Новые возможности контроля уровня липидов с применением инклисирана – перспективы взаимодействия кардиолога и невролога

Введение

В настоящее время не вызывает сомнений, что дислипидемия — один из наиболее значимых модифицируемых факторов риска развития сердечно-­сосудистых заболеваний (ССЗ) и сердечно-­сосудис­тых осложнений (ССО) [1][2]. Отечественные и зару­беж­ные кли­нические рекомендации весьма конкретно определяют ключевые позиции по коррекции нарушений липидного обмена как в общей популяции, так и в отдельных клинических ситуациях [3][4]. Одним из нововведений последних лет стало появление позиции о необходимости своевременного начала комбинированной гиполипидемической терапии (ГЛТ) с учетом стратификации риска пациента. Реализация такого подхода была бы невозможна без наличия соответствующих инструментов — лекарственных препаратов, позволяющих эффективно и безопасно достигать длительного контроля дислипидемии. Арсенал доступной и эффективной ГЛТ в настоящее время расширился: помимо ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-­кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9), в рутинной клинической практике появилась возможность применения инклисирана.

Инклисиран — принципиально новый гиполипидемический препарат, ингибирующий синтез белка PCSK9 с помощью механизма, называемого "РНК-интерференция" [5]. Инклисиран представляет собой двухцепочечную модифицированную РНК, связанную с углеводной молекулой N-ацетилгалактозамина (GalNAc) — лигандом асиалогликопротеинового рецептора, экспрессирующегося гепатоцитами. В цитоплазме клетки инклисиран вызывает расщепление матричной РНК PCSK9, что приводит к подавлению синтеза данного белка. Это, в свою очередь, приводит к усилению захвата циркулирующих липопротеидов низкой плотности специфическими рецепторами гепатоцитов и снижению их концентрации в крови [5].

В статье мы представим два клинических случая применения инклисирана и на их примерах обсудим вопросы междисциплинарного взаимодействия.

Описание клинического случая 1

Пациент М, 1962 г.р., амбулаторно обратился к неврологу с жалобами на головокружение и снижение памяти, в неврологическом статусе выявлялась рассеянная органическая симптоматика и псевдобульбарный синдром, диагностировано постуральное фобическое головокружение и умеренные когнитивные нарушения в структуре хронической ишемии мозга (шкала MMSE — 25 баллов, шкала MoCA — 24 балла, тест рисования часов — 8 баллов), назначена нейрометаболическая терапия и базисная терапия когнитивных нарушений. Для уточнения актуальных факторов риска ССО и генеза выявленных когнитивных нарушений пациенту рекомендовано выполнение магнитно-­резонансной томографии (МРТ) головного мозга, дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий и липидограммы. При выполнении МРТ головного мозга выявлен асимптомный инфаркт головного мозга (АИГМ) неуточненных сроков давности (анамнестически эпизодов очагового неврологического дефицита у пациента не выявлялось) (рис. 1).

На фоне приема аторвастатина 20 мг/сут уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) составлял 4,83 ммоль/л, а общего холестерина (ОХС) — 8,02 ммоль/л. Неврологом скорректирована ГЛТ — замена аторвастатина 20 мг/сут на розувастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг/сут (в одной таблетке), пациент направлен на консультацию к кардиологу, планово госпитализирован в кардиологическое отделение.

