гомо-, так и гетерозиготные) имели статистически значимо более высокие Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана, по сравнению с пациентами с генотипом GG. В отношении генотипов по полиморфному варианту rs1045642 гена АВСВ1 обнаружена сходная закономерность: у пациентов с генотипом ТТ Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана были статистически значимо выше, чем у пациентов с генотипом СТ. При объединении носителей гомозиготных и гетерозиготных носителей Т аллеля в одну группу (пациенты с генотипами ТТ и СТ), оказалось, что у данной когорты больных Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана были статистически значимо выше, чем у носителей генотипа СС.

Д. А. Сычев и соавт. в своем исследовании также отметили повышение Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана у носителей генотипа ТТ и СТ, по сравнению с носителями генотипа СС полиморфного варианта rs1045642 гена АВСВ1 [18]. По результатам исследования, статистически значимых различий в Сmin,ss и Сmin,ss/D у пациентов с генотипом CC по сравнению с генотипами СТ и ТТ гена ABCB1 (rs1045642) не выявлено (p>0,05). Несмотря на отсутствие статистической значимости, наблюдалась тенденция к повышению Сmin,ss и Сmin,ss/D у пациентов с генотипом ТТ, по сравнению с генотипом CC.

Однако, Y. Wang и соавт. в своем исследовании не выявили статистически значимых различий Сmin,ss препарата у носителей генотипов TT, TС и CC по полиморфному варианту rs1045642 гена АВСВ1 [19]. Возможно, что имеющиеся различия в полученных нами результатах и результатах Y. Wang и соавт. обусловлены тем, что средняя СКФ в исследовании Y. Wang и соавт. была в пределах нормы и составляла 69,99±22,79 мл/мин на 1,73 м², а мы включали в исследование только пациентов с ФП и ХБП со сниженной СКФ.

Мы также изучали взаимосвязь полиморфного варианта гена rs1128503 гена ABCB1 с Сmin,ss ривароксабана, однако не обнаружили статистически значимых различий в ее значениях у пациентами с генотипами ТТ, СТ и СС.

J. Nakagawa и соавт. в своем исследовании не отметили статистически значимой связи между Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана и носительством генотипов различных полиморфизмов [16]. Проводился анализ Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфным вариантам генов СYP3A5*3, CYP2J2*7, ABCG2c.421C>A, ABCB1c.1236C>T(rs1128503), ABCB1с.2677G>A/T (rs2032582), ABCB1c.3435C(rs1045642). Однако стоит отметить, что, во-первых, в исследование были включены только пациенты азиатской расы, во-вторых, количество пациентов, включенных в исследование, составляло всего 86 человек.

В цитируемом выше исследовании Y. Wang и соавт. также изучена Сmin,ss ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs1128503 гена АВСВ1[19]. При сравнении Сmin,ss ривароксабана у пациентов с различными генотипами по полиморфному варианту rs1128503 были выявлены статистически значимые различия между пациентами с генотипом ТТ и больными с генотипом СС (p=0,0421). В то же время Сmin,ss ривароксабана у пациентов с генотипом TT и с генотипом СТ (rs1128503) статистически значимо не различалась (p>0,05), также не обнаружено статистически значимых различий в минимальной концентрации ривароксабана у пациентов с генотипами CT и CC (rs1128503).

В отличие от нашего исследования, в исследовании Y. Wang и соавт. [19] не проводился расчет Сmin,ss/D ривароксабана. Также стоит отметить большее число пациентов среди генотипов полиморфизмов в исследовании Y. Wang: по полиморфному варианту rs1128503 гена АВСВ1 с носительствами генотипов ТТ, СТ и СС составило 41,94%,40,65% и 17,42%, соответственно, а по полиморфному варианту rs1045642 гена АВСВ1 с генотипами ТТ, СТ и СС — 14,19%, 45,16%, 40,65% [19]. В нашем исследовании количество пациентов с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному варианту rs1045642 гена АВСВ1 составило 21,1%, 50,4%, 28,4%, соответственно, и с генотипами ТТ, СТ и СС по полиморфному варианту rs1128503 гена АВСВ1 — 25,2%, 48,7%, 21,9%, соответственно).