При поступлении в стационар предъявлял жалобы на типичную ангинозную боль и одышку при физических нагрузках, а также в покое на фоне эмоцио­нальных нагрузок и при повышении артериального давления. Известно, что пациент ранее перенес инфаркт миокарда в 2010 г., в 2012 г. выполнялась коронарография (КАГ), в ходе которой не выявлено гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий. Назначенную кардиотропную терапию принимал нерегулярно, длительное время курил. В период госпитализации: по данным электрокардиограммы (ЭКГ) выявлены рубцовые изменения в миокарде нижней локализации, по данным трансторакальной эхокардиографии (Эхо-­КГ) зон нарушения локальной сократимости не выявлено. Пациенту назначена двой­ная антиагрегантная терапия. При дуплексном сканировании брахиоцефальных артерий выявлен стенозирующий атеросклероз, стеноз правой внутренней сонной артерии 25%. По результатам КАГ выявлен 90% стеноз проксимальной трети передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ). Выполнено одномоментно чрескожное вмешательство: рентгенэндоваскулярная баллонная вазодилатация с имплантацией стента в проксимальную треть ПМЖВ. На контрольных ангиограммах — просвет ПМЖВ восстановлен, диссекции интимы не определяется, заполнение дистальных отделов артерии удовлетворительное, экстравазации контрастного вещества нет, достигнут оптимальный ангиографический результат (рис. 2, 3).

В результате проведенного лечения отсутствует клиника стенокардии напряжения, улучшились процессы реполяризации миокарда по данным ЭКГ, стабилизировалось АД, возросла толерантность к физическим нагрузкам. Перед выпиской из стационара кардиологом, c учетом снижения уровня ХС ЛНП более чем на 50% от исходного, был констатирован лишь частичный контроль дислипидемии на фоне изначально скорректированной неврологом ГЛТ (ОХС — 3,86 ммоль/л, ХС ЛНП — 2,26 ммоль/л, триглицериды — 0,56 ммоль/л). Для достижения целевых значений ХС ЛНП после выиски из стационара амбулаторно инициирована терапия инклисираном (подкожная инъекция 284 мг однократно и в дальнейшем по схеме — через 3 месяца и далее каждые 6 месяцев). Спустя 3 месяца после первой инъекции инклисирана пациент достиг целевых значений ХС ЛНП (0,77 ммоль/л), доля снижения данного параметра составила -67% от исходного перед назначением препарата.

Данный случай показывает важность междисциплинарного взаимодействия невролога и кардиолога. Проведенная неврологом оценка факторов риска ССО на амбулаторном приеме у пациента без "острой" неврологической патологии позволила своевременно выполнить эскалацию ГЛТ и маршрутизировать пациента в кардиологический стационар, где, помимо проведенного интервенционного лечения, была осуществлена оценка эффективности ГЛТ и своевременно принято решение о включении инклисирана в состав ГЛТ, что способствовало достижению должного результата: целевого уровня ХС ЛНП.

Описание клинического случая 2

Пациент Н., 1963 г.р., с 40 лет имеет артериальную гипертензию (АГ), в рамках стратификации рис­ка оценивалась липидограмма (2005 г.) (рис. 4), назначались: модификация образа жизни, рамиприл 2,5 мг/сут, амлодипин 5 мг/сут, аторвастатин 10 мг/сут. Клиническая картина стенокардии напряжения впервые появилась в возрасте 43 лет при спортивных нагрузках высокой интенсивности, в связи с чем в плановом порядке в НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова была выполнена КАГ (2007 г.): выявлены стенозы до 50% в проксимальном отделе передней нисходящей артерии (ПНА) и первой диагональной артерии (1ДА). В рамках комплексного обследования оценивалась липидограмма (см. рис. 4), отмечалась положительная динамика, но без достижения целевого уровня ХС ЛНП. Контроль липидограммы осуществлен через 12 месяцев — на фоне самостоятельной отмены пациентом ГЛТ — резкое повышение уровня липидов (2008 г.) (см. рис. 4). В 2009 г. повторное возникновение симптомов стенокардии при физической нагрузке, возобновлена ГЛТ (розувастатин 20 мг/сут), однако целевые значения ХС ЛНП в динамике не достигались. В 2011 г. пациент повторно обратился в НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова, была выполнена КАГ с внутрисосудистым ультразвуковым исследованием (УЗИ) ствола левой коронарной артерии (ЛКА) и ПНА, выявлен стеноз в проксимальном сегменте ПНА до 67% без признаков пристеночного тромбоза, в терминальном отделе ствола ЛКА с переходом на устье ПНА — кальцинированная атеросклеротическая бляшка (АСБ), суживающая просвет до 65%, в среднем сегменте ствола ЛКА — АСБ с признаками надрыва покрышки, в среднем сегменте ПНА — стеноз до 30%. Учитывая анатомические факторы высокого риска неблагоприятного исхода, кардиологической командой принято решение о реваскуляризации. Проведена транслюминальная баллонная ангиопластика (ТБА) со стентированием терминального отдела ствола ЛКА и проксимального сегмента ПНА стентом с лекарственным покрытием. Во время госпитализации впервые обнаружен мультифокальный атеросклероз. Кроме поражения коронарных артерий при проведении УЗИ обнаружено наличие гемодинамически незначимого атеросклероза левой подколенной артерии (25%), правой подключичной артерии (25%), правой общей сонной артерии (25%), левой общей сонной артерии (45%), правой позвоночной артерии (45%). Выполнена оценка липидного профиля, в том числе, проводилось исследование уровня липопротеина (а) (6,8 мг/дл — норма). В очередной раз фиксируется недостижение необходимого для пациента уровня ХС ЛНП (см. рис. 4). В 2014 и 2022 гг. на фоне ухудшения клинической картины повторно выполнялась реваскуляризация коронарных артерий. В 2017 г. на амбулаторном приеме у кардио­лога ГЛТ была усилена (увеличение дозы розувастатина до 40 мг/сут. Контроль липидограммы (2018 г.) продемонстрировал положительную динамику, но целевой уровень ХС ЛНП (<1,8 ммоль/л на тот период времени) не достигнут снова (см. рис. 4). В 2019 г. назначена комбинированная ГЛТ (розувастатин 40 мг/сутки, эзетимиб 10 мг/сут). Контроль липидограммы (2019, 2020 и 2021 гг.) продемонстрировал положительную динамику, целевой уровень ХС ЛНП (<1,4 ммоль/л) достигался только при строгом соблюдении диеты, при ее послаблении — нет (см. рис. 4).

С учетом вышеприведенного анамнеза в августе 2022 г. кардиологом выполнена переоценка суммарного сердечно-­сосудистого риска. Принимая во внимание клинически значимую ишемическую болезнь сердца (ИБС), повторные реваскуляризации миокарда, вероятную семейную гиперхолестеринемию (6 баллов по Голландским диагностическим критериям гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии с учетом неблагоприятной наследственности по 1 и 2 линии родства), мультифокальный атеросклероз, ХБП — риск пациента оценен как экстремальный (целевой уровень ХС ЛНП <1,0 ммоль/л). К лечению рекомендовано добавить (учитывая неэффективность 2-ой линии ГЛТ) инклисиран 284 мг подкожно в область живота, повторная инъекция через 3 месяца от первой, а затем каждые 6 месяцев. Пациент одним из первых в Российской Федерации получил первую инъекцию инклисирана в октябре 2022 г. При проведении контрольной липидограммы через 4 недели достигнут целевой уровень ХС ЛНП (см. рис. 4). Данную терапию пациент продолжает более года, наблюдается стойкое снижение ХС ЛНП менее 1,0 ммоль/л, определяемое при контрольных исследованиях.

Обсуждение

Представленные нами клинические наблюдения демонстрируют возможность эффективного использования инклисирана в реальной клинической практике у пациентов с различными проявлениями атеросклеротического поражения как коронарных, так и некоронарных артерий. К ключевым штрихам "портретов пациентов", которым в представленных наблюдениях потребовалась инициация терапии инклисираном, относятся: вторичная профилактика ССО, наличие интервенционного лечения атеросклероза артерий в анамнезе или потребность в настоящее время в таковом, исходно недостаточно интенсивная ГЛТ, поздний старт комбинированной ГЛТ, наличие сопутствующей цереброваскулярной патологии.