T. Wu и соавт. проводили исследование Сmin,ss/D ривароксабана у пациентов с различными генотипами ABCB1 (rs1045642, rs1128503, rs4148738 и rs4728709), CYP3A4 (rs2242480 и rs4646437), CYP3A5 (rs776746) и ABCG2 (rs2231137 и rs2231142) [27]. Авторы не выявили статистически значимых взаимосвязей между носительством полиморфных вариантов rs1045642 и rs1128503 гена АВСВ1), rs2242480 и rs4646437 гена CYP3A4), rs776746 гена CYP3A5, rs2231137 и rs2231142 гена ABCG2 с Сmin,ss ривароксабана (p>0,05). Однако, следует отметить, что, несмотря на отсутствие значимых различий, медиана Сmin,ss/D у носителей мутантного аллеля (гомо- и гетерозиготы) была выше, чем у гомозиготных носителей дикого генотипа [20]. Кроме того, в этом исследовании средние значения клиренса креатинина составляли 77,3±23,4 мл/мин, тогда как мы изучали подобную взаимосвязь у пациентов с ФП в сочетании с ХБП С3-4.

Несколько противоречивые результаты проведенных исследований можно объяснить несколькими фактами. Во-первых, имеют место различия в количестве пациентов, включенных в исследования, а также в количестве пациентов с различными генотипами по полиморфизмам генов. Во вторых, во многих исследованиях не описана сопутствующая медикаментозная терапия, которая, в свою очередь также может влиять на метаболизм препарата. Наконец, в нашем исследовании не оценивалась активность белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который также ответственен за активную секрецию ривароксабана в почках, и как показали проведенные исследования, может компенсировать нарушение работы P-гликопротеина [21][22].

В работе Д. А. Сычева и соавт. было показано, что пиковая и остаточная равновесная концентрации ривароксабана зависят от активности изофермента CYP3A4 [23]. Кроме того, известно, что существует ряд мутаций CYP3A4, которые снижают его активность, например CYP3A4*22/rs35599367 [24] или CYP3A4*17/rs4987161 [25].

Cогласно результатам нашего исследования не было обнаружено статистической взаимосвязи между Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана и носительством генотипов СС и СТ по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4. Также не было выявлено взаимосвязи между Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана и носительством генотипов AG и GG rs776746 гена CYP3A5. Наиболее вероятно, это связано с тем, что в нашем исследовании отсутствовали пациенты с генотипом АА по полиморфному варианту rs776746 гена CYP3A5 и с генотипом ТТ по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4, а количество гетерозиготных носителей аллеля А (генотип АG) по полиморфному варианту rs776746 гена CYP3A5 составляло всего 15,4%, количество гетерозиготных носителей аллеля Т (генотип СТ) по полиморфному варианту rs776746 гена CYP3A5 — 7,4%.

В исследовании Д. А. Сычева и соавт. у 78 пациентов, перенесших эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов, получающих ривароксабан для профилактики тромбоэмболических осложнений, проводился анализ пиковой концентрации ривароксабанав группах пациентов с полиморфными вариантами rs1045642, rs4148738 гена ABCB1, rs35599367 гена CYP3A4 и rs776746 гена CYP3A5 [33]. Статистически значимой разницы в Cmax,ss ривароксабана между пациентами с генотипами СС и СТ по полиморфному варианту rs35599367 гена CYP3A4 не наблюдалось (p>0,05). Также не отмечено статистически значимой связи между носителями генотипа AG и GG rs776746 гена CYP3A5 (p>0,05).

В 2022 г. Д. А. Сычев и соавт. опубликовали результаты исследования Сmin,ss ривароксабана. Не было выявлено статистически значимой разницы в Сmin,ss среди пациентов с перечисленными генотипами по полиморфным вариантам rs776746 гена CYP3A5 и rs35599367 гена CYP3A4, что совпадает с нашими данными [26].

Аналогичные результаты получены и в ранее цитируемом исследовании T. Wu и соавт.: не обнаружено статистически значимой связи между Сmin,ss ривароксабана и различными генотипами по полиморфным вариантам rs776746 гена CYP3A5 и rs35599367 гена CYP3A4 [20]. J. Nakagawa и соавт. также не выявили связи между Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана и носительством различных полиморфных вариантов СYP3A5*3 (rs776746) [16].