Национальные клинические рекомендации, основываясь на результатах рандомизированных клинических исследований ORION-9, 10, 11 [6], четко указывают, что пациентам очень высокого риска, не достигшим целевого уровня ХС ЛНП на фоне терапии статинами в комбинации с эзетимибом, должна быть рассмотрена терапия инклисираном или ингибиторами PCSK9. Более того, указывается возможность инициации такой терапии одномоментно с другими классами препаратов при уровне ХС ЛНП >5,0 ммоль/л [4]. Наблюдавшееся в клиническом случае 1 уменьшение уровня ХС ЛНП на 67% демонстрирует возможность снижения данного параметра в реальной практике применения инклисирана даже выше верхней границы доверительного интервала результатов, полученных в клинических исследованиях 3-й фазы (верхняя граница 95% доверительного интервала в исследовании ORION-10 составила -55,7%, в исследовании ORION-11 — -53,1% [7]). Именно в клинических ситуациях, схожих с представленными нами, неадекватный контроль дислипидемии может нивелировать усилия по вторичной профилактике ССО и церебральных катастроф. Так, например, отсутствие достижения целевого ХС ЛНП рассматривается как независимый фактор риска рестеноза после стентирования у пациентов с ИБС [8]. Данные реальной клинической практики по инициации терапии инклисираном в остром периоде ишемического инсульта показывают, что при выписке из стационара более половины пациентов с исходно выраженной дислипидемией достигают целевых значений ХС ЛНП [9].

В клиническом случае 2 низкая приверженность к ГЛТ приводила к отсутствию стабильного контроля дислипидемии. В клиническом случае 1 назначение комбинированной ГЛТ в одной таблетке и выбор инклисирана как препарата с режимом введения 1 раз в 6 месяцев могут рассматриваться в качестве ключевых (наряду с разъяснительной беседой с пациентом) факторов повышения приверженности к длительной ГЛТ. Четырехлетний период наблюдения пациентов из исследований ORION-1 и ORION-3 показал долгосрочную безопасность удержания низкого уровня ХС ЛНП (менее 1 ммоль/л), достигавшегося на фоне терапии инклисираном [10]. Терапия инклисираном также не влияет на риск внутричерепного кровоизлияния у пациентов, уже имеющих цереброваскулярную болезнь: результаты субанализа по оценке терапии инклисираном у 202 пациентов в исследованиях ORION-9, ORION-10 и ORION-11 позволяет сформулировать именно такое утверждение [11].

В клиническом наблюдении 1 у пациента выявлен АИГМ при наличии стенозирующего атеросклероза брахиоцефальных артерий, который не сопровождался анамнестически появлением очаговой неврологической симптоматики. Распространенность АИГМ увеличивается с возрастом и может составлять 8-28% в популяциях пациентов с деменцией и ранее перенесенным ИИ. Назначение адекватной ГЛТ может снижать риск появления новых АИГМ и развития ИИ [12][13].

В целом, с учетом первого опыта применения инклисирана в реальной клинической практике, утверждение ведущих липидологов нашей страны о том, что появление инклисирана открыло новую эру в ГЛТ для общей популяции и для отдельных групп пациентов, выглядит совершенно обоснованным¹ [14].

Заключение

Представленные нами клинические наблюдения демонстрируют важность своевременного назначения ГЛТ адекватной мощности для снижения риска повторных ССО. Инклисиран, как важный элемент комбинированной ГЛТ с преимуществом в виде более удобного режима применения, показал возможность эффективного и безопасного снижения уровня ХС ЛНП в реальной практике. Своевременная маршрутизация пациентов неврологом и кардиологом и дублирующий контроль адекватности коррекции факторов рис­ка ССО могут играть ключевую роль в своевременной коррекции протокола вторичной профилактики кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений.

Отношения и Деятельность. Нет.

Relationships and Activities. None.