Таким образом, в вышеперечисленных исследованиях, также как и в нашем исследовании, не было выявлено статистически значимой взаимосвязи между концентрацией препаратаи носительством различных генотипов по полиморфным вариантам rs776746 гена CYP3A5 и rs35599367 гена CYP3A4.

Однако в 2023 г. X. Li и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором проведено генотипирование пациентов с неклапанной формой ФП по полиморфным вариантам гена CYP3A4 (rs2242480, rs2246709, rs3735451 и rs4646440) и rs776746 гена CYP3A5 [28]. У носителей генотипов ТТ и СТ Сmin,ss ривароксабана была статистически значимо выше по сравнению с таковой у носителей генотипа СС (p=0,005). Необходимо отметить, что в исследовании X. Li и соавт. присутствовали носители всех трех генотипов, а в нашем исследовании пациенты с генотипом СС отсутствовали.

Согласно результатам нашего исследования, при оценке Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана на было выявлено статистически значимой разницы между генотипами СС и СА по полиморфному варианту -76G>T (rs890293) гена CYP2J2. J. Nakagawa и соавт. также не выявили статистически значимой связи между Сmin,ss и Сmin,ss/D ривароксабана и носительством различных полиморфных вариантов гена CYP2J2*7 (rs776746)[16].

Отсутствие статистически значимой взаимосвязи между Сmin,ss и Сmin,ss/D и носительством генотипов полиморфизмов генов, отвечающих за фермента цитохрома Р-450 можно объяснить несколькими факторами. Во-первых, в подавляющее большинство исследований было включено малое количество пациентов. Во-вторых, только две трети ривароксабана метаболизируется в печени посредством изоферментов цитохрома Р-450, при этом каждый изофермент ответственен лишь за часть метаболизма препарата (CYP3A4/5 — 18%, CYP2J2 — 14%) [10]. Можно предположить, что при нарушении работы одного фермента, другие ферменты смогут компенсировать его работу. Кроме того, Р-гликопротеини BCRP выводят ривароксабан путем активной секреции, независимо от работы изоферментов цитохрома Р-450.

Ограничения исследования

Настоящее исследование имеет ряд ограничений: относительно небольшая выборка пациентов, анализ только минимальной концентрации ривароксабана без исследования его пиковой концентрации, ограниченное число исследуемых генов и их полиморфных вариантов, отсутствие среди включенных пациентов носителей определенных генотипов. Также в нашем исследовании были исследованы только по одному полиморфному варианту генов CYP3А4/5 и CYP2J2, не были изучены полиморфные варианты rs2242480, rs2246709, rs3735451 гена СУР3А4, rs7515289 и rs11572325 гена CYP2J2, хотя имеются данные о влиянии данных вариантов на концентрацию ривароксабана [29].

Тем не менее полученные нами результаты дают основу будущих исследований, в которых должны принимать участие пациенты-носители всех трех генотипов генов, кодирующих ферменты цитохрома Р-450 (CYP3А4/5,CYP2J2). Кроме того, поскольку за активную секрецию ривароксабана в почках отвечает не только Р-гликопротеин, но и ABCG, необходимо изучить влияние полиморфных вариантов гена, кодирующего BCRP, на фармакокинетические параметры препарата. Также представляется целесообразным изучение влияния полиморфных вариантов перечисленных выше генов, не только на минимальную концентрацию ривароксабана, но также на его пиковую концентрацию в плазме крови.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи между минимальной концентрацией ривароксабана и носительством определенного генотипа по двум полиморфным вариантам гена АВСВ1 у пациентов с ФП в сочетании с ХБП С3 и С4. Хотя наше исследование имеет ряд ограничений, полученные нами результаты свидетельствуют о влиянии носительства определенных генотипов на минимальную концентрацию препарата, и, следовательно, на риск кровотечений, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований, посвященных данной проблеме.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.

Финансирование. Исследование выполнено при поддержке грантом РНФ № 22–15–00251 "Персонализированное применение прямых оральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода".

Funding. The study was performed with the support of Russian Science Foundation, project no. 22-1500251 "Personalized use of direct oral anticoagulants based on the pharmacogenomic approach